AFECTAREA NEURODEZVOLTARII SI NEURODEGENERARE IN SCHIZOFRENIE

Valentin MATEI*, Michael DAVIDSON**


Rezumat

Tulburarea Deficitul de atentie/hiperactivitate (ADHD) reprezintã una dintre cele mai importante probleme de dezvoltare a copilului descrisã prima oarã în anul 1957 si care este mai nou delimitatã si ca o entitate în patologia adultului Articolul prezintã sintetic datele clinice, etiopatogenetice si abordarea terapeuticã a adultului cu ADHD si unele consideratii referitoare la posibila si incitanta corelatie între aceastã tulburare si creativitate pornind de la exemple de mari personalitãti care ar fi putut întruni criteriile de diagnostic ale acestei afectiuni.
Abstract

Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) represents one of the most important developemental problem of child described for the first time în 1957 and recently considered as a pathological entity în adults. The paper presets a synthesis of clinical, etiopathogenical and therapeutical data în adults with ADHD and also some considerations about the possible correlation between the disease and creativity starting from great personalities who could complete the diagnostic criteria for these diagnostic.

Key Words: schizophrenia, neurodevelopment, neurodegeneration.


Dezbaterile referitoare la natura schizofreniei (boalã de tip neurodegenerativ sau afectiune a neurodezvoltãrii) au debutat la începutul secolului 20. Putin înainte ca E. Kraepelin sã lanseze ipoteza sa cã schizofrenia (pe care de altminteri el a numit-o dementia praecox) reprezintã o afectiune de tip neurodegenerativ (1), Thomas Clouston a utilizat termenul de "nebunie a dezvoltãrii" ("developmental insanity") pentru a descrie un tip de psihozã asemãnãtoare cu ceea ce astãzi numim schizofrenie, caracterizatã printr-un grad ridicat de ereditate, cu evolutie nefavorabilã, apãrutã mai frecvent la tinerii de sex masculin (2). Spre deosebire de Kraepelin, Bleuler nu a considerat schizofrenia ca având un curs obligatoriu deteriorativ (3). Desi în ultimele douã decade, odatã cu aparatia a douã lucrãri de mare impact, (4, 5) paradigma stiintificã referitoare la schizofrenie pare oarecum sã se fi inclinat spre acceptarea unui model ce implicã afectarea neurodezvoltãrii ca factor etiologic primordial în aparitia schizofreniei, aceastã dezbatere este departe de a se fi încheiat, alti autori proeminenti continuând sã sustinã modelul neurodegenerativ (6). Unul dintre factorii esentiali ce ar putea fi responsabil de aceastã divergentã epistemologicã este însãsi natura schizofreniei. În prezent este dificil de conceptualizat schizofrenia ca o tulburare unicã cu etiotologie si factori de risc caracteristici. Existã de asemenea o variabilitate foarte mare în alte aspecte fundamentale ale schizofreniei, precum vârsta de debut, simptomatologia, rãspunsul terapeutic, evolutia generalã a fiecãrui individ, pentru a enumera doar câtiva dintre factorii rãspunzãtori de aceastã variabilitate.

Pentru a depãsi dificultãtile de cercetare legate de un grad atât de ridicat de heterogenitate existã un numãr crescut de tentative de a identifica forme sau subforme mai omogene de schizofrenie. Astfel au apãrut indicatii cã unele subforme de schizofrenie ar avea anumite particularitãti clinice precum si factori de risc mai specifici. De exemplu forma schizofreniei cu deficit reprezintã unul dintre modelele propuse (7), pacientii afectati prezentând simptome negative primare si persistente precum reducerea afectului si a interesului pentru activitãtile sociale. Circa 20- 25% dintre pacientii cu schizofrenie ar fi afectati de aceastã formã si prezintã de asemenea stabilitate longitudinalã a evolutiei clinice (8-10). Dincolo de anumite diferente neurobiologice (structura cerebralã, activitatea regionalã cerebralã etc) între aceastã formã si cea non-deficitarã, par sã existe factori de risc relativi specifici pentru aceastã formã, cum ar fi un exces de na- teri în cursul verii a persoanelor afectate de schizofrenie deficitarã (11), precum si un anumit grad de seropozitivitate cu anticorpi fatã de citomegalovirus la persoanele cu acest tip de schizofrenie (12). Existã de asemenea unele dovezi cã ar exista o formã de schizofrenie relativ specificã genetic, caracterizatã predominant prin afectare cognitivã (13).

