ARIPIPRAZOL - UN NOU ANTIPSIHOTIC ATIPIC CARE ACTIONEAZA CA STABILIZATOR AL SISTEMULUI DOPAMINERGIC

Nikolas KLEIN*, Helene WALLNER*, Siegfried KASPER*

Rezumat

ARIPIPRAZOL, care face parte din clasa chinolinonelor, este un nou antipsihotic atipic cu un mecanism unic de actiune. El este un agonist partial al receptorilor D2 si în consecintã actioneazã ca stabilizator al sistemului dopaminergic. S-a demonstrat cã ARIPIPRAZOL are o eficientã bunã în tratamentul simptomelor pozitive si negative ale schizofreniei. În plus, ARIPIPRAZOL are un profil favorabil al evenimentelor adverse, care în multe cazuri nu diferã de placebo.

Cuvinte cheie: Aripiprazol, stabilizator dopaminergic, agonist partial, schizofrenie.
Abstract

ARIPIPRAZOL, belonging to the class of quinolinones, is a novel atypical antipsychotic, possessing an unique mode of action. It is a partial D2 receptor agonist and, as a result, it acts as a stabilizer of the dopaminergic system. ARIPIPRAZOL has proven to be efficient in the treatment of both positive and negative symptoms of schizophrenia. Moreover, ARIPIPRAZOL has a favourableprofile with regard to side-effects that, in many cases, are no different from placebo.

Key words: Aripiprazol, dopaminergic stabilizer, partial agonist, schizophrenia.




INTRODUCERE
Schizofrenia are pe plan mondial o prevalentã pe durata vietii întregi de 1 %. Circa 24 de milioane de oameni suferã de schizofrenie (WHO, 2004) . Aceastã afectiune reprezintã în sine o povarã grea atât pentru pacienti cât si pentru apartinãtori, precum si pentru finantele publice (Meltzer, 1999). Tratamentul de primã linie se face cu noile antipsihotice atipice precum si cu mai vechile neuroleptice tipice (Kasper, 2002).

Antipsihoticele tipice actioneazã prin blocarea receptorilor dopaminergici D2. Acest antagonism la nivelul receptorilor D2 determinã, pe de o parte, reducerea simptomelor pozitive ale schizofreniei, dar, pe de altã parte, produce efecte adverse, cum ar fi, sindromul extrapiramidal (EPS) sau cresterea prolactinemiei. Noile antipsihotice atipice actioneazã ca si cele tipice asupra simptomelor pozitive. În plus, antipsihoticele atipice au efect asupra simptomatologiei negative, simptomelor cognitive si afective (Kasper, 1998; Kasper, 2003).Mai mult, ele produc în mai micã mãsurã EPS si cresteri ale prolactinemiei. Unele antipsihotice atipice determinã totusi efecte adverse precum cresterea în greutate, sindromul metabolic, sedarea sau prelungirea intervalul QTc.

ARIPIPRAZOL
ARIPIPRAZOL sau 7-(4-(4-(2,3 diclorofenil)-1 piperazinil)–oxibutil) – 3,4–dihidro–2(1H) – chinolinona, este un nou antipsihotic atipic din clasa chinolinonelor. Este utilizat în SUA în tratamentul schizofreniei din noiembrie 2002 si în Germania si Austria de la mijlocul anului 2004 (Riedel et al, 2003). Acest produs se distinge printr-un mecanism de actiune unic în momentul de fatã (Kikuchi et al, 1995; Shapiro et al, 2003).
APR - Figura 1 Figura 1. Structura chimicã a aripiprazolului
ARIPIPRAZOL actioneazã ca agonist partial al receptorilor D2 (Burris et al, 2002; Carlsson et al, 2004; Grunder et al, 2003; Inoue et al, 1997; Inoue et al, 1996; Kikuchi et al, 1995; Lawler et al, 1999, Shapiro et al, 2003; Tamminga et al, 2002). Profilul sãu de agonist partial, cu efectele biologice consecutive, se situeazã între cele douã extreme reprezentate de agonistii puri si antagonistii puri. În prezenta unui agonist pur cu activitate intrinsecã mai intensã, efectul sãu agonist partial se manifestã ca antagonism functional. În absenta unui agonist pur, acelasi efect se traduce prin agonism la nivelul receptorului.

