Antipsihoticele atipice si sindromul neuroleptic malign - de la clinica la orientari evolutiv-terapeutice

M.D. GHEORGHE*

Rezumat

Sindromul neuroleptic malign (SNM) este o complicatie severã a tratamentului cu substante antipsihotice, aparitia sa fiind corelatã cu administrarea neurolepticelor.

Clasic, cel mai adesea, SNM era semnalat începând cu ziua a 2-a de administrare a antipsihoticului, aparitia sa fiind corelatã cu existenta unei susceptibilitãti particulare sau a unui substrat organic.

Clinic se caracterizeazã prin febrã, sindrom extrapiramidal akinetohipertonic, tulburãri neurovegetative, sindrom confuzional oniric si complicatii somatice grave.

Actualmente sunt evaluate si antipsihoticele atipice care dupã 10 ani de utilizare sunt si ele incriminate în aparitia unor forme atipice de SNM.

În prezent se stie cã aceste substante (Clozapina, Risperidona, Olanzapina) pot induce SNM mai ales la pacientii care au o anumitã predispozitie sau la cei cu antecedente de SNM determinat de antipsihoticele conventionale.

Cuvinte cheie: sindrom neuroleptic malign, antipsihotice atipice.

Abstract

Malignant neuroleptic syndrome (MNS) represents a severe complication of antipsychotic treatment, which occurs within administration of neuroleptics.

Most times MNS was observed beginning with the 2nd day of antipsychotic treatment, being correlated with an underlying somatic disease or a particular sensibility.

Clinically, MNS is characterized by fever, extrapiramidal syndrome hipokinetic-hipertonic syndrome, nervous autonomic disorders, oniric-confusional syndrome and severe somatic complications.

Recent data suggest that atypical antipsychotics after 10 years of use are also involved in the occurrence of some atypical forms MNS.

We know today that these substances (Clozapine, Risperidone, Olanzapine) can induce MNS especially in patients having a certain sensibility or in those with a history of MNS, given by conventional antipsichotics.

Key words: malignant neuroleptic syndrome, atypical antipsychotics.


Experienta clinicã de circa 40 ani în utilizarea substantelor antipsihotice a permis o apreciere mai exactã nu numai a eficacitãtii lor clinice dar, si o evaluare mai aproape de realitate a efectelor lor secundare. Sindromul neuroleptic malign (SNM), desi o complicatie rarã administrãrii de substante antipsihotice rãmâne mereu în atentie datoritã potentialului sãu letal. Rezultatele a mai multor studii au corelat aparitia SNM cu blocada r. D2 realizatã de antipsihotice functie de potentã, dozele si ritmul de crestere al acestora.

De aceea, s-a recomandat o utilizare selectivã si moderatã a substantelor antipsihoticelor conventionale (SAC) la pacientii care sunt susceptibili de a dezvolta SNM. Pe de altã parte în ultimii ani s-a sperat ca substantele antipsihotice atipice (SAA) sã nu se asocieze cu o asemenea complicatie. Potenta redusã a acestor substante asupra r. D2 si actiunea lor selectivã asupra sistemelor de neurotransmitãtori a sugerat probabilitatea ca acestea sã nu determine aparitia SNM (Caroff S.N. si colab. 1991). Si totusi, contrar asteptãrilor în ultimii ani au fost raportate cazuri de SNM dupã utilizarea SAA. Analizând unele cazuri raportate, Sachdev P. si colab. 1995 au ajuns la concluzia incriminãrii Clozapinei dar SNM determinat de aceastã SAA avea mai putine manifestãri motorii cât si o crestere moderatã a CPK.

Hasan S. si Buckley P. (1998) au admis posibilitatea aparitiei SNM dupã administrarea SAA (de ex. Clozapina, Risperidona) dar nu au evidentiat manifestãri atipice ale acestei complicatii.

Evaluându-se toate cazurile raportate de SNM dupã utilizarea de SAA (Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina) s-a impus evaluarea urmãtoarelor probleme practice de mare actualitate:

1. existã riscul dezvoltãrii de SNM clasic dupã administrarea de SAA?
2. sunt asociate forme atipice de SNM cu utilizarea de SAA?
3. riscul aparitiei SNM este mai mic la SAA?
4. riscul la recurentã este mai redus la pacientii cu SNM anterior la care se instituie tratament cu SAA comparativ cu SAC?
5. este posibil ca aparitia SNM asociatã cu administrarea de SAA sã ducã la o mai bunã întelegere a mecanismelor etiopatogenice a SNM?