Dincolo de probabilitatea ridicatã ca schizofrenia sã reprezinte un grup heterogen de afectiuni clinic si evolutiv diferite, ceea ce astazi definim "oficial" schizofrenie (DSM, ICD) reprezintã o afectiune înalt multifactorialã (multiple gene - atât gene care cresc riscul de aparitie al bolii precum si gene de tip protectiv ori gene care influenteazã activitatea altor gene, sau gene care determinã forma de evolutie o datã boala apãrutã, acestea interactionând cu multipli factori de risc de mediu). Desi gradul de heritabilitate pentru schizofrenie este in jur de 80% (14) majoritatea persoanelor bolnave nu au o rudã de gradul I afectatã, si mai mult de jumãtate dintre gemenii monozigoti (dintre care unul cu schizofrenie) sunt discordanti pentru schizofrenie (15).

Acest model este asemãnãtor cu acela al altor afectiuni multifactoriale si frecvente precum diabetul si afectiunile cardiovasculare (American Diabetes Association, 2005 (16), respectiv un model poligenic, cu numeroase interactiuni epigenetice si de mediu. Confirmând modelul plurigenic al schizofreniei existã în prezent un numãr mare si în permanentã crestere de studii ce identificã diferite gene asociate cu cresterea riscului de schizofrenie (DTNBP1, NRG1, COMT, G72/G30, TRAR4 RGS4, PPP3CC, ZDHHC8, AKT1), dintre care unele cu o plauzibilitate biologicã semnificativã (17, 18). Suplimentar fatã de aceste dificultãti asociate cu studiul schizofreniei, apare o oarecare suprapunere geneticã între manie, tulburarea schizo-afectivã si schizofrenie (19), între aceste afectiuni existând de asemenea un grad semnificativ de suprapunere terapeuticã. Este de aceea important ca tinând seama de aceastã heterogenitate sã luãm în considerare faptul cã lipsa unei concluzii ferme si a unui model clar în ceea ce priveste schizofrenia (afectare a neurodezvoltãrii ori boalã neurodegenerativã) indicã mai degrabã faptul cã aceastã discutie este mai probabil sã fie mai bine sprijinitã de modelul si-si (existã atât elemente de defect a neurodezvoltãrii precum si elemente de neurodegenerare, ori unele forme sunt mai degrabã o afectiune a neurodezvoltãrii iar altele mai degrabã o afectare predominant de tip neurodegenerativ, ori cã ambele ipoteze mentionate sunt adevãrate), decât de modelul ori-ori (respectiv schizofrenia este ori o afectare a neurodezvoltãrii ori o afectiune neurodegenerativã). De asemenea este mult mai probabil ca din punct de vedere al paradigmei stiintifice de cercetare un model si-si (sau probabil un model de tip si-si-si-si....) sã se dovedeascã mai fructuos din punct de vedere al informatiilor obtinute. Ca un exemplu, un studiu (20) de dimensiuni destul de reduse din punct de vedere al numãrului de pacienti (22) a identificat existenta a 2 forme distincte de psihoze, una "atroficã", caracterizatã prin lãrgire ventricularã cerebralã progresivã si înrãutãtirea simptomatologiei negative si o altã formã, explicatã ipotetic printr-un model al afectãrii neurodezvoltãrii, caracterizatã prin mentinerea constantã a volumului ventricular cerebral si fãrã progresie a simptomatologiei negative. Ipoteza unei afectãri a neurodezvoltãrii are la baza faptul cã aceastã boalã este rezultatul fie:
  • unei leziuni cerebrale statice (leziune în sensul cel mai larg, implicând fie factori genetici, fie de mediu-precum complicatiile obstreticale, infectiile virale etc.) în perioada devreme de dezvoltare (pre sau perinatalã), urmatã de o lungã periodã de latentã pânã la aparitia simptomelor, sau
  • afectare cerebralã mai târzie (adolescentã) de duratã limitatã si latentã scurtã.
În forma sa cea mai simplã aceastã ipotezã postuleazã deci cã simptomatologia schizofreniei reprezintã rezultatul unui proces de neurodezvoltare defectuos, proces ce precede (la intervale variabile) aparitia clinicã a simptomelor schizofreniei, acest proces fiind rezultatul unei combinatii de factori genetici si de mediu. În cazul schizofreniei se considerã cã aceste tulburãri ale neurodezvoltãrii nu determinã imediat manifestãrile clinice caracteristice schizofreniei, asa cum se întâmplã în cazul altor afectiuni ale neurodezvoltãrii precum autismul, sindromul X fragil sau boala Down, desi unele modificãri subtile (cognitive, comportamentale, motorii) ce preced aparitia francã a psihozei au fost descrise (21-23), existând o periodã de latentã de una pânã la trei decade între factorul (factorii) considerati cauzali si debutul "oficial" al schizofreniei. Nu este deocamdatã clar dacã aceste modificãri subtile reprezintã consecinta unei tulburãri cerebrale relativ tardive ori dacã reprezintã consecintele ulterioare ale unei lezãri survenite precoce (pre ori perinatale). De asemenea existã doar speculatii dacã tabloul clinic premorbid progreseazã continuu pânã la aparitia psihozei ori dacã aceste modificãri premorbide reprezintã un factor de vulnerabilitate pentru aparitia psihozei.

