CONSECINTE CLINICE ALE POLIMORFISMULUI GENEI METILENTETRAHIDROFOLAT REDUCTAZA

Liana FODOREANU*

Rezumat
Lucrarea prezinta date din literatura de specialitate referitoare la implicarea metilentetrahidrofolatreductazei (MTHFR) - enzima care contribuie la metabolizarea homocisteinei - in patogeneza si evolutia unora dintre cele mai importante si mai frecvente boli psihice; este vorba despre depresia majora, tulburarea depresiva bipolara, schizofrenie, dementa Alzheimer, alcoolism. Polimorfismul genetic MTHFR 677TT este frecvent in populatie si are influente majore asupra folatului si homocisteinemiei, care sufera modificari in bolile amintite. Corectarea deficitului de folati ca o masura terapeutica adjuvanta ar putea avea indicatie mai ales la pacientii care sunt rezistenti la tratamentele antidepresive sau neuroleptice uzuale.
Cuvinte cheie: MTHFR; Polimorfism genetic; folat; depresii; schizofrenie; Alzheimer.

Abstract
The paper presents information from the literature about the involvement of methylentetrahydropholate reductase (MTHFR) - the enzyme with a role in the metabolization of homocyscteine - in the pathogenesis and the evolution of some of the most frequent psychiatric disorders; there are major depression, bipolar affective disorder, schizophrenia, Alzheimer disease, alcoholism. The genetic polymorphism of MTHFR 677TT appears frequently in the general population and has major influences upon folate and homocysteine ( wich suffers some modifications in the before mentioned diseases). The correction of folate deficiency as an adjuvant therapeutic measure could be indicated in patients who are resistant to antidepressive or usual neuroleptic treatments.
Key words: MTHFR; Genetic polymorphism; Folate; Depressions; Schyzofrenia; Alzheimer disease.


Metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR) este enzima cu rol central in ciclul folat si contribuie la metabolizarea aminoacidului homocisteina. Ea catalizeaza reducerea 5, 10 - metilentetrahidrofolatului in 5-metilentetrahidrofolat, acesta generand forma activa a folatului necesara remetilarii homocisteinei in metionina. Deficitul enzimatic se asociaza frecvent cu hiperhomocisteinemie si homocistinurie cu distributia alterata a folatului si un fenotip caracterizat prin afectarea sistemului nervos si vascular.(Schwahn et al, 2001;Foldinger et.al, 1999).
Primele raportari despre proprietatile enzimatice ale MTHFR dateaza din 1970 cand Kutzbach si Stokstad au purificat MTHFR la mamifere.
Folatii au rol in sinteza serinei din glicina, in sinteza nucleotidelor din precursorii serinei, ca donor de metil pentru crearea metilcobalaminei care este utilizata in remetilarea homocisteinei in metionina (Gregory, Kelly, 1998). Folatii orali suntin general disponibili in doua forme: acidul folic si acidul folinic. Acesta din urma este o forma mai activa a folatului din punct de vedere metabolic.
Deficitul de folati genereaza tulburari neuropsihice, cum sunt: demente, sindroame schizofrenia-like, insomnie, iritabilitate, depresii endogene, neuropatii periferice, mielopatii (Gregory, Kelly, 1998). MTHFR contribuie la crearea structurilor neuronale cum ar fi mielina; deficitul de folat la mame poate induce anomalii structurale grave de exemplu spina bifida, anencefalie, encefalocel.
Gena MTHFR prezinta polimorfismin populatia generala. La om ea este localizata pe cromozomul 1p36.3. Polimorfismele frecventein gena umana ale MTHFR confera o alterare moderata functionala a activitatii enzimei pentru indivizi mutanti homozigoti.
Au fost studiate, pentru consecintele clinice, schimbarile C si T in pozitia nucleotidica 677. La oameni sanatosi genotipul 677TT se insoteste cu o crestere semnificativa a valorii homocisteinemiei s cu o scadere a nivelului de folat in hematii. Un al doilea polimorfism, A si C la pozitia nucleotidica 1298, este mai putin bine caracterizata. Varianta MTHFR 677C*T are o frecventa relativ crescuta in lume, genotipul TT fiind prezent la aproximativ 12% din populatie. (Foldinger et al, 1999). Polimorfismul MTHFR are influenta asupra efectelor homocisteinei asupra folatului si poate modifica farmacodinamica antifolatilor si multor alte medicamente a caror metabolizare, efecte biochimice sau structuri -tinta necesita reactii de metilare. Mutatiile MTHFR incluzand polimorfismul C677T duc la cresterea homocisteinei plasmatice care reprezinta un factor de risc pentru boli cardiovasculare si psihice.