Prin urmare, un agonist partial dopaminergic actioneazã ca “stabilizator” al întregului sistem dopaminergic (Stahl, 2001a; Stahl, 2001b). Este de asteptat ca o substantã cu un asemenea mecanism de actiune sã actioneze ca antagonist functional în sistemul mezolimbic, unde se considerã cã hiperactivitatea dopaminergicã genereazã simptomatologia productivã. Dimpotrivã, activitatea redusã de la nivelul cãii mezocorticale este presupusã la originea simptomatologiei negative; la acest nivel, este de asteptat ca un agonist partial sã actioneze ca agonist functional. În plus, activitatea intrinsecã a agonistului partial ar trebui sã perturbe mai putin calea nigrostriatã (implicatã în EPS) si pe cea tuberoinfundibularã (implicatã în hiperprolactinemie).

FARMACODINAMIE
Aripiprazol actioneazã în special ca agonist partial atât la nivelul receptorilor dopaminergici D2 cât si la nivelul receptorilor serotoninergici 5–HT1A (Jordan et al, 2002; McQuade et al, 2002; Shapiro et al, 2003). În plus are efect antagonist asupra receptorilor 5-HT2 (McQuade et al, 2002; Shapiro et al, 2003). Are efecte antiadrenergice si antihistaminice moderate sau reduse. Se considerã cã Aripiprazol are o afinitate redusã pentru transportorul de recaptare a serotoninei. Aripiprazol nu se leagã practic de receptorii colinergici, în consecintã nu s-au raportat efecte anticolinergice. Sinteza afinitãtilor Aripiprazolului fatã de receptori este prezentatã în Tabelul (McQuade et al, 2002; Shapiro et al, 2003).

FARMACOCINETICÃ
Aripiprazol este bine absorbit dupã administrarea oralã. Concentratia plasmaticã maximã este atinsã în 3,5 - 5 ore, iar dupã administrãri multiple, în 3 ore (Mallikaarjun et al, 2004). Biodisponibilitatea oralã absolutã ajunge la 87%. Dupã administrãri multiple, se atinge o concentratie stabilã (steady-state) de aripiprazol în 14 zile, iar concentratia plasmaticã se mentine de 3-4 ori mai ridicatã decât în urma administrãrii unice.

La doze situate între 5-30 mg concentratia plasmaticã variazã liniar cu doza administratã. Aripiprazol se distribuie
APR - Tabel 1 Tabelul 1. Afinitatea fatã de receptori a aripiprazolului (Ki) 21, 27
APR - Tabel 2 Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici ai aripiprazolului si ai principalului sãu metabolit dehidro-aripiprazol.
Legenda: (1) Dependent de dozã
(2) Dupã aripiprazol 15 mg în administrare unicã
în cea mai mare parte în spatiul extravascular, volumul de distributie fiind de 404 litri. Aripiprazol este legat în proportie de peste 99% de proteinele plasmatice (în principal de albumine). Cei mai importanti parametri farmacocinetici ai Aripiprazolului sunt redati în Tabelul 2. Metabolizarea aripiprazolului se desfãsoarã în principal la nivelul ficatului prin CYP450 3A4 si CYP450 2D6. Mai putin de 1% se eliminã nemodificat prin urinã si aproximativ 18% prin materiile fecale.