TABELUL 1 Clozapina
(n = 19)
Risperidona
(n = 21)
Olanzapina
(n = 9)
Quetiapina
(n = 1)
Criterii n (%) n (%) n (%) n (%)
Levenson 19 (100) 20(95) 9(100) 1(100)
DSM - IV 15(79) 18(86) 8(89) 1(100)
Caroff Si Man 7(37) 8(38) 6(67) 0


Pentru realizarea unor rãspunsuri coerente la aceste întrebãri toate cazurile cu SNM semnalate au fost analizate utilizând criteriile de diagnostic ale lui Levenson J.L. (1985), Caroff S.N. si Man S.C. (1993) si dupã DSM - IV (vezi tabelul 1).

O primã evaluare permite concluzia cã includerea celor mai multe cazuri cu SNM dupã administrarea de SAA s-a efectuat dupa criteriile Levenson (100% Clozapina, 95% Rispolept, 100% Olanzapina, 100% Quetiapina). Dar aceste criterii permit diagnosticului de SNM chiar dacã rigiditatea muscularã si febra sunt absente. În schimb, criteriile DSM-IV si cele ale lui Caroff si Mann impun prezenta obligatorie a acestor manifestãri clinice cu mentiunea ca ultimele criterii specificã existenta unei temperaturi de peste 38°C si a unor semne clare de disfunctie neurovegetativã. S-a mai observat cã toate cazurile care au întrunit criteriile Caroff si Mann au întrunit si criteriile DSM-IV si Levenson, iar toate cazurile cu exceptia unuia care au întrunit criteriile DSM-IV le-au întrunit si pe cele ale lui Levenson. Din aceste analize au fost excluse cazurile la care s-au administrat concomitent SAC si SAA, sau la care nu a fost posibilã evaluarea conform celor trei tipuri de criterii.

O analizã comparativã a incidentei manifestãrilor clinice specifice SNM determinat de administrarea SAC si SAA scoate în evidentã o serie de diferente (v. tabelul 2).

Utilizând datele centralizate din Australia, Sachdev P. si colab. (1995) au raportat o incidentã a SNM determinatã de Clozapina la 3 cazuri din 1250 (0,24%), iar în Anglia, Williams K. si colab. (1997) au raportat o incidentã a SNM la 9 cazuri din 9000 (0,1%) pacienti tratati cu aceeasi substantã; Quetiapina a fost asociatã cu 2 cazuri de SNM dintr-un lot de 2387 pacienti (0,1%) (Whalley N. si colab. 1999).

TABELUL 2 SAC SAA
(n = 115)

n (%)
Clozapina
(n = 19)
n (%)
Risperidona
(n = 21)
n (%)
Olanzapina
(n = 9)
n (%)
Vârstã 40 40 ± 14 51 ± 21 48 ± 20
Sex (M/F) 72/43 16/3 10/11 5/3
Dozã - 313,2 ± 260,3 5,3 ± 4,3 10,8 ± 3,7
Debut <= 2 sãpt. 57/86 (66) 9/17 (53) 12/18 (67) 7/9 (78)
T°C - 39,0 ± 1,0 38,6 ± 0,7 38,8 ± 1,0
<= 38°C 106 (92) 15 (83) 15 (71) 7 (78)
<= 40°C 46 (40) 4 (22) 1 (5) 2 (22)
Status mental - 16/17 (94) 17/18 (94) 8/8 (100)
Rigiditate 105 (91) 15 (79) 20 (95) 8 (89)
Tremor 55 (48) 1 (5) 10 (48) 4 (44)
TA 39/63 (62) 10/13 (77) 12/12 (83) 6/7 (86)
Tahicardie 82/85 (96) 18/19 (95) 16/17 (94) 8/9 (89)
Nivel CPK - 3,8 ± 6,4 3,0 ± 4,6 5,8 ± 10,8
Crestere CPK 65/67 (97) 16/18 (89) 20/21 (95) 9/9 (100)
Leucocitozã 45/59 (78) 13/15 (87) 10/16 (63) 4/6 (67)
Durata <= 2 sãpt. - 13/17 (76) 16/16 (100) 5/6 (83)
Deces 13 (11) 1 (5) 2 (9) 1 (11)