Evenimentele considerate cã pot declana debutul formal al afectiunii sunt considerate a fi procesele neurobiologice normale ale maturãrii cerebrale (proliferarea si migrarea neuronale si dendritice, moartea celularã pre-programatã, mielinizarea neuronalã etc) în interactiune cu diferiti factori de mediu precum traume gestationale, infectii, abuz de substante etc. Existã încercãri de rafinare a acestei teorii care cautã sã încorporeze si explice existenta unor fapte ce contrazic ipoteza defectului neurodezvoltãrii într-o etapã precoce (prezenta unui curs deteriorativ al bolii la unele persoane, progresia modificãrilor cerebrale etc.).

Una dintre aceste tentative este reprezentatã de ipoteza unei afectãri progresive a dezvoltãrii (24-26), care, din punct de vedere epistemologic reprezintã o apropiere destul de semnificativã de modelul neurodegenerativ, principalele diferente fiind momentul la care apare procesul de neurodegenerare si durata acestuia. Teoria afectãrii neurodezvoltãrii sugereazã cã, dupã debutul afectiunii, boala urmeazã un curs clinic heterogen, dar fãrã consecinte neurobiologice ulterioare (în afara celor determinate de procesele normale de maturare, îmbãtrânire precum si cele determinate de tratament). Ipoteza neurodegenerãrii in schizofrenie postuleazã cã, într-o anumitã formã si pânã la un punct, schizofrenia urmeazã modelul altor afectiuni neurodegenerative. Tulburãrile neurodegenerative sunt definite ca afectãri cronic progresive ale sistemului nervos ce determinã disfunctionalitãti neurologice si sau comportamentale. Aceste afectãri încep cu modificãri biochimice specifice care determinã în final modificãri histopatologice si sindroame clinice caracteristice (27).

Exemple de astfel de afectiuni sunt boala Alzheimer, Huntington, Parkinson, Wilson, etc. Multe dintre aceste boli au o bazã geneticã ce implicã diferite moduri de transmitere (autosomal dominant, recesiv, poligenice si sporadice). Se considerã cã procesele patofiziologice caracteristice acestor boli afecteazã selectiv diferite populatii neuronale (de exemplu nucleul caudat in boala Huntington, substanta neagrã în boala Parkinson etc), producând ulterior trãsãturile neuropatologice si clinice specifice fiecãrei afectiuni. Natura si momentul aparitiei disfunctiilor ulterioare sunt influentate de interactiunea consecintelor patofiziologice ale procesului neurodegenerativ asupra proceselor normale de dezvoltare si maturare precum si de capacitatea individualã compensatorie a fiecãrei persoane afectate.

În cazul bolilor neurodegenerative se considerã cã procesele patologice pot preceda cu mult momentul în care simptomele clinice devin suficient de severe pentru a fi manifeste, iar aceste simptome clinice apar doar dupã ce un anumit nivelprag de afectare a fost atins. Principalele argumente aduse de sustinãtorii celor douã teorii mentionate mai sus provin din studiile asupra schizofreniei referitoare la statutul premorbid, cursul afectiunii, evolutie clinicã, precum si din domeniul neuroimagisticii si al studiilor neuropatologice. Este dincolo de scopul acestui articol de a prezenta date comprehensive asupra aspectelor mai sus mentionate, asa cã vom sublinia doar câteva dintre aspectele considerate mai importante.

STATUTUL PREMORBID FACTORI DE RISC ASOCIATI SCHIZOFRENIEI
Existã un numãr ridicat de factori de mediu asociati cu cresterea riscului de a dezvolta schizofrenie: complicatiile obstreticale (28), infectiile materne (29), diferite traume survenite la mamele copiilor care ulterior vor dezvolta schizofrenie (30, 31), perioade de inanitie în perioada sarcinii la mamelor copiilor care ulterior vor dezvolta schizofrenie (32), traumatisme craniene în copilãrie (33), pentru a enumera doar câtiva. O parte dintre factorii de mediu asociati schizofreniei actioneazã începând cu perioda devreme de dezvoltare a persoanelor afectate ulterior de schizofrenie. De la început trebuie precizat cã studierea factorilor de risc asociati schizofreniei si care ar actiona din perioada fetalã este dificil de efectuat cu o abordare de tip case-control deoarece dovezi solide referitoare la evenimentele din acea perioadã sunt dificil de acumulat. Chiar utilizarea unor studii mai adecvate, de tip prospectiv, ce identificã o cohortã de indivizi urmãriti apoi, începând cu perioada pre si perinatalã, pe o perioadã foarte lungã pe perioda vietii nu este un lucru foarte simplu din cauza dificultãtilor inerente mentinerii functionale pe perioade de decade a unui sistem de urmãrire a membrilor cohortei, a identificãrii expunerii la diferiti factori considerati de risc si a stabilirii cu acuratete a diagnosticului.