Timpul mediu de înjumãtãtire pentru diversele doze se situeazã între 58 si 78,6 ore (Mallikaarjun et al, 2004). Metabolitul principal al Aripiprazolului este dehidroaripiprazolul. Acest metabolit este la rândul sãu activ farmacologic si este agonist partial la nivelul receptorilor D2. Concentratia plasmaticã maximã a dehidroaripiprazolului este atinsã dupã aproximativ 60 ore. Cei mai importanti parametri farmacocinetici sunt redati în Tabelul 2 (Mallikaarjun et al, 2004).

EFICACITATEA CLINICÃ
Schizofrenia
Diverse studii pe termen scurt si lung demonstreazã eficacitatea Aripiprazolului în tratamentul schizofreniei (Kane et al, 2002; Kasper et al, 2003; Pigott et al, 2003; Potkin et al, 2003). Doza recomandatã este de 15 mg/zi. În unele studii s-au folosit doze de pânã la 30 mg/zi. În cele ce urmeazã, vom prezenta rezultatele studiilor pe termen scurt si pe termen lung. Pentru autorizare pe piata americanã, s-au efectuat în total cinci studii pe termen scurt cu Aripiprazol (a–c) controlate fatã de placebo. Primele trei studii sustin superioritate Aripripazolului fatã de placebo. Celãlalte douã studii nu au sustinut statistic superioritatea fatã de placebo (d,e):

(a). Kane si colaboratorii au studiat timp de 4 sãptãmâni un lot de 414 pacienti cu schizofrenie . Pacientii au primit o dozã unicã zilnicã de 15 sau 30 mg Aripiprazol pe zi. Comparatorul a fost Haloperidol în dozã de 10 mg/zi sau placebo. Dupã 4 sãptãmâni, s-a observat o reducere semnificativã a scorului total al simptomelor pozitive si negative (PANSS) si a scorului CGI–S sub tratament cu aripiprazol comparativ cu placebo. Simptomatologia negativã s-a ameliorat semnificativ sub tratament cu aripiprazol 15 mg/zi comparativ cu placebo. Aceastã diferentã nu s-a observat la doze mai mici de 30 mg/zi aripiprazol. Sub haloperidol s-au constatat, de asemenea, ameliorãri semnificative comparativ cu placebo ale scorurilor mentionate.

Ameliorarea a fost similarã cu cea produsã de aripiprazol. Studiul nu a urmãrit o comparatie directã între aripiprazol si haloperidol.

(b). Potkin si colaboratorii au studiat timp de 4 sãptãmâni 404 pacienti cu schizofrenie . Ei au administrat 20 mg sau 30 mg Aripiprazol în comparatie cu placebo sau risperidon 6 mg. Si în acest studiu, dupã 4 sãptãmâni s-a constatat o importantã reducere în comparatie cu placebo a simptomelor pozitive si negative si a scorului CGI – S. Trebuie sã subliniem cã la doza de aripiprazol de 30 mg nu s-a obtinut o eficacitate terapeuticã superioarã comparativ cu doza de 20 mg. Sub tratament cu risperidon, inclus în studiu ca abordare terapeuticã generalã, s-a constatat o importantã îmbunãtãtire a simptomelor comparativ cu placebo. Ameliorarea simptomelor pozitive si negative a fost comparabilã cu aceea înregistratã la Aripiprazol. Subliniem, de asemenea, cã în acest studiu nu s-a fãcut o comparatie directã între cele douã substante.

(c). Într-un alt studiu prezentat cãtre FDA pentru autorizare, au fost inclusi 420 pacienti cu schizofrenie timp de 6 sãptãmâni, cu doze de 10 mg, 15 mg sau 20 mg aripiprazol (FDA, 2002). Studiul a fost controlat fatã de placebo. Si în acest studiu a fost confirmata eficacitatea aripiprazolului în privinta simptomatologiei pozitive si negative. Doza de 10 mg s-a dovedit eficace, iar prin cresterea dozelor nu s-au îmbunãtãtit efectele terapeutice.