În trialurile clinice publicate despre SAA, nici Olanzapina nici Haloperidolul nu au determinat SNM la 1336 respectiv 660 pacienti analizati (Tollefson G.D. si colab. 1997), nici la Risperidona (348 pacienti) vs. Haloperidol (87 pacienti) (Marder S.R. si colab. 1994), nici la Quetiapina (250 pacienti) vs. Haloperidol (52 pacienti) (Arvanitis L.A . si colab. 1997). În evaluarea eficacitãtii Clozapinei la pacientii refractari terapeutic nu s-au citat cazuri cu SNM nici la pacientii care au primit SAA (126 pacienti) nici la cei tratati cu Clorpromazina (139 cazuri) (Kane J.M. si colab. 1989). De mentionat ca la 5 din cele 19 cazuri de SNM determinat de Clozapina erau citate episoade anterioare de SNM la administrare de SAC. La cazurile unde SNM s-a corelat cu administrarea de SAA (de ex. Risperidona, Olanzapina) tentativa de reintroducere ulterioarã a acestor substante a determinat aparitia recurentelor de SNM (vezi tabelul 3).

TABELUL 3 SAC SAA
(n=44) Clozapina
(n=31)
Risperidona
(n=7)
Olanzapina
(n=6)
Quetiapina
(n=1)
Simptome n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Definite 7(16) 5(16) 2(29) 3(50) -
Posibile 10(23) 4(13) 3(43) 1(17) 1(100)
Total 17(39) 9(29) 5(71) 4(67) 1(100)

TABELUL 4
Manifestari clinice SS SNM
Temperatura Hipertermie variabilã Hipertermie
Status mental Confuzie Confuzie
Delirium Delirium
Stupor Stupor
Comã Comã
Anxietate  
Euforie  
Iritabilitate  
Modificãri neurologice Rigiditate muscularã variabilã Rigiditate muscularã
Hiperreflexie Hiperreflexie (deosebitã)
Tremor Tremor
Mioclonii  
Clonus glezna  
Incoordonare  
Comportament Neliniste Neliniste
Agitatie Agitatie
S.vegetative HTA/hTA HTA/hTA
Tahicardie Tahicardie
Tahipnee Tahipnee
Midriaza Midriaza
Incontinenta Incontinenta
Sialoree Sialoree
Frisoane  
S. gastrointestinale Diaree  
Greata  
Vãrsãturi  
S. biologice Crestere (deosebitã) Crestere (deosebitã)
CPK CPK
WBC WBC
GPT/GOT GPT/GOT

De mentionat un caz de SNM corelat cu administrarea de Olanzapinã si care a prezentat simptome posibile de SNM dupã administrarea de Quetiapinã. Analiza acestor cazuri denotã clar cã SNM poate apare si dupã administrarea de SAA, deseori având aceleasi trãsãturi clinice ca si în situatia SNM clasic. Cel putin 1/3 din cazurile analizate au întrunit criteriile clinice si biologice pentru diagnosticul de SNM ceea ce este pozitiv în preventia potentialului letal al acestei complicatii mai ales cã, deja, au fost raportate 4 cazuri de deces prin SNM determinat de SAA. Adesea însã SNM determinat de SAA prezintã un tablou clinic incomplet existând asa cum s-a si arãtat anterior anumite particularitãti care sunt corelabile cu o substantã sau alta (v. cazul Clozapinei). De aceea, rãmâne în discutie dacã SAA induc mai probabil forme atipice de SNM desi uneori si SAC au determinat forme variabile si heterogene de SNM ceea ce complicã diagnosticul pozitiv. De aceea, este mult mai importantã identificarea manifestãrilor precoce, incipiente de SNM indiferent de antipsihoticul utilizat. De exemplu frecventa mai redusã a pacientilor cu hiperpirexie printre cei tratati cu SAA nu este surprinzãtoare datoritã diagnosticului precoce si posibilitãtilor limitate de evolutie spre formele fulminante, severe întâlnite anterior. Mai mult, formele usoare, partiale sau atipice sunt în general mai putin specifice SNM si dificil de diferentiat de alte efecte secundare banale si benigne cum este cazul Clozapinei a cãrei administrare se asociazã cu cresteri benigne ale temperaturii fãrã manifestãri extrapiramidale (20-25% cazuri) sau fãrã tahicardie (25% cazuri). Prin urmare nu este încã clar dacã aceste forme partiale, atipice de SNM sunt în fapt un spectru al efectelor secundare, benigne extrapiramidale si vegetative corelabile cu însãsi proprietãtile psihofarmacologice particulare ale acestor substante. Oricum sunt necesare evaluãri pe loturi mult mai mari de pacienti pentru a demonstra superioritatea în protectia fatã de SNM a SAA. Analizând loturi mai mari de pacienti cu schizofrenie, Kozaric-Kovacic D. si colab. au evidentiat cã riscul la SNM în cazul Clozapinei este inferior celui al Haloperidolului si Flufenazinei. O altã problemã este reprezentatã de perioada de întrerupere a tratamentului antipsihotic (pânã la schimbarea si reluarea sa) când apare o instabilitate a sistemului DA-ergic. Aceastã perioadã poate fi incriminatã în aparitia diskineziilor de sevraj si a recãderilor psihotice dar si în aparitia SNM. Mai mult, datele despre reintroducerea tratamentului indicã cã simptomele de SNM datorate atât SAC, cât si SAA apar la aceiasi pacienti, indicând aceeasi fiziopatologie si acelasi risc. Faptul cã SNM apare si la administrarea SAA sugereazã faptul cã potenta acestora mai scãzutã fatã de r. D2 nu este suficientã pentru a preveni în totalitate aparitia SNM. Acest fapt a surprins cel mai mult în cazul Clozapinei care la dozele eficace terapeutic realizeazã cel mai scãzut grad de ocupare a r.D2. În consecintã, SNM poate sã aparã la pacientii cu o vulnerabilitate deosebitã care au o activitate DA-ergicã scãzutã determinatã genetic.