MTHFR si bolile psihice

Numeroase studii au dovedit ca deficitul sever al MTHFR este responsabil de manifestari psihice, dintre care unele raspund la tratamentul cu folat (Foldinger et al, 1999, Bjelland et al, 2003, Regland et al, 1997). Schizofrenia, psihozele schizofrenia-like, depresiile, alcoolismul, dementa Alzheimer reprezinta principalele domenii de interes. Folatul si MTHFR in depresii. In urma cu 40 ani Victor Herbert si-a autoprodus un sindrom de deficit de folat care s-a manifestat prin insomnii, iritabilitate, oboseala afectarea memoriei, si pe care l-a tratat cu succes prin suplimentarea folatului (Bjelland et al, 2003). La ora actuala cunostintele privind rolul folatului in bolile psihice sunt insuficiente pentru a putea face recomandari practice. Multe studii referitoare la folat si depresie compara pacienti depresivi cu subiecti normali sau cu pacienti avand alte suferinte psihiatrice; ele sugereaza ca nivelul scazut de folat se asociaza in special cu formele severe de depresii, cu episoadele depresive prelungite si cu raspunsul prost la tratament. Sharon Naismith et al. 2002 gasesc ca incetinirea psihomotorie la persoanele in varsta depresive are ca predictori volumul nucleului caudat si determinante genetice ale metabolismului homocisteinei.
MTHFR este implicat in producerea de neurotransmitatori cum sunt serotonina, noradrenalina, dopamina, si a unor hormoni prin intermediul S-adenozil metioninei(SAM) (Naismith et al, 2002; Bjelland et al, 2003). S-a confirmat ca SAM actioneaza ca un factor antidepresiv: Ortega, 1994; Salmaggi, 1993. Aceiasi autori au gasit ca depresiile se asociaza si cu valori scazute ale flavin adenin dinucleotid (FAD), derivat din vitamina B12 care intervine in metilarea folatului. Deficitul de folat se coreleaza cu valori semnificativ scazute ale acidului 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA). Bottiglieri, 1992, afirma ca 21% dintre 34 pacienti cu depresie severa (diagnosticati conform DSM III) au avut valori ale folatului eritrocitar sub 150ng/ml si scadere semnificativa a 5-HIAA; la fel, Wesson et al, 1998, afirma ca exista o corelare a folatului din hematii cu severitatea depresiei. La toti depresivii se poate face o legatura intre folatul din hematii si nivelul 5-HIAA si acidului homovanilic (HVA) in lichidul cefalorahidian. Carney,1990, gaseste si el ca cel mai mare procentaj de valori sub 150ng/ml ale folatului in hematii se intalneste la cei cu depresie endogena si la alcoolici ( intr-un studiu pe bolnavi depresivi, maniacali, eutimici schizofreni). Nivelul scazut al folatului in hematii este legat de raspunsul prost la terapia antidepresiva dupa cum a constatat Coopen,2000; el a facut un studiu care a aratat imbunatatirea masiva a atiunii fluoxetinei prin administrarea concomitenta de acid folic. Alte studii insa: Alpert, 2002, apreciaza ca preparatele continand acid folinic, de exemplu Leucovorin, au o eficienta modesta ca tratament adjuvant asupra depresivilor refractari la terapia cu antidepresive din grupa inhibitorilor selectivi ai recaptarii de serotonina (SSRI) care au valori normale de folat. Fava et al, 1997, remarca frecventa mai mare a depresiilor severe, melancoliforme la subiectii cu valori scazute ale folatului ca si probabilitatea redusa a a raspunsului terapeutic la fluoxetina. Godfrey, 1990, este de parere ca folatul amelioreaza recuperarea clinica si sociala atat la depresivi cat si la schizofreni, iar Wesson, 1994, discuta rolul posibil al nivelului folatului asupra reglarii dispozitiei si raspunsului la tratament in depresiile majore. La pacientii depresivi cu valori scazute ale folatului, administrarea de 5- metilentetrahidrofolat (5-MTHF) in asociere cu medicatia standard asigura vindecarea. Se pare ca scaderea folatului eritrocitar apare in ambele faze ale tulburarii bipolare. Pornind de la premiza ca hipofolatemia ar fi responsabila de tulburari psihice de tip depresiv si s-ar asocia graviditatii si nasterii, Roullon, 1992, studiaza nivelul folatului eritrocitar in ziua a treia dupa nastere si scorul de depresie la mame; nu gaseste nici o relatie pozitiva.