În plus este necesar un numãr foarte mare de subiecti pentru a identifica factori de risc specifici ce au un rol modest în aparitia unei afectiuni înalt multifactoriale cum este schizofrenia. Vom exemplifica doar doi dintre factorii de risc citati mai sus.

ANORMALITÃTI OBSTETRICALE
Numeroase studii au au sugerat existenta unei asociatii între complicatiile obstreticale si cresterea de douã ori a riscului (comparativ cu un grup neexpus) ulterior de dezvoltare a schizofreniei (34-36). Existenta acestei corelatii este în general consideratã un argument puternic în favoarea ipotezei afectãrii neurodezvoltãrii în cazul schizofreniei. În varianta cea mai simplã se considerã cã anormalitãtile obstetricale ar determina diferite lezãri cerebrale (hemoragii cerebrale, ischemie si sau hipoxie cerebralã) ce produc în final afectarea sinaptogenezei, moartea sau modificarea patologicã a unor neuroni si afectarea conectivitãtii interneuronale (37, 38). Pe de altã parte majoritatea pacientilor afectãti de schizofrenie nu prezintã în antecedente un istoric de afectare în perioada gestationalã.

Existã de asemenea un numãr de studii care nu au identificat o asociere între afectãrile obstreticale si aparitia ulterioarã a schizofreniei (39, 40). Datele din literaturã despre aceastã temã sunt în general destul de dificil de interpretat deorece studiile au folosit metodologii foarte variate si existã de asemena o tendintã în reviste de a publica (si în general de a submite spre publicare) studiile cu rezultate pozitive. În plus, tulburãrile obstreticale sunt mult mai frecvente în anumite zone si în anumite tãri, dar aceasta nu este însotitã de o crestere proportionalã a frecventei schizofreniei, iar tulburãrile obstetricale ar creste riscul la schizofrenie doar cu 1% (41).

Este de asemenea posibil ca pacientii expusi la complicatiile obstetri cale sã reprezinte un grup diferit de pacienti, cu anumite particularitãti precum volum ventricular lateral mãrit si rãspuns terapeutic redus. (42) si cu o vârstã mai scãzutã a momentului debutului (43), desi nu toate studiile au confirmat aceastã asociere (44).

EXPUNEREA PRENATALÃ LA INFECTII
Unul dintre cei mai studiati factori virali a cãror prezentã la mamã ar determina cresterea ulterioarã a riscului la schizofreniei este infectia cu virusul influenza în perioada gestationalã.

Numeroase studii au demonstrat o corelare între expunerea mamei la virusul influenzei în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcinã si cresterea riscului fetilor de a dezvolta ulterior schizofrenie. (45-47).
Aceastã corelatie este de asemenea consideratã a fi un argument în favoarea ipotezei unui defect de neurodezvoltare în schizofrenie. Pe de altã parte, ca si în complicatiilor obstreticale, majoritatea pacientilor cu schizofrenie nu prezintã aceastã asociere, iar mai multe studii nu au evidentiat o asociere între infectia cu influenza la mamã si riscul ulterior al fetilor de a dezvolta schizofrenie (48-50) iar în studiile cu rezultate pozitive dimensiunea efectului si perioada expunerii a variat foarte mult.

Un alt exemplu de infectie viralã unde existã atât date pozitive (51) cât si negative (52) este reprezentat de infectia maternã cu virusul Herpes Simplex tip 2.