Un alt aspect extrem de important este cel al confuziei frecvente între SNM si sindromul serotoninergic (SS) mai ales la pacientii care primesc antipsihotice si medicatie serotoninergicã (Lane R. si colab. 1997; Sternbach H., 1991). Totusi, mult mai comun pentru SS sunt miocloniile, hiperreflexia, tremorul si simptomele gastrointestinale comparativ cu SNM unde rigiditatea muscularã, hipertermia, disfunctiile neurovegetative si leucocitozã sunt mult mai frecvente (vezi tabelul 4).

SAA reprezintã un important progres în tratamentul psihozelor, aceste substante având o eficacitate sporitã asupra simptomelor negative, cognitive, refractare din schizofrenie, cât si un profil limitat al efectelor secundare (în special ESE). Cu toate acestea, acum se stie cã SAA cum ar fi: Clozapina, Risperidona si Olanzapina pot induce SNM mai ales la pacientii care au o anumitã predispozitie. SNM fãrã o rigiditate muscularã semnificativã sau fãrã tremor se observã mai ales la Clozapina pentru celelalte substante fiind necesare date suplimentare. Trebuie recunoscut cã în literatura de specialitate cazurile cu SNM dupã administrarea de SAA sunt raportate disproportionat acestea implicând în general pacientii cu susceptibilitate crescutã datoritã unor episoade anterioare de SNM, simptomelor extrapiramidale, esecurilor terapeutice si schimbãrii tratamentului. La pacientii cu episoade anterioare de SNM utilizarea SAA este o optiune logicã, dar trebuie anticipat cã existã riscul reaparitiei simptomelor de SNM. Cu cât SAA vor fi mai des utilizate ca tratament de primã linie al psihozelor cu atât cunoasterea mecanismelor neurobilogice ale aparitiei SNM va fi mai accesibilã. La modul general, principiul de bazã în managementul SNM la pacientii tratati cu SAC si SAA rãmâne cel al preventiei si al suspicionãrii acestuia atunci când sunt depistate manifestãrile precoce ale acestuia (Caroff N.S. si colab., 2000). Tratamentul specific al SNM trebuie individualizat si condus functie de caracterul, durata si severitatea simptomelor clinice (Caroff S.N. si colab., 1998; Woodbury M.M. si colab., 1992). În multe cazuri, si mai ales cele cu simptome precoce si usoare, îngrijirea suportivã si monitorizarea strictã a evolutiei progresiei simptomelor sau a aparitiei complicatiilor sunt suficiente pentru recuperare. Medicatia anticolinergicã este esentialã pentru pacientii afebrili care dezvoltã simptome parkinsoniene, însã este contraindicat la pacientii febrili. Benzodiazapinele (BZD) si amantadina sunt eficiente în tratarea catatoniei induse de SAC care uneori poate precede instalarea SNM. Utilizarea bromocriptinei, amantadinei sau a altor agonisti DA-ergici sunt urmãtorii pasi în tratamentul pacientilor cu simptome cel putin moderate de SNM.