(d). Primul studiu negativ controlat fatã de placebo a inclus 103 pacienti (FDA nr. 93202, 2002). Aripiprazolul si haloperidolul au fost administrate în doze progresiv crescute, începând de la 5 mg aripiprazol si haloperidol, pânã la o dozã tintã de 30 mg aripiprazol, respectiv 20 mg haloperidol. Cu Aripiprazol s-a obtinut o reducere a valorilor BPRS de 7,2 puncte. Cu haloperidol, reducerea a fost de 8,1 puncte, iar cu placebo la 2,1 puncte. În acest studiu s-a demonstrat o superioritate numericã a aripiprazolului fatã de placebo, dar sub aspect statistic aripiprazolul nu s-a diferentiat de placebo, în consecintã FDA a catalogat studiul drept negativ.

(e). Al doilea studiu negativ (FDA nr. 94202, 2002) comparã haloperidol 10 mg cu aripiprazol 2 mg, 10 mg sau 30 mg. Acest studiu dublu orb a fost efectuat timp de 4 sãptãmâni la un total de 300 pacienti. La pacientii care au încheiat cele 4 sãptãmâni de tratament, nu s-a constatat nici pentru aripiprazol, nici pentru haloperidol, o îmbunãtãtire semnificativã comparativ cu placebo a scorurilor BPRS si CGI.
În urma studiilor pozitive mentionate mai sus s-a demonstrat cã aripiprazol în dozã de 15 mg si-a dovedit eficacitatea în tratamentul simptomelor pozitive si negative dupã 1-2 sãptãmâni. Dozele mai mari au fost de asemenea eficace comparativ cu placebo, dar nu au avut o eficacitate superioarã dozei de 15 mg. Rezultatele celor trei studii pozitive sunt redate în Tabelul 3.
APR - Tabelul 3 Tabelul 3: Studii pe termen scurt asupra eficacitãtii aripiprazolului în tratamentul schizofreniei Legenda: PANSS = scala sindromului pozitiv si negativ; ARI = Aripiprazol; HAL = Haloperidol; RIS = Risperidon; PLAC = Placebo; * p<0.05; ** p<0.001
Marder si colaboratorii au adunat datele mai multor studii pe termen scurt controlate fatã de placebo într-o meta-analizã (Marder et al, 2003). Ei au arãtat ca aripiprazolul în dozã de 15 mg are o eficacitate semnificativ mai mare decât placebo, cu efect terapeutic sesizabil începând din prima sãptãmânã de tratament. În opozitie cu haloperidolul, s-a observat cã aripiprazolul nu diferã statistic de placebo ca incidentã a EPS si a akatisiei.

Vom examina, ca ultime studii pe termen scurt, studiul lui Casey si colaboratorii (2003). Acest studiu a urmãrit schimbarea tratamentului de la alte antipsihotice la aripiprazol în trei moduri diferite: (a) întreruperea bruscã a antipsihoticului anterior si continuarea tratamentului cu aripiprazol 30 mg; (b) initierea bruscã a tratamentului cu aripiprazol 30 mg si întreruperea treptatã a antipsihoticului anterior pe parcursul a 2 sãptãmâni; (c) cresterea progresivã a dozei de aripiprazol pânã la doza de 30 mg 2 sãptãmâni în paralel cu reducerea dozei din medicatia anterioarã. Scorurile PANSS si CGI s-au îmbunãtãtit indiferent de medicatia anterioarã si de strategia de schimbare a tratamentului.