Ipoteza conform careia concentratia adecvata de vitamina B12 si folat sunt esentiale in mentinerea integritatii sistemelor neurologice implicate in reglarea dispozitiei a fost studiata de Penninx, 2000, care a remarcat ca subiectii cu depresie severa au valori serice semnificativ crescute ale acidului metil malonic si valori nesemnificativ scazute de vitamina B1 serica fata de nondepresivi; studiind o comunitate de femei varstnice el constata ca deficitul semnificativ de vitamina B12 se asociaza cu un risc de doua ori mai mare pentru depresii severe.
Bell, 1991
, compara in studiul sau nivelul complexului vitaminic B in momentul internarii la 20 pacienti de varsta a treia si 16 adulti tineri, nonalcoolici, cu depresie majora; 28% prezentau deficit de vitamina B12 (riboflavina), de vitamina B6 ( piridoxina) si/sau vitamina B12 (cobalamina), nici un pacient nu prezenta deficit de vitamina B1 (tiamina) sau de folat. Grupul de pacienti varstnici a avut un nivel seric al folatului semnificativ mai mare; bolnavii cu depresie psihotica au avut valori mai mici ale vitaminei B12 comparativ cu cei nonpsihotici. Aceste date sustin ipoteza conform careia nivelul scazut al unor vitamine B exista in depresiile majore, dar masuratorile sanghine nu reflecta functia vitaminelor in sistemul nervos central sau severitatea tulburarii afective.
Bjelland, 2003, afirma ca hiperhomocisteinemia si genotipul TT al MTHFR se coreleaza semnificativ cu depresia fara comorbiditate de tulburari anxioase, spre deosebire de valoarea plasmatica scazuta a folatului sau vitaminei B12.
Folatul si MTHFR in schizofrenie. Paralel cu studiile care vizeaza rolul MTHFR in depresii exista preocupari de acelasi tip in schizofrenie; am remarcat ca parerile autorilor sunt neuniforme, totusi cei mai multi atribuie un rol folatului si MTHFR in patogeneza schizofreniei si in rezistenta la tratament a unor bolnavi.
Schizofrenia a fost legata de deprivarea in factori nutritivi vitali in creier in timpul dezvoltarii fatului; folatul este unul dintre acesti factori (Johnson et al, 1999). Un studiu extins efectuat de Wahlbeck 2001 pe copii nascuti in Finlanda arata ca subnutritia in perioada intrauterina ca si in perioada copilariei se asociaza cu cresterea riscului pentru schizofrenie.
In forma homozigota a MTHFR o mutatie C677T apare la peste 5% din populatia adulta si produce o varianta termolabila care reduce activitatea enzimei la sub 30% din normal (Bjelland et al, 2003); existeta formei homozigote a MTHFR termolabile reprezinta un factor de risc pentru psihoze schizofrenia-like, iar acest risc probabil poate fi redus prin suplimentarea folatului.
Varianta TT a MTHFR C677 a fost examinata in schizofrenie, depresia majora si tulburarea bipolara intr-un studiu efectuat de Arinami, 1997. Ea a fost gasita la 12% dintre 419 subiecti control, la 28% din 32 pacienti cu depresie majora, la 13% din 40 pacienti cu tulburare bipolara si la 21% din 297 pacienti shizofreni ( valori nesemnificative). Autorii sunt de parere ca produsul oxidarii homocisteinei, acidul homocisteic, are efecte excitatorii. Implicarea polimorfismului MTHFR in rezistenta la tratament a unor bolnavi schizofreni reprezinta o tema deosebit de interesanta prin posibilele consecinte de ordin practic. Joober, 2000, a constatat excesul variantei TT la pacientii schizofreni care raspund la tratamentul neuroleptic comparativ cu subiectii control. Alte studii (Kunugi et al, 1998) ajung la concluzia improbabilitatii implicarii polimorfismului C677T si a alterarilor metabolismului homocisteinei in patogeneza schizofreniei si a tulburarilor afective. Folatul si MTHFR in dementa Alzheimer. Valori crescute ale homocisteinei, scaderea folatului si vitaminei B12 au fost communicate la pacienti cu dementa Alzheimer; se pare ca vitamina B12 si folatul nu sunt livrate in mod corespunzator tesutului cerebral, rezultand atrofii la nivelul cortexului : Snowdon, 2000; McCaddon, 1998; Abalan, 1996 (10).