SEMNE SI SIMPTOME
Anomalii fizice minore. Acestea reprezintã modificãri modeste ale unor anumite caracteristici fizice, observate mai frecvent în tulburãri ale neurodezvoltãrii cum ar fi retardul mintal, autismul, unele forme de epilepsie (53). Printre modificãrile mai frecvente apãrute la pacientii cu schizofrenie se noteazã anomalii ale boltii palatine, urechi mai jos inserate sau cu mici malformatii, modificãri ale dermatoglifelor, sindactilie partialã etc (54). Anomaliile fizice minore sunt considerate a avea origine prenatalã, posibil în primele douã trimestre de sarcinã, perioadã în care structurile ectodermice se dezvoltã, fiind considerate de aceea indicii ale unei afectãri devreme a neurodezvoltãrii (55). Pe de altã parte nu se poate spune deocamdatã cu sigurantã dacã toate aceste modificãri sunt cu necesitate patologice iar cele mai multe studii au folosit o metodologie extrem de heterogenã astfel încât este dificil de efectuat comparatii între studii si nu existã diferente în ceea ce priveste frecventa anomaliilor fizice minore între gemenii monozigoti discordanti în ceea ce priveste prezenta schizofreniei (56).

Mai mult, mai putin de o treime dintre pacientii afectati de schizofrenie prezintã aceste anomalii fizice minore (57).

SIMPTOME COMPORTAMENTALE SI COGNITIVE
Existã numeroase dovezi cã unele semne asociate schizofreniei preced momentul diagnosticului clinic (58). Aceste dovezi au fost aduse în sprijinul teoriei defectului de neurodezvoltare. Cele mai multe sunt însã subtile si nu ating severitatea necesarã diagnosticãrii clinice. În domeniul functionãrii cognitive copiii care ulterior vor dezvolta schizofrenie prezintã tendinta unei evolutii inferioare colegilor lor (59, 60). Pare de asemenea cã magnitudinea deficitului devine mai mare în adolescentã (61). Copiii preschizofrenici prezintã unele anormalitãti si în domeniul functionãrii sociale, fiind mai putin responsivi în diferite situatii sociale si afiând mai putine emotii pozitive (62) precum si o adaptare mai redusã în situatiile sociale (63). Pe de altã parte magnitudinea deficitului în domeniul cognitiv si al functionãrii sociale este modestã si majoritatea persoanelor care ulterior vor fi afectati de schizofrenie se încadreazã în limitele normalului (60, 63).

EVOLUTIE CLINICÃ
Din punct de vedere clinic schizofrenia este consideratã o afectiune severã, mai putin de jumãtate de pacienti prezentând o evolutie relativ favorabilã (64). Existã unele dovezi cã cea mai mare variatie a bolii are loc în decursul primilor 5-10 ani de afectiune (65), dupã care ar urma un oarecare platou, desi modificãri semnificative foarte târziu în cursul bolii pot de asemenea apãrea (66).

În ciuda severitãtii acestei afectiuni, cursul acestei boli este de asemenea foarte heterogen (67), datele putând de asemenea fiind interpretate ca sustinând existenta unui deficit a neurodezvoltãrii sau prezenta unui fenomen de neurodegenerare. Unul dintre elementele fundamentale ale schizofrenie este reprezentat de tulburãrile cognitive, fiind considerate cã apar la circa 70% dintre pacienti (68) si responsabile într-o mãsurã ridicatã de evolutia functionalã a pacientilor (69). Studiile referitoare la evolutia functiilor cognitive au prezentat de asemenea o heterogenitate semnificativã. Unele studii au sugerat o afectare progresivã a functiilor cognitive (70, 71).

De asemenea pare sã existe un sub-grup de pacienti schizofreni vârstnici, la care apare un declin relativ abrupt al functiilor cognitive (72). În alte studii însã profilul neuro-psihologic al pacientilor aflati la prim episod a fost asemãnãtor cu al pacientilor cronici, si nu a prezentat un declin dupã 1-2 ani (73, 74). Desi studii recente (75) aratã cã circa 40% dintre pacienti prezintã cumulativ de-a lungul unei perioade de 15 ani una sau mai multe perioade de "recuperare" (definitã prin absenta simptomelor psihotice majore, functionare adecvatã socialã si absenta re- spitalizãrii, toate criteriile fiind îndeplinite de-a lungul unui an întreg), în cadrul schizofrenie existã un subgrup de pacienti a cãror functionare socialã si cognitivã este diminuatã chiar înaintea aparitiei primului episod psihotic si ale cãror simptome negative cresc atât în cursul acestei perioade precum si dupã recãderile psihotice, iar dupã aceea pot rãmâne stabile chiar mai multi ani (76). Aceste date evidentiazã încã o datã gradul înalt de heterogenitate a evolutiei.