Într-un studiu cu durata de 52 de sãptãmâni realizat de Kasper si colaboratorii, însumând 1283 pacienti în episod psihotic acut în cadrul unei schizofrenii cro nice (Kasper et al, 2003). Pacientii au primit aripiprazol 30 mg sau haloperidol 10 mg. Rata de rãspuns a fost de 69 % pentru haloperidol respectiv 72% pentru aripiprazol. Dupã 52 sãptãmâni de tratament, 77% dintre pacientii tratati cu Aripiprazol nu au prezentat recidivã, comparativ cu 73 % dintre cei tratati cu haloperidol. Aripiprazolul a demonstrat o superioritate semnificativã fatã de Haloperidol în ceea ce priveste controlul simptomelor negative si de depresie evaluate prin scorurile PANSS, respectiv MADRS (Montgomery- Asberg Depression Rating Scale). În plus, aripiprazolul a fost mai bine tolerat decât haloperidolul. Astfel, în grupul tratat cu haloperidol, incidenta efectelor adverse a fost mai mult decât dublã fatã de cea întâlnitã la aripiprazol, iar evaluarea eficientei prin compararea eficacitãtii si tolerabilitãtii demonstreazã o superioritate semnificativã a aripiprazolului fatã de haloperidol.

Pigott si colaboratorii (2003) au cercetat rata recidivelor la pacientii cu schizofrenie cronicã (fãrã exacerbãri acute) sub tratament timp de 26 sãptãmâni cu Aripiprazol 15 mg sau placebo. Dintre pacientii tratati cu aripiprazol, 62,6% nu au prezentat recidivã pânã la sfârsitul studiului. În contrast, 39,4% dintre pacientii care au primit placebo nu au recidivat. Si în acest studiu, aripiprazolul a demonstrat o mai bunã eficacitate comparativ cu placebo în ameliorarea scorurilor CGI–S, CGI–I, PANSS si BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). În contrast cu studiile descrise mai sus, în acest studiu nu s-a demonstrat superioritate în controlul simptomatologiei negative.

TOLERABILITATE
Aripiprazol în doze cuprinse între 2 mg si 30 mg are o bunã tolerabilitate. Printre cele mai cunoscute efecte adverse se citeazã: cefaleea, akatisia, nelinistea si insomnia. La doze mai mari s-a raportat si somnolenta. Cu frecventã si intensitate mai redusã au fost raportate: EPS, tremor, stare de agitatie si crestere în greutate. În mare parte, aceste efecte nedorite pot apãrea pe durata primelor 2 sãptãmâni de tratament si apoi dispar (Casey et al, 2003). Tabelul 4 ne aratã cele mai frecvente efecte adverse sub tratament cu aripiprazol si comparativ cu ale haloperidolului.
APR - Tabelul 4 Tabelul 4. Efecte adverse înregistrate în studii pe termen lung (52 sãptãmâni), cu incidentã > 5% (11)
EPS a fost observat în tratamentul de lungã duratã (52 sãptãmâni) cu o frecventã de peste douã ori mai mare sub tratament cu haloperidol comparativ cu Aripiprazol (Kasper et al, 2003). Aceastã diferentã este oglinditã si de consumul de medicamente anticolinergice asociate: mai mult de jumãtate (57%) dintre pacientii care au primit haloperidol au necesitat o astfel de medicatie, în contrast cu numai 23% dintre pacientii tratati cu aripiprazol. Din studiile controlate fatã de placebo, rezultã cã incidenta EPS sub tratament cu aripiprazol este comparativã cu cea înregistratã la placebo.

Incidenta dischineziei tardive constatatã într-o metaanalizã a fost de 2 din 926 pacienti tratati cu aripiprazol si de 1 din 413 pacienti care au primit placebo (Marder et al, 2003). Sub tratament cu aripiprazol s-a constatat o usoarã crestere în greutate comparabilã cu cea înregistratã la haloperidol, dar net mai redusã decât în cazul olanzapinei. Aceastã crestere în greutate s-a constatat la toti pacientii cu BMI scãzut (<23 Kg/m2 ). La pacientii cu BMI > 27 kg/m2 s-a constatat sub Aripiprazol chiar o usoarã scãdere a greutãtii (Kasper et al, 2003). Nu este de asteptat dezvoltarea unui sindrom metabolic sub tratament cu Aripiprazol.

