Aprecieri asupra eficacitatii Selegilinei (Jumex) in tratamentul tulburarilor cognitive din boala Alzheimer

Aprecieri asupra eficacitãtii Selegilinei (Jumex) în tratamentul tulburãrilor cognitive din boala Alzheimer
Mihai D. GHEORGHE, Gabriela GRIGORESCU

Rezumat

Eficacitatea Selegilinei în tulburãrile cognitive din boala Alzheimer (BA) cu debut timpuriu si aflatã în stadiul incipient (conform criteriilor DSM-IV si NINCDS/ADRDA) a fost apreciatã prin evaluãri clinice, neuropsihologice si de imagisticã cerebralã functionalã - SPECT. A fost evaluat clinic (psihiatric, neurologic), biologic (hematologic, hepatic, renal, nivel Vit. B12, acid folic, T3, T4, HIV), neuropsihologic (MMSE, FAST) si imagistic (CT, SPECT) un lot de 30 de pacienti cu BA stadiu incipient cu debut înaintea vârstei de 65 ani. S-a administrat Selegilinã 10 mg/zi în monoterapie timp de 6 luni. Studiul permite efectuarea unor corelatii între evolutia clinicã, scorul MMSE si nivelul perfuziei cerebrale.

Cuvinte cheie: boala Alzheimer, tulburãri cognitive, Selegilinã, SPECT.

Abstract

Selegiline efficacy on cognitive impairment in mild stages of Alzheimer Disease with early onset (DSM-IV and NINCDS/ADRDA criteria) by neuropsychological and SPECT assessement. 30 patients with mild stage of BA with onset before 65 years underwent clinical (psychiatrical and neurological), biological (hematological, hepatic, renal, B12 level, folic acid, T3, T4, HIV), neuropsychological (MMSE, FAST), and neuroimaging (CT, SPECT). Selegiline was administered 10 mg/day in monotherapy for 6 months. The study offers the possibility to establish the correlations between clinical course, MMSE score and cerebral perfusion level.

Key words: Alzheimer disease, cognitive impairment, Selegiline, SPECT.

Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic Militar Central Bucuresti

Boala Alzheimer (BA), caracterizatã printr-o deteriorare progresivã si progredientã a functiilor cognitive si noncognitive, este cea mai frecventã formã de dementã degenerativã specificã vârstei înaintate. Studiile epidemiologice au evidentiat cã 11% din populatia cu vârsta cuprinsã între 80-85 ani si 24% din cei cu vârsta de peste 85 de ani dezvoltã BA (Selkoe D.J., 1992). Livingstone G., (1994) studiind principalele cauze ale dementelor la populatia de peste 65 ani a constatat cã BA este întâlnitã la 56,8% din cazuri. De altfel, Gottfries C.G. (1990) semnala cã marea majoritate a cazurilor cu dementã degenerativã sunt de tip Alzheimer, dificultatea cea mai importantã fiind cea a excluderii formelor de dementã non-Alzheimer. Cum între evolutia leziunilor histopatologice specifice bolii si data manifestãrilor clinice ale acesteia existã un interval de 6-8 ani, rezultã nemijlocit cã pentru BA problema cea mai importantã rãmâne cea a disgnosticului si tratamentului precoce. Din acest punct de vedere un rol important revine criteriilor de diagnostic pozitiv (ICD-10, DSM-IV, NINCDS/ADRDA) cât si metodelor moderne de investigatie prin neuroimagisticã morfologicã si functionalã (CT, MRI, SPECT, PET). Modelul evolutiv asociat rezultatelor obtinute prin neuroimagisticã si evaluãri neuropsihologice a permis stabilirea unor corelatii ale acestui model atât cu vârsta de debut a bolii (Galasko D., 1998): debut precoce (la vârsta de 40-65 ani) si debut tardiv (vârsta mai mare de 65 ani), cât si cu stadiile evolutive ale acesteia (Reisberg B., 1989). De altfel, evolutia stadialã a bolii, asa cum a fost imaginatã de Reisberg B. a contribuit la structurarea teoriei retrogenezei în BA, teorie bazatã pe cercetãri electrofiziologice, neurometabolice si neuroanatomice. Existenta substratului organic este responsabilã de intricarea manifestãrilor psihiatrice cu cele neurologice. De aceea, în prezent este acceptatã ideea cã dementele indiferent de tipul lor sunt sindroame psihiatrice cu substrat organic. Mecanismele neurobiologice extrem de complicate si implicarea unor factori etiopatogenici extrem de diversi (neurochimici, genetici, imunologici, toxicometabolici, infectiosi, vasculari, traumatici) explicã nu numai dificultãtile diagnosticului clinic, dar mai ales ineficacitatea strategiilor terapeutice actuale. Acestea sunt adresate celor douã domenii psihopatologice esentiale ale bolii: cognitiv si noncognitiv. Tulburãrile cognitive sunt secundare modificãrilor histopatologice generalizate de la nivelul SNC, ele fiind concomitente cu progresia bolii si cu gradul de severitate al acesteia, în timp ce tulburãrile noncognitive au caracter nespecific si recunosc un substrat neurochimic (în special deficitul de ACh). Substantele utilizate pânã în prezent au apãrut ca o necesitate obiectivã de a compensa principalele deficite induse de boalã prin corelare cu principalii factori etiopatogenici implicati.