DATE DE NEUROIMAGISTICÃ
În prezent este în general acceptatã ideea cã schizofrenia este asociatã cu anormalitãti cerebrale structurale. Desi practic multitudinea de studii neuroimagistice în cazul schizofreniei a identificat modificãri la nivelul tuturor structurilor cerebrale, cele mai consistente rezultate sunt cele referitoare la lãrgirea ventriculilor cerebrali laterali, reducerea dimensiunilor lobului temporal mediu si a volumului zonelor prefontale (77-79). Aceste modificãri sunt discrete (80) iar natura, evolutia în timp si cursul modificãrilor neurobiologice asociate sunt dificil de elucidat (81, 82). Si în cazul studiilor de neuroimagisticã rezultatele sunt departe de a permite tragerea unei concluzii unice despre natura schizofreniei. Argumentele aduse în sprijinul ipotezei afectãrii neurodezvoltãrii sunt datele ce indicã prezenta cu o frecventã mai mare a unor modificãri cerebrale congenitale rare, existenta modificãrilor corticale la momentul primului episod psihotic iar cele aduse de sustinãtorii ipotezei neurodegenerãrii provin din rezultatele unor studii ce aratã progresia în timp a modificãrilor cerebrale. Rezultatelor unor studii (83) efectuate pe animale iradiate la diferite vârste în stadiul gestational (primul trimestru comparativ cu perioada medie gestationalã) au arãtat cã ulterior creierul animalelor iradiate ajunse la maturitate prezintã tipuri diferite de leziuni, functie de vârsta la care au fost iradiate. O modalitate de a interpreta aceste rezultate este cã natura modificãrilor structurale survenite în schizofrenie depinde de momentul actiunii unei leziuni (leziune în sensul cel mai larg) în timpul perioadei de dezvoltare. Acest fapt ar putea explica heterogenitatea rezultatelor studiilor de neuroimagistica în cazul schizofreniei.

Existã mai multe rezultate neuroimagistice ce sugereazã o implicare a afectãrii neurodezvoltãrii. Astfel în creierul pacientilor cu schizofrenie pare sã fie prezent un numãr excesiv de modificãri congenitale prezente rar în creierul indivizilor sãnãtosi precum stenoza apeductalã, chisturi arahnoidale si septale, agenezie de corp calos (84, 85) sau modificãri la nivelul septum pellicudum-ului (86). De asemenea existã o multitudine de studii ce aratã cã la momentul primului episod psihotic modificãrile cerebrale sunt deja prezente (87, 88), iar unele studii nu au confirmat existenta progresiei modificãrilor morfologice (89, 90). Pe de altã parte modificãrile corticale par sã progreseze dupã aparitia primului episod psihotic (91, 92). Aceastã progresie apare atât în cazul pacientilor aflati la primul episod psihotic, dar si în cazul pacientilor cronici (93), iar o evolutie mai acceleratã a acestor modificãri ar fi asociatã cu o formã clinicã mai severã (94, 95).

Conform unui studiu (96) efectuat pe o perioadã de 5 ani pierderea de materie cenusie la pacientii de schizofrenie ar fi cuprinsã între 1-4% pe an, în special la nivelul lobilor temporal, parietal si frontal. Existenta unor modificãri corticale ce au loc dupã aparitia primului episod psihotic sunt explicate fie prin aparitia unei afectãri progresive a neurodezvoltãrii fie prin existenta unui proces de neurodegenerare. Însã heterogenitatea schizofreniei permite ca ambele variante sã fie reale la diferite subgrupe de pacienti, fapt sugerat si de un alt studiu (97) ce a arãtat cã lãrgirea ventricularã la pacienti urmãriti pe o perioadã de 6 ani este mult mai mare la pacientii cu evolutie clinicã defavorabilã fatã de cei cu evolutie clinicã favorabilã, la care nu au apãrut modificãri semnificative ale acestui parametru fatã de grupul de control.

STUDII NEUROPATOLOGICE
Desi studiile neuropatologice în cazul schizofreniei sunt efectuate de circa un secol, nu s-au putut identifica în cazul acestei afectiuni modificãri postmortem caracteristice, asa cum a fost cazul bolilor neurodegenerative clasice (Alzheimer, Parkinson, Huntington) (98, 99). Aceste studii au identificat însã modificãri macroscopice similare celor evidentiate de studiile de neuroimagisticã. Principalele modificãri macroscopice desoperite sunt lãrgirea ventriculilor cerebrali (100, 101), reducerea greutãtii, dimensiunii si volumului cerebral (102-104), reducerea dimensiunii hippocampusului si a densitãtii materiei cenusii (105-108). Nu toate studiile însã au confirmat prezenta modificãrilor macroscopice în creierele pacientilor schizofreni (109, 110).