În contrast cu alte antipsihotice, tratamentul cu aripiprazol conduce la o scãdere în loc de o crestere a prolactinemiei. Acest aspect are relevantã clinicã, deoarece cresterea prolactinei poate determina efecte adverse invalidante ca: impotentã, amenoree sau galactoree. Sub tratamentul cu aripiprazol comparativ cu haloperidol, nu s-au constatat modificãri semnificative ale EKG sau prelungirea intervalului QTc (Kane et al, 2002; Kasper et al, 2003; Potkin et al, 2003). Tabelul 5 prezintã efectele adverse ale neurolepticelor tipice, antipsihoticelor atipice comparativ cu aripiprazol.
APR - Tabelul 5 Tabelul 5. Efecte adverse ale aripiprazolului, comparativ cu trei antipsihotice atipice: risperidon, olanzapinã, clozapinã si cu nerolepticul tipic haloperidol Legenda: 0 = fãrã modificãri semnificative comparativ cu placebo; +/- = izolat; + = rar / redus; ++ = moderat; +++ = frecvent; ARI = Aripiprazol; RIS = Risperidon; OLZ = Olanzapin EPS = simptom extrapiramidal; TD = dischinezie tardivã (1) Cresterea în greutate numai la pacientii cu BMI < 23 kg / m2


CONCLUZII
Neurolepticele tipice din prima generatie îsi exercitã efectele în principal prin blocarea receptorilor dopaminergici. O bunã eficacitate antipsihoticã se obtine cu pretul unei tolerabilitãti deficitare. Efectele adverse extrapiramidale sunt la ordinea zilei. Antipsihoticele atipice din generatia a doua se gãsesc în plinã evaluare terapeuticã. Ele se disting printr-o incidentã redusã sau absentã a efectelor adverse extrapiramidale. La fel ca neurolepticele tipice, antipsihoticele atipice actioneazã prin blocarea receptorilor dopaminergici. În plus, o mare parte a acestor substante din a doua generatie sunt antagonisti ai receptorilor serotoninergici, actiune care se considerã cã le conferã caracterul atipic.

Aripiprazol deschide o nouã generatie de antipsihotice. Ca agonist partial al dopaminei, aripiprazolul se distinge de clasele precedente. În functie de prezenta unei substante exogene sau endogene, medicamentul exercitã un efect antagonist sau agonist functional. Prin urmare, sã reflectãm asupra faptului cã substantele din aceastã clasã nu reprezintã pur si simplu o perfectionare a antipsihoticelor atipice din a doua generatie. Aceastã a treia generatie de antipsihotice modulatoare trebuie consideratã mai curând ca o clasã de sine stãtãtoare, anume aceea a agonistilor dopaminergici partiali.

În concluzie, aripiprazolul poate fi considerat prototipul acestei a treia generatii de antipsihotice, a agonistilor dopaminergici partiali, reprezentând un progres important al arsenalului terapeutic în schizofrenie.