Fig.1. Evolutia naturalã a bolii Alzheimer (dupã Feldman H. si Gracon S., 1996)


 
Fig. 2. Nivelul interventiilor terapeutice în BA (dupã Cummings J.L.,1999)

Interesul pentru stabilirea diagnosticului precoce si a interventiilor terapeutice are si implicatii financiare: astfel în SUA (1995) costul interventiilor medicale în BA a fost de 155 miliarde de dolari (Ernst R.L., si Hay J.W., 1997). Principalul obiectiv al strategiilor terapeutice este de a atenua progresia bolii si de a ameliora simptomatologia clinicã. Eficacitatea acestor strategii se coreleazã însã cu diagnosticul precoce, timpuriu al bolii. Pentru BA nivelul interventiilor terapeutice este secvential:

A. Strategii de preventie primarã (de primã linie) care se referã la analiza factorilor potentiali de risc: vârstã, istoric familial, boli ale tiroidei, depresie, expunere la aluminiu, boli vasculare, nivel de educatie scãzut. Se apreciazã cã acesti factori de risc contribuie la dezvoltarea cascadei de leziuni histopatologice care determinã formarea în exces a proteinei ß-amiloidice, a degenerescentei neurofibrilare si a proteinei TAU. Rãspunsul la aceste anomalii este eliberarea de neurotoxine si radicali liberi. În aceastã etapã se poate interveni terapeutic prin administrarea de substante antiinflamatorii nonsteroidice sau aspirinã (Andersen K. si colab., 1995) dar nu paracetamol (Dent O., 1996); o ipotezã atractivã este cea a inhibitorilor înalt selectivi de ciclo-oxigenazã (COX-2).

B. Strategiile de preventie secundarã sunt corelabile diagnosticului precoce, timpuriu si ele sunt fie farmacologice fie neurochirurgicale (transplant de tesut nervos). Pentru domeniul cognitiv aceste strategii se referã la:

1. Substante antiinflamatorii:

• nonsteroidice al cãror rol este de a bloca cresterea nivelului de citokine inflamatorii si activarea celulelor microgliale implicate în fenomenul de agregare amiloidicã, marker patologic fundamental în BA (Aisen P.S., 1997);
• inhibitori de ciclooxigenazã;

2. Estrogenii a cãror administrare este justificatã de impactul lor pe functia cognitivã prin interferentã cu activitatea cholinergicã si a factorului de crestere (NGF). Estrogenii cresc expresia receptorilor NGF din neuronii cholinergici (Gibbs R.B., 1994) si prin interactiune cu factorii neurotrofici faciliteazã conexiunile sinaptice (Henderson V.W., 1997a) în special în aria CA1 hipocampicã care are un rol crucial în functia mnesticã;

3. Substantele antioxidante au rol profilactic, protectiv fatã de radicalii liberi si se referã la administrarea de vitamina E si de ß-caroten. Studii recente (Sano M. si colab., 1997) au evaluat efectele clinice ale vitaminei E si ale Selegilinei în BA în monoterapie sau prin combinatie. Selegilina (Jumex, L-deprenyl) este un IMAO care a fost recomandat datoritã proprietãtilor sale antioxidante si neuroprotective. Rezultatele studiilor au evidentiat cã aceste substante singular, sau asociate, diminueazã evolutia simptomatologiei cognitive (memorie, atentie, limbaj) si reduce nevoia de institutionalizare;

4. Terapia cholinergicã a fost consideratã prima strategie care se adreseazã specific unuia dintre factorii etiopatogenici ai bolii si anume deficitul cholinergic. Strategiile privind facilitarea neurotransmisiei cholinergice se referã la:
• administrarea de precursori (de ex: Lecitina);
• administrarea de agonisti muscarinici sau nicotinici (de ex.: Oxtremorina, Arecolina, Milamelina) ;
• inhibitori de cholinesterazã (de ex.: Tacrin, Velnacrin, Donepezil, Rivastigmin, Metrifonat, Galantaminã);

5. Alte substante cu proprietãti neuroprotective si de facilitare a functiei cognitive:
• antagonisti de NMDA (de ex.: Nimodipinã, Memantinã);
• blocanti ai canalelor de calciu (Nimodipinã);
• substante nootropice (Piracetam, Nootropil);
• factori neurotrofici (NGF);
• substante neuroprotective (Propentofylline);
• vasodilatatoare (Tanakan, Sermion, Hidergin, Papaverina).