Lipsa de uniformitate a rezultatelor sugereazã din nou heterogenitatea schizofreniei, desi metodologia diferitã utilizatã în diferite studii poate fi responsabilã partial de lipsa omogenitãtii rezultatelor. Studiile de microsopie în cazul schizofreniei au încercat frecvent sã descopere dacã glioza reprezintã o caracteristicã a acestei afectiuni. Deoarece prezenta gliozei este un semn de inflamatie anterioarã, prezenta sau absenta ei este consideratã importantã în întelegerea etiologiei schizofreniei, existenta unui proces semnificativ de gliozã indicând prezenta unui proces neurodegenerativ. Desi unele studii mai vechi au sugerat prezenta unui proces gliotic în special în regiunile periventriculare si periapeductale (111-113), studiile mai noi au infirmat prezenta unui proces semnificativ de gliozã (114, 115). Absenta gliozei a fost consideratã un argument puternic în favoarea ipotezei afectãrii neurodezvoltãrii în schizofrenie.

Însã absenta gliozei nu exclude absolut un proces de neurodegenerare prin procese de tip apoptotic. Apoptoza este un proces frecvent în perioada de dezvoltare a sistemului nervos central, circa jumãtate din numãrul initial de neuroni fiind eliminati apoptotic (116) si de asemenea acest proces contribuie la eliminarea neuronilor lezati în decursul vietii. Studiile neuropatologice nu au evidentiat o reducere a numãrului neuronilor în cazul persoanelor cu schizofrenie (117, 118). În schimb pare sã existe o reducere a numãrului axonilor, dendritelor si sinapselor la pacientii cu schizofrenie (119, 120). Acest lucru poate fi explicat în cazul schizofreniei printr-un proces de apoptozã limitat la nivelul sinapselor (121), fenomen ce ar putea explica un proces de neurodegenerare în absenta gliozei.

CONCLUZII
Debutul devreme al schizofreniei, prezenta unor deficite cognitive, functionale, sociale si motorii înaintea debutului bolii precum si prezenta unei posibile relatii între afectãri intrauterine (complicatiile obstetricale, infectiile) si aparitia ulterioarã a schizofreniei reprezintã argumente semnificative în favoarea unei ipoteze a afectãrii neurodezvoltãrii în schizofrenie.

Pe de altã parte evolutia clinicã deteriorativã si reducerea performantelor cognitive precum si modificãrile structurale progresive ale ventriculilor cerebrali în special în cazul pacientilor cu evolutie nefavorabilã reprezintã argumente importante pentru un proces neurodegenerativ, iar datele neuropatologice nu au furnizat argumente irefutabile pentru una sau alta dintre ipoteze. Datã fiind heterogenitatea clinicã, geneticã si a factorilor de risc de mediu asociati schizofreniei se poate argumenta ca ambele ipoteze pot fi reale în cazul diferitelor forme de schizofrenie. Mai mult, existenta unui proces al afectãrii neurodezvoltãrii nu exclude un proces ulterior de neurodegenerare, asa cum este cazul sindromului Down. Sustinãtorii modelului afectãrii neurodezvoltãrii considerã cã perturbarea dezvoltãrii este limitatã la perioada devreme a dezvoltãrii si cã aceastã perturbare nu este continuã. Fãrã aceastã precizare cele douã modele sunt practic similare.
De asemenea existã o apropiere semnificativã a celor douã modele în cadrul teoriei afectãrii progresive a neurodezvoltãrii. Procesele de neurodezvoltare si de neurodegenerare încep din momentul conceperii si merg apoi împreunã de-a lungul vietii. Aceasta nu înseamnã desigur a pune semnul egalitãtii între ele. În majoritatea cazurilor însã încercarea de a le separa si de a trasa granite ferme între ele poate fi contraproductivã întelegerii subtilitãtii proceselor biologice, iar conceptualizarea în prezent a schizofreniei nu poate ignora nici unul dintre cele douã fenomene.