Dantrolena este recomandatã la cazurile cu rigiditate muscularã, hiperpirexie si tulburãri metabolice. Aceste substante sunt initial active pe simptomatologia SNM apoi eficacitatea lor scade. Atunci când aceste posibilitãti terapeutice sunt depãsite, o variantã rãmâne terapia electroconvulsivantã, care este recomandatã la pacientii cu simptome catatonice proeminente, care nu rãspund la medicatia farmacologicã corectoare sau care rãmân psihotici dupã rezolutia SNM.

În concluzie, datele clinice actuale si principiile de tratament în SNM sunt bazate pe experinta clinicã si similitudinile teoretice ale acestei complicatii severe cu alte tulburãri înrudite. Un principiu esential rãmâne preventia, diagnosticul precoce si o interventie terapeuticã rapidã atunci când simptomatologia sugereazã SNM.


Bibliografie


1. Arvanitis L.A., Miller B.G. (1997). Multiple fixed doses of Seroquel (Quetiapine) in patients with acute exacerbations of schizophrenia: a comparison with Haloperidol and placebo, Biol.Psychiatry, 42:233-246.
2. Caroff S.N., Mann S.C., Lazarus A. (1991) et al. Neuroleptic Malignant Syndrome: diagnostic issues, Psychiatric Annals, 21:130-147.
3. Caroff S.N., Mann S.C., Keck P.E.Jr. (1998) Specific treatment of the neuroleptic malignant syndrome, Biol. Psychiatry, 44:378-381.
4. Caroff S.N., Mann S.C., Campbell Cabrina (2000) Atypical Antipsychotics and Neuroleptic Malignant Syndrome Psychiatr. Annals, 30,5:314-319.
5. Gheorghe M.D., S. Neagu, (1991). Sindromul neuroleptic malign. Consideratii clinico-terapeutice. Rev. Neurologie, Neurochirurgie, Psihiatrie,1-2:108-115.
6. Gheorghe M.D. (1997). Sindromul serotoninergic: Fiziopatologie, Clinicã, Tratament, Terapeuticã si Toxicologie clinicã, 1,3:111-113.
7. Hasan S., Buckley P. (1998). Novel antipsychotics and the neuroleptic malignant syndrome: a review and critique, Am. J. Psychiatry, 155:1113-1116.
8. Kane J.M., Honigfeld G., Singer J. (1989) et al. Clozaril Collaborative Study Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: results of a us multicenter trial, Psychopharmacology, 99:560-563.
9. Kozaric-Kovacic D., Folnegovic-Smalc V., Mimica N. (1994) et. al. Incidence of neuroleptic malignant syndrome during a 10 year follow up at a psychiatric department, Neurologia Croatica, 43:87-93.
10. Lane R., Baldwin D. (1997) Selective serotonin reuptake inhibitor-induced serotonin syndrome a review, J. Clin. Psychopharmacol., 17:208-221.
11. Levenson J.L. (1985). Neuroleptic malignant syndrome, Am.J. Psychiatry, 142:1137-1145.
12. Marder S.R., Meibach R.C.(1994) Risperidone in the treatment of schizophrenia, Am. J. Psychiatry, 151:825-835.
13. Sachdev P., Kruk J., Kneebone M. (1995) et al. Clozapine - induced neuroleptic malignant syndrome: review and report of new cases, J. Clin. Psychopharmacol, 15:365-371.
14. Sternbach H. (1991). The serotonin syndrome, Am. J. Psychiatry, 148:705-713.
15. Tollefson G.D., Beasley C.M. Jr., Tran P.V. (1997) et. al. Olanzapine versus Haloperidol in the Treatment of Schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial, Am. J. Psychiatry, 154:457-465.
16. Williams K., Macpherson R. (1997). Reintroduction of antipsychotics in a patient with Clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome, Irish Journal of Psychological Medicine, 14:147-148.
17. Whalley N., Diaz P., Howard J. (1999) Neuroleptic malignant syndrome associated with the use of Quetiapine, Canadian Journal of Hospital Pharmacy, 52:112.
18. Woodbury M.M., Woodbury M.A. (1992). Neuroleptic-induced catatonia as a stage in the progression toward neuroleptic malignant syndrome, J .Am. Child Adolesc. Psychiatry, 31:1161-1164.

***

Sponsori si parteneri