BIBLIOGRAFIE

1. Burris KD, Molski TF, Xu C, Ryan E, et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors. J Pharmacol Exp Ther 2002;302(1):381-9.
2. Carlsson ML, Carlsson A, Nilsson M. Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back. Curr Med Chem 2004;11(3):267- 77.
3. Casey DE, Carson WH, Saha AR, Liebeskind A, et al. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study. Psychopharmacology (Berl) 2003;166(4):391-9.
4. FDA. Medical Reviews Application Number 21-436;. In: www.fda.gov; 2002.
5. Grunder G, Carlsson A, Wong DF. Mechanism of new antipsychotic medications: occupancy is not just antagonism. Arch Gen Psychiatry 2003;60(10):974-7.
6. Inoue A, Miki S, Seto M, Kikuchi T, et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic drug, inhibits quinpirole-evoked GTPase activity but does not up-regulate dopamine D2 receptor following repeated treatment in the rat striatum. Eur J Pharmacol 1997;321(1):105-11.
7. Inoue T, Domae M, Yamada K, Furukawa T. Effects of the novel antipsychotic agent 7-(4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl] butyloxy)-3,4-dihydro -2(1H)-quinolinone (OPC-14597) on prolactin release from the rat anterior pituitary gland. J Pharmacol Exp Ther 1996;277(1):137-43.
8. Jordan S, Koprivica V, Chen R, Tottori K, et al. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor. Eur J Pharmacol 2002;441(3):137-40.
9. Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002;63(9):763-71.
10. Kasper S. How much do novel antipsychotics benefit the patients? Int Clin Psychopharmacol 1998;13 Suppl 3:S71-7.
11. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, Saha A, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2003;6(4):325-37.
12. Kasper S, Resinger E. Cognitive effects and antipsychotic treatment. Psychoneuroendocrinology 2003;28 Suppl 1:27-38.
13. Kasper SL, M;. Konsensus Statement: Schizophrenie - Medikamentöse Therapie. CliniCum 2002;Sonderausgabe November 2002.
14. Keck PE, Jr., Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, et al. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003;160(9):1651-8.
15. Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo Y, Hirose T, et al. 7-(4-[4- (2,3-Dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butyloxy)-3,4-dihydro-2(1H)- qui nolinone (OPC-14597), a new putative antipsychotic drug with both presynaptic dopamine autoreceptor agonistic activity and postsynaptic D2 receptor antagonistic activity. J Pharmacol Exp Ther 1995;274(1):329-36.
16. Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, Mak C, et al. Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with dopamine and serotonin receptor subtypes. Neuropsychopharmacology 1999;20(6):612-27.
17. Lyseng-Williamson KA, Perry CM. Aripiprazole: in acute mania associated with bipolar I disorder. CNS Drugs 2004;18(6):367- 76; discussion 377-8.
18. Mallikaarjun S, Salazar D, Bramer SL, Gao X, et al. Effects of Time of Dosing and Food on Aripiprazole Pharmacokinetics. APA 2003.
19. Mallikaarjun S, Salazar DE, Bramer SL. Pharmacokinetics, tolerability, and safety of aripiprazole following multiple oral dosing in normal healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2004;44(2):179-87.
20. Marder SR, McQuade RD, Stock E, Kaplita S, et al. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr Res 2003;61(2- 3)
21. McQuade RD, Burris KD, Jordan S. Aripiprazole: a dopamine-serotonin system stabilizer. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5(Suppl. 1):S176.
22. Meltzer HY. Outcome in schizophrenia: beyond symptom reduction. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 3:3-7; discussion 8.
23. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry 2003;64(9):1048-56. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with 24. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, Carson WH, et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003;60(7):681-90. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with
25. Riedel M, Strassnig M, Kühn KU, Müller N, et al. Aripiprazol. Psychopharakotherapie 2003;10(2):46-55.
26. Sajatovic M. Treatment for mood and anxiety disorders: quetiapine and aripiprazole. Curr Psychiatry Rep 2003;5(4):320-6.
27. Shapiro DA, Renock S, Arrington E, Chiodo LA, et al. Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology. Neuropsychopharmacology 2003;28(8):1400- 11.
28. Stahl SM. Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 1, „Goldilocks“ actions at dopamine receptors. J Clin Psychiatry 2001;62(11):841-2.
29. Stahl SM. Dopamine system stabilizers, aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, part 2: illustrating their mechanism of action. J Clin Psychiatry 2001;62(12):923-4.
30. Tamminga CA, Carlsson A. Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers, in the treatment of psychosis. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002;1(2):141-7.
31. WHO. Schizophrenia. www.who.int

Pentru coresondentã vã puteti adresa autorului:
O.Univ.Prof. Dr. Dr. h.c. S. Kasper
Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Österreich
Tel.: +43.1.40400.3568
Fax: +43.1.40400.3099
Email: sci-genpsy@meduniwien.ac.a

Sponsori si parteneri