BIBLIOGRAFIE

1. Kraepelin E., Dementia Praecox and Paraphrenia. 1919. 2. Clouston T., The neuroses of development. Edinburgh: Oliver & Boyd 1892.
3. Bleuler E., Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias 1911.
4. Murray RM. and Lewis SW., Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder? Br Med J, 1987. 295: 681-682.
5. Weinberger DR., Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1987. 44: 660-669.
6. Lieberman JA., Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? a clinical and neurobiological perspective Biological Psychiatry 1999. 46: 729-739.
7. Carpenter WT., Heinrichs DW., and Wagman AM., Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: The concept. Am J Psychiatry, 1988. 145: 578-83.
8. Amador XF., et al., Stability of the diagnosis of deficit syndrome in schizophrenia. Am J Psychiat, 1999. 156: 4637-639.
9. Fenton WS. and McGlashan TH., Antecedents, symptom progression, and long-term outcome of the deficit syndrome in schizophrenia. Am J Psychiat 1994. 151: 3351-356.
10. Kirkpatrick B., et al., Case identification and stability of the deficit syndrome of schizophrenia. Psychiat Res 1993. 47:47-56
11. Messias E., et al., Summer birth and deficit schizophrenia: a pooled analysis from six countries. Arch Gen Psychiat 2004. 61:985- 989.
12. Dickerson F., et al., Deficit Schizophrenia: Association With Serum Antibodies to Cytomegalovirus, Schizophrenia Bulletin 2006. 32:396-400.
13. Hallmayer JF., et al., Genetic Evidence for a Distinct Subtype of Schizophrenia Characterized by Pervasive Cognitive Deficit. Am J Hum Genet. September ; (3): . 2005. 77:468-476.
14. Sullivan PF., Kendler KS., and Neale MC., Schizophrenia as a complex trait: evidence from a meta-analysis of twin studies. Arch Gen Psychiat, 2003. 60:1187-1192.
15. Gottesman II., Schizophrenia genesis. New York, WH Freeman, 1991.
16. Canto JG. and Iskandrian AE., Major risk factors for cardiovascular disease: debunking the only 50% myth. JAMA, 2003. 290:947-949.
17. Tunbridge E.M., Harrison PJ., and Weinberger D.R., Catechol-o-Methyltransferase, Cognition, and Psychosis: Val158Met and Beyond, Biol Psychiatry, 2006. 11
18. Riley B. and Kendler KS., Molecular genetic studies of schizophrenia, European Journal of Human Genetics 2006. 14:669-680.
19. Cardno AG, et al., A twin study of genetic relationships between psychotic symptoms, Am. J. Psychiatry, 2002, 159:539 -545.
20. Garver DL., et al., Atrophic and Static (Neurodevelopmental) Schizophrenic Psychoses: Premorbid Functioning, Symptoms and Neuroleptic Response, Neuropsychopharmacology, 1999, 21:82-92.
21. Schiffman J., et al., Childhood videotaped social and neuromotor precursors of schizophrenia: a prospective investigation, Am J Psychiatry, 2004. 161:2021-7.
22. Walker E., et al., Motor dysfunction and risk for schizophrenia, Dev Psychopathol, 1999, 11:509-23.
23. Cannon T D., Bearden CE. et al., Childhood cognitive functioning in schizophrenia patients and their unaffected siblings: A prospective cohort study, Schizophrenia Bulletin, 2000, 26:379 - 393.
24. Haana L de. and Bakkerb JM., Overview of Neuropathological Theories of Schizophrenia: From Degeneration to Progressive Developmental Disorder, Psychopathology 2004. 37:1-7.
25. Rapoport JL., Addington AM., and Frangou S., The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005, Molecular Psychiatry, 2005, 10:434-449.
26. Woods BT., Is Schizophrenia a Progressive Neurodevelopmental Disorder? Toward a Unitary Pathogenetic Mechanism, Am J Psychiatry 1998, 155:1661-1670.
27. Hardy J. and Gwinn-Hardy K., Genetic classification of primary neurodegenerative disease, Science 1998. 282:1075-1079.
28. McNeil TF., Cantor-Graae E., and Weinberger DR., Relationship of obstetric complications and differences in size of brain structures in monozygotic twin pairs discordant for schizophrenia, Am. J. Psychiatry, 2000. 157:203-12.
29. Torrey EF., et al., Seasonality of births in schizophrenia and bipolar disorder: a review of the literature, Schizophr. Res, 1997. 28:1-38.
30. Huttunen M., Maternal stress during pregnancy and the behavior of the offspring. In Early Influences Shaping the Individual, Adv. Sci. Inst. Ser.: Life Sci, 1989:168-82.
31. van Os J. and Selten J., Prenatal exposure to maternal stress and subsequent schizophrenia: the May 1940 invasion of The Netherlands, Br. J. Psychiatry, 1998. 172:324-26.
32. McClellan JM., Susser E., and King MC., Maternal famine, de novo mutations, and schizophrenia, JAMA, 2006. 296:582-4.
33. AbdelMalik P., et al., Childhood head injury and expression of schizophrenia in multiply affected families, Arch. Gen. Psychiatry, 2003. 60:231-36.
34. Geddes JR., et al., Schizophrenia and complications of pregnancy and labor: an individual patient data meta-analysis, Schizophr Bull, 1999. 25:413-423.
35. Cannon M., Jones PB., and Murray RM., Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review, Am J Psychiatry, 2002. 159:1080-1092.
36. Geddes JR. and Lawrie SM., Obstetric complications and schizophrenia: a meta-analysis, Br J Psychiatry, 1995. 167:786-793.

Sponsori si parteneri