C. Preventia tertiarã se referã la:
1. mãsurile terapeutice adresabile unor complicatii psihiatrice si nonpsihiatrice ale bolii (decompensãri psihotice, depresie, infectii urinare) si de limitare a invalidãrii pacientului;
2. tratamentul comorbiditãtilor psihiatrice (antidepresive, antipsihotice);
3. programe centrate pe îngrijirea pacientului (terapie individualã, familialã, etc) si de suport pentru familie.
Selegilina (L-deprenyl, Jumex) este un inhibitor selectiv si ireversibil de MAO-B dar si un blocant al metabolismului dopaminei (DA) la nivel cerebral. În acelasi timp substanta inhibã recaptarea DA si faciliteazã eliberarea si sinteza neurotransmitãtorului prin inhibitia presinapticã a receptorilor DA.
 
 



Fig. 3. Mecanismul de actiune al Selegilinei

Inhibarea MAO-B limiteazã formarea H2O2 rezultând o crestere a concentratiei DA la nivel nigrostriatal si o protectie a neuronilor DA-ergici fatã de radicalii liberi rãspunzãtori de aparitia fenomenului de degenerescentã neuronalã. De aceea, se acceptã cã pe de o parte Selegilina este un antioxidant central prin facilitarea activitãtii striatale, iar pe de altã parte este un inhibitor al conversiei MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridina) în MPP (metoxy-phenyl-pyridina) extrem de neurotoxic. În doze mici Selegilina creste în mod selectiv nivelul de phenylethylamine (PEA) care este substratul preferat al MAO-B. Existã ipoteza cã PEA are rol de neuromodulator. Datoritã acestor mecanisme de actiune si în special al proprietãtilor antioxidante si de neuroprotectie se apreciazã cã Selegilina (Jumex) are un potential rol în tratamentul tulburãrilor cognitive din BA. Investigatiile prin neuroimagisticã cerebralã functionalã includ si SPECT care în cazul BA poate evidentia o reducere a fluxului sanguin cerebral (FSC) temporo-parietal asociat cu scãderea metabolismului glucozei la nivel cortical. Deficitul initial este la nivelul lobului temporal posterior si al cortexului parietal, dar odatã cu progresia bolii apare si un deficit de tip frontal. De altfel Brown D.R. si colab. (1996) au corelat declinul cognitiv al pacientilor cu BA cu disfunctia progresivã a cortexului frontal. De aceea si SPECT are un rol important în sustinerea diagnosticului clinic. Holman B.L. si colab. (1992), efectuând un studiu prospectiv pe un numãr de 113 pacienti cu diagnosticul clinic de BA, a evaluat si corelat severitatea tulburãrilor cognitive cu perfuzia deficitarã temporo-parietalã bilateralã în 82% din cazuri. Desi în prezent liganzii folositi în cazul SPECT au avantajul cã pot preciza nivelul de activitate ACh-ergicã cât si gradul de evolutie a bolii, ar fi simplist sã acceptãm cã în BA este afectat numai sistemul ACh. De altfel, Sarter M. si colab. (1990) au initiat ideea cã între sistemul ACh si GABA existã interactiuni cu semnificatie farmacologicã. S-a demonstrat cã eliberarea de ACh moduleazã activitatea presinapticã inhibitorie a neuronilor GABA-ergici, astfel cã în BA unde se întâlneste un deficit important cholinergic existã o exacerbare a inhibitiei GABA-ergice. În acelasi timp SPECT permite evaluarea eficacitãtii unor substante utilizate în strategiile terapeutice ale BA.