Existenta unor alterari specifice la nivelul plexului coroid in DA ar fi responsabila de nivelul crescut la folatului in l.c.r. fata de cel sanguin ( de 3-4 ori), Serot, 2001. Deteriorarea functiei cognitive la varstnici a fost atribuita defitului de folat si s-a recomandat monitorizarea nivelului folatului la populatia mentionata - Parnetti, 1997, Ortega, 1996. In urma unui studiu pe 98 pacienti cu dementa Alzheimer (DA) D.Religa et al,2003, ajunge la concluzia ca valoarea plasmatica totala a homocisteinei este crescuta in DA semnificativ si depinde de genotipul MTHFR TT in prezenta valorilor scazute de folat. Deficitul de vitamina B12 si de folat a fost gasit la pacienti in varsta si a fost corelat cu tulburarile afective si cognitive pe care acestia le prezentau Bell et al, 1990; Liptzin et al, 1990); deficitul vitaminic contribuie la apartia unor tulburari psihice lipsite de predispozitie familiala la batrani.
Hiperhomocisteinemia asociata deficitului de folat si vitamina 12 reprezinta un factor de risc si pentru alte boli degenerative cum este boala Parkinson; neuronii cheie dopaminergici sunt sensibilizati la toxinele din ambianta care cauzeaza moartea sau degenerarea lor : Mattson, 2003, Duan, 2002. Homocisteina si alcoolismul. Homocisteina este metabolizata prin remetilare in metionina, co-factori in acest proces sunt vitamina B12, B6, iar acidul folic, co-substrat esential. Concentratia totala a homocisteinei poate fi un indicator sensibil fuctional al folatului intracelular si al deficitului de vitamina B12 (Bleigh et al, 2000) . In alcoolism exista un deficit de folat, ale carui cauze sunt multiple: dieta deficitara, absorbtia scazuta, scaderea captarii si retentiei hepatice, cresterea excretiei urinare. Hiperhomocisteinemia poate fi explicata prin tulburari inascute si/sau factori nongenetici care altereaza activitatea enzimatica; cel mai probabil factor etiologic este deficitul MTHFR (Regland et al, 1997). In sevrajul alcoolic se constata initial cresterea homocisteinemiei, care scade apoi, si a neurotransmitatorilor continand aminoacizi excitatori; prin agonismul lor cu receptorii N-metil-d-aspartat (NMDA) pot media partial simptomatologia sevrajului alcoolic. Pentru stabilirea strategiei terapeutice este importanta evaluarea nivelului seric al homocisteinei in scopul detectarii deficitului de metilare.
Metabolizarea excesului de homocisteina in neurotransmitatorii continand aminoacizi excitatori poate provoca crize si moarte neuronala excitotoxica ( Bjelland et al, 2003). Simptomatologia din sevrajul alcoolic este cauzata de cresterea activitatii aminoacizilor excitatori (exemplu NMDA) si de scaderea activitatii receptorilor inhibitori (exemplu GABA). Probabil studii ulterioare vor completa cunostintele in acest domeniu, facand posibile masuri terapeutice eficiente.

BIBLIOGRAFIE
1. Schwahn B.R., Rozen.R. (2001). Polymorphism in the tetrahydrofolate reductase gege: clinical consequences. Am. J. Pharmacogenomics. 1, (3): 189-201.
2. Foldinger M., Walter H.Horl, Gere Sunder-Plassmann. (1999). Molecular biology of 5,10-methylentetrahydropholate reductase. Review, JNephrol.,13: 00-00.
3. Gregory S., Kelly, N.D. (1998). Forms and Therapeutic Applications. Altern. Med. Rev. 3 (3):208-220.
4. Bjelland, Invar., Tell, GS., Stein Emil Vollset et al.(2003). Folate, Vitamin B12, Homocysteine, and the MTHFR 677CT Polymorphism - Depression. Arch.Ge. Psychiatry. 60:618-626.
5. Regland, B., Germard, C., Grenfeld, B., Koch-Schmidt, A.C. (1997). Homozygous thermolabile methylentetrahydropholate reductase in schizophrenia-like psychosis. J. Neural Transmision. 104 ( 8-9): 931-941.
6. Naismith, Sharon., Hons B.A et al.( 2002). Caudate Nucleus Volumes and Genetic Determinants of Homocysteine Metabolism in the Prediction of Psychomotor Speed in Older Persons With Depression. Am. J. Psychiatry 159: 2096-2098.
7. Bjelland, Ingvar., Per M. Ueland, Stein Emil Vollset. ( 2003). Folate and Depression. Psychotherapy and Psychosomatics, 72: (59-60).