 

STUDIU PERSONAL

Pornind de la aceste considerente generale ne-am propus în studiul nostru sã stabilim gradul de eficacitate a Selegilinei asupra tulburãrilor cognitive la cazurile cu BA în stadiul incipient si corelarea acestuia cu modificãrile de la nivelul FSC evidentiate prin SPECT pe o perioadã de 6 luni de evaluare farmacoclinicã. Lotul studiat a fost alcãtuit din 30 pacienti (17 bãrbati, 13 femei) cu vârsta cuprinsã între 55-65 ani (media 59,9 ani) care au fost evaluati în clinica noastrã pentru tulburãri de atentie si memorie care sugerau o tulburare de invalidare cognitivã conform criteriilor DSM-IV, NINCDS/ADRDA. Corelarea acestor criterii cu rezultatele probelor neuropsihologice (MMSE, FAST), biologice (hematologice, hepatice, renale, nivel T3, T4, TSH, Vit. B12, acid folic, HIV si RBW negative) si ale evaluãrilor prin imagisticã cerebralã morfologicã (CT cerebralã) a permis la aceste cazuri precizarea diagnosticului posibil de BA în stadiul incipient. La pacientii din lotul nostru, evaluãrile neuropsihologice si biologice au fost efectuate la începutul studiului si în dinamicã timp de 24 sãptãmâni de tratament. Având ca justificare diagnosticul pozitiv, vârsta pacientilor, dominanta tulburãrilor cognitive si stadiul incipient al bolii (atestat de scorul MMSE corelat cu scala Reisberg) am administrat Selegiline (Jumex) 10 mg/zi, dozã unicã matinalã. Observatia clinicã a fost dinamicã pe parcursul a sase luni, interval de timp în care s-au efectuat si evaluãri SPECT (la începutul si sfârsitul perioadei de observatie a evolutiei clinice). La debutul studiului toti pacientii au prezentat un nivel scãzut al FSC în regiunea temporo-parietalã din emisferul dominant iar valoarea medie a scorului MMSE a fost 22,4.

 

REZULTATE

Selegilina (Jumex) este inclusã între posibilitãtile farmacologice de stopare a declinului cognitiv în stadiile incipiente ale BA. Substanta are marele avantaj cã este usor de manevrat, administrat si are o tolerantã digestivã bunã care nu impune un regim alimentar strict. Desi initial substanta a fost administratã în boala Parkinson, datoritã mecanismului de actiune si a proprietãtilor neuroprotective, în prezent ea este recomandatã si în BA. În studiul nostru am remarcat la toti pacientii o crestere a nivelului de vigilitate, iar la 80% din cazuri capacitatea de orientare temporo-spatialã s-a ameliorat dupã 6 sãptãmâni de tratament cu Selegiline. Concordant cu aceastã ameliorare s-a observat si o crestere a scorului MMSE, care a fost observatã în unele cazuri încã din sãptãmâna a patra de tratament dar care a devenit constantã dupã 8 sãptãmâni de administrare a Selegilinei (figura 4).

Concomitent cu ameliorarea tulburãrilor cognitive s-a observat cã 40% din pacienti au prezentat anxietate si iritabilitate, iar la 30% a apãrut insomnia. La numai 15% din pacientii evaluati a fost remarcatã o crestere a valorilor presiunii arteriale (în special a celor sistolice) si numai 2% din pacienti au prezentat tulburãri digestive (greatã). În ansamblu am apreciat cã beneficiul efectelor pozitive asupra deficitului cognitiv este net superior efectelor secundare remarcate pe perioada observãrii clinice. Reamintim însã cã asa cum au semnalat si alte studii dar si conform experientei noastre anterioare (Gheorghe M.D., 1998, 1999) acest rezultat este de asteptat numai în formele incipiente ale bolii. Dupã 6 luni de tratament examenele clinice, neuropsihologic si SPECT au evidentiat urmãtoarele rezultate si corelatii:
 
 



Fig.4. Evolutia dinamicã a scorului MMSE

Tabel 1. Corelatii între scorul MMSE si nivelul FSC apreciat prin SPECTNR (%)    Baseline    6 luni
SPECT    MMSE    SPECT    MMSE
9 (30%)    Hipoperfuzie temporo-parietala in emisferul dominant    22.7    Crestere a FSC temporo-parietal    25.7
21 (70%)    Hipoperfuzie temporo-parietala in emisferul dominant    21.8    Crestere a FSC temporo-parietal    25.4


Selegilina administratã în monoterapie si dozã unicã de 10 mg/zi a crescut FSC în ariile anatomice anterior mentionate (lobul temporal si parietal din emisferul dominant) la 9 (30%) pacienti (6 femei si 3 bãrbati); aceastã observatie evidentiatã prin examen SPECT a fost concordantã cu ameliorarea scorului MMSE (25,7 vs 22,7). Aceeasi corelatie nu a fost posibil de realizat si la restul cazurilor (70%) care au beneficiat de tratament cu Selegilinã (s-a mentinut acelasi nivel scãzut al perfuziei cerebrale comparativ cu scorul MMSE - 25,4 vs 21,8).