8. Surtees, R., Heales. S., Bowron, A. ( 1994). Association of cerebrospinal fluid deficiency of 5-methyltetrahydropholate, but not S-adenosylmethionine, with reduced concentrations of the acid metabolites of 5-hydroxytryptamine and dopamine. Clin. Sci.( Lond.) 86 (6): 697-702.
9. Guaraldi, G.P., Fava M., la Greca P. ( 1993). An open trial of methyltetrahydopholate in elderly depressed patients. Ann. Clin. Psychiatry., 5 (2): 101-105.
10. Adams, L. Suzanne. (2003). Folic acid deficiency - involvemend in disease processes. The Art of Cytology. http:/www.i2k.com/suzanne/page26.htm.
11. Bottiglieri, T., Hyland K., Laundy M., Godfrey P., Carney M W., Toone B K., Reynolds E.H. ( 1992). Folate deficiency, biopterin and monoamine metabolism in depression. Psychol. Med. 22 (4): 871-876.
12. Coppen, A., Bailey j. (2000). J. Affect. Disord. 60 (2): 121-130.
13. Alpert, J.E., Mischoulon D., Rubenstein G.E., Bottonari K., Nierenberg A.A., Fava M. (2002). Ann. Clin. Psychiatry,
14 (10: 33-38. 14. Fava, M., Borus J S., Apletr J.E., Nierenberg A.A., Rosenbaumj J.F., Bottiglieri T, (1997). Am. J. Psychiatry. 154 (30): 426-428.
15. Godfrey, P.S., Toone B.K., Carney M.W., Flyn T.G., Bottiglieri T., Laundy M., Chanarin I., Reynolds E.H. (i990). Enhancement of recovery from psychiatric illness by methylfolate. Lancet. 336 (8712): 395-392.
16. Wesson, V.A., Levit A.J., Joffe R.T. ( 1994). Change in folate status with antidepressant treatment. Psychiatry Res. 53 (3): 313-322.
17. Rouillon, F., Thalassinos, M., Miller H.D., Lemperiere T. (1992). Folates and postpartum depression. J. Affect. Disord. 25 (4): 235-241.
18. Penninx, B.W., Guralnik J.M., Ferrucci L., Fried, L.P., Allen R.H.m Stabler S.P. (2000). Vitamin B (12) defficiency and depression in physically disabled older women: epidemiologic evidence from the Women's Health and Aging Study. Am. J. Psychiatry. 157 (5):715-721).
19. Bell, I.R., Edman J.S., Morrow F.D., Marby D.W., Mirages S., Perrone G., Kayne H.L., Cole J.O. ( 1991). J. Am. Geriatr. Soc. 39 (3): 252-257.
20. Arinami, T., Yamada, N. ( 1997). Methylentetrahydropholate reductase variant and schizophrenia/depression. Am. J. Med. Genet. 74 ( 5): 526-528. 21. Joober, R., Benkelfat C. et. Al. (2000). Association between the methylentetrahydropholate reductase 677C->T missense mutation and schizophrenia. Mol. Psychiatry. 5 (3): 323-325. 22. Serot, J.M., Christmann,D., Dubost,T., Bene M.C., Faure G.C. (2001). CSF-folate levels are decreased in late-onset AD patients. J. Neural Transm. 108 (1):0093-0099.
21. Kunugi, H., Fukuda R. et al. (1998). C677T polymorphism in methylentetrahydropholate reductase gene and psychoses. Mol. Psychiatry. 3 (5): 435-437.
22. Religa, D., Styczynska, M., Peplonska B., Gabryelewicz Y., Pfeffer A., Chodakowska M., Luczywek E., et al. (2003). Homocysteine, Apolipoproteine E and Methylentetrahydropholate reductase in Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment. Dem. And Geriatric Cognitive Dis. 16 : 64-70.
23. Bell, I.R., Edman J.S., Hebben, N., Linn R.T., Ray D., Kayne H.L. ( 1990). Relationship of normal serum vitamin B12 and folate levels to cognitive test performance in subtypes of geriatric major depression. J. Geriatr. Psychiatry Neurol 3 (2): 98-105.
24. Liptzin, B., Cole J.O. (1990). Vitamin B12 and folate status in acute geropsychiatric inpatients: affective and cognitive characteristics of a vitamin nondeficient population. Biol. Psychiatry 27 (2): 125-137.
25. Bleich, S., Degner D., et al. ( 2000). Elevated homocysteine levels in alcohol withdrawal. Alc. and Alcoholism 35 (4): 351-354.

Sponsori si parteneri