CONCLUZII

1. Pentru cresterea eficacitãtii controlului terapeutic în BA se impune stabilirea unui diagnostic precoce al bolii.
2. Diagnosticul pozitiv implicã evaluãri clinice, neuropsihologice, biologice si prin imagisticã cerebralã morfologicã si functionalã.
3. În stadiile incipiente de BA examenul SPECT poate evidentia o scãdere a FSC în regiunile temporo-parietale ale emisferului dominant (cu mentiunea cã aceastã asimetrie nu este o regulã).
4. Selegilina (Jumex) în monoterapie poate fi utilizatã în controlul terapeutic al tulburãrilor cognitive în sensul „amortizãrii" progresiei acestora; acest obiectiv este posibil de realizat numai în tratamentul pe termen lung (minimum 6 luni).
5. Uneori acest efect clinic se coreleazã cu ameliorarea FSC, ceea ce are drept corespondent ameliorarea scorului MMSE.
6. Selegilina poate fi cotatã ca o substantã cu rol neuroprotector si în consecintã trebuie inclusã în strategiile terapeutice ale BA în monoterapie sau în combinatie cu alte substante.

Bibliografie
1. Aisen P.S., Inflammation and Alzheimer's disease: mechanisms and therapeutic strategies. Gerontology. 1997; 43: 143-149.
2. Andersen F., Launer L.J., Ott A. et all., Do nonsteroidal anti-infammatory drugs decrease the risk for Alzheimer's disease: The Rotterdam study. Neurology. 1995; 45, 1441-1445.
3. Cummings J., Depression, behavioural disturbances and cognition in Alzheimer's disease. In: Optimal Treatment Strategies: Depression and Dementia. 1999; 11-14.
4. Dãnãilã L., Gheorghe M.D., Ploaie P., Boala Alzheimer, Ed. Militarã, 1996.
5. Dent O., Presentation at Lancet Conference on Alzheimer's Disease. Edinburgh, 1996 April.
6. Ernst R.L. Hay J.W., Economic research on Alzheimer disease: a review of the literature. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1997; 11 (suppl 6): 135-145.
7. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R., Mini-mental state': a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res. 1975; 12: 189-198.
8. Feldman H., Gracon S., Alzheimer's disease: Symptomatic drugs under development. In: Gauthier S., (Ed.), Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer's Disease, Martin Dunitz, London, 1996; pp. 239-259.
9. Galasko D., An integrated approach to the management of Alzheimer's disease: assessing cognition, function and behaviour. Eur. J. Neurol. 1998; 5 (suppl 4): 9-17.
10. Gheorghe M.D., Gabriela Grigorescu, Selegiline in the treatment of mild and moderate stages of Alzheimer disease. In: J. Eur. College of Neuropsychopharmacology. 1998; 8 (suppl 2): 271-272.
11. Gheorghe M.D., Gabriela Grigorescu, Boala Alzheimer - prioritate a gerontopsihiatriei. În: Actualitãti în psihiatria biologicã. Ed. Intact. 1999; 401-435.
12. Gheorghe M.D., Gabriela Grigorescu, Selegiline in Cognitive Impairment in Alzheimer Disease. XI World Congress of Psychiatry, Hamburg. In: Abstracts Vol II, 1999; 136.
13. Gheorghe M.D., Gabriela Grigorescu, Treatment with Selegiline in Alzheimer's disease - SPECT evaluations. In: J. Eur. College of Neuropsychopharmacology 1999; 9 (suppl 5): 324.
14. Gibbs R.B., Estrogen and nerve-growth factor-related system in brain. Effects on basal forebrain cholinergic neurons and implications for learning and memory processes and aging. Ann. Ny. Acad. Sci. 1994; 743: 165-196.
15. Gottfries C.G., Triangle 29, 1999; 2/3; 127-131.
16. Henderson V.W. , Estrogen replacement therapy for the prevention and treatment of Alzheimer's disease. CNS Drugs 1997; 8: 343-351.
17. Livingstone G., Hinchliffe A.C., Treatment of behavioural problems in dementia., Current Med. Geriatric Lit. 1994; 7(2): 23-40.
18. Reisberg B. et all., Alzheimer`s Disease and Related Disorders. 1989; 23-41.
19. Sano M., Ernesto C., Thomas R.G., et all., A controlled trial of selegiline, alpha-tocopheral or both as treatment for Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 1216-1222.
20. Selkoe D.J., Aging brain, aging mind. Sci. Am. 1992; 267: 97-103.

Sponsori si parteneri