De ce interventie terapeutica precoce in schizofrenie?

M.D. GHEORGHE*

Rezumat

Diagnosticul si interventia terapeuticã precoce în schizofrenie sunt decisive si ele se regãsesc la nivelul de remisiune, preventie a recãderilor si a deteriorãrii functiei cognitive.

Din aceastã perspectivã, trebuie înteleasã si dimensiunea psihofarmacologicã actualã, care implicã administrarea precoce a medicatiei psihotrope.

Datele etiopatogenice recente recomandã administrarea substantelor antipsihotice atipice individualizat încã din perioada prodromalã a bolii.

Astfel, interventia terapeuticã precoce devine un factor favorabil de predictie pentru evolutia clinicã ulterioarã.

Cuvinte cheie: diagnostic precoce, interventie farmacologicã precoce, schizotaxie, neurodezvoltare.

Abstract

The early diagnosis and therapeutical intervention in schizophrenia are essential; they have a decisive influence on recovery degree, prevention of relapse and cognitive function decrease.

From this point of vue, we must understand the up-to-date psychopharmacological dimension, which implies early administration of psychotropic drugs.

Recent etiopathogenic data recommends that atypical antipsychotics must be administered individually since the prodromal stage of disease. Thus, early therapeutically intervention becomes a predictive factor for good clinical outcome.

Key words: early diagnosis, early pharmacological intervention, schizotaxy, neurodevelopment.


Schizofrenia, conditie psihiatricã cu evolutie cronicã, afecteazã de regulã populatia tânãrã cu o prevalentã cuprinsã între 0,5-1%; adesea, determinã tulburãri functionale severe si asociazã o ratã a mortalitãtii de circa 10% prin suicid. În mod tipic, boala debuteazã în adolescentã si se caracterizeazã printr-o simptomatologie si o evolutie complexã care fac ca aceastã tulburare sã fie una dintre cele mai severe. Studiile si evaluãrile farmacoclinice au evidentiat cã alãturi de tulburãrile de gândire, perceptie si dispozitie, afectiunea determinã si importante anomalii cognitive care sunt tinta strategiilor terapeutice actuale (Velligan D.I. si colab., 1999). Pentru psihiatru si pacient, diagnosticul si interventia terapeuticã precoce sunt decisive pentru cã în ele se regãsesc ulterior nivelul de remisiune, preventia recãderilor si mai ales deteriorarea psihosocialã. De aceea, actualmente, strategiile de tratament ale primului episod de boalã sunt de referintã. Aceastã atitudine este motivatã de observatia conform cãreia schizofrenia recunoaste cele mai active faze în stadiul timpuriu al bolii (McGlashan T.H.si Fenton W.S., 1993) pentru ca pe termen lung sã existe tendinta la stabilizare evolutivã (Carpanter W, Strauss J., 1991). În acest sens, în prezent, se insistã pe rolul interventiei psihofarmacologice precoce în perioadele critice ale bolii. Aceastã strategie terapeuticã are rolul de a reduce progresia tulburãrii prin atenuarea simptomatologiei, de a preveni recidivele psihotice (Wyatt R.J. si colab., 1997) si de a asigura un nivel de functionalitate socio-profesionalã corespunzãtoare prin protectia functiei cognitive. Acest tip de interventie, chiar la nivel prodromal, protejeazã pacientul de experienta negativã rezultatã din perceptia deteriorãrii cognitive, ceea ce, în mod indirect, are rol stimulativ în sensul acceptãrii tratamentului si a conservãrii statutului socio-profesional. De altfel, este acceptatã ideea cã interventia terapeuticã precoce este un factor favorabil de predictie pentru evolutia clinicã ulterioarã. Totusi, si în aceste conditii existã avertismentul cã schizofrenia trebuie privitã critic ca o afectiune de tipul encefalopatiei progresive (Lieberman J.A., 1993), pentru cã, deocamdatã, majoritatea pacientilor recunosc mai multe experiente psihotice. Prin aceastã dimensiune, schizofrenia rãmâne o conditie psihiatricã a cãrei evaluare trebuie efectuatã pe termen lung. Medicatia antipsihoticã a modificat substantial evolutia bolii, însã, în general, atentia a fost focalizatã asupra simptomatologiei pozitive, unde neurolepticele conventionale (NLC) au adus si cele mai bune rezultate. Acest tip de medicatie farmacologicã nu este însã eficace si protectivã pe simptomele negative, cognitive si afective asociate schizofreniei. Sunt deja observatii (Buckley P.F., 1998) conform cãrora mai bine de 50% din pacientii care au beneficiat de tratament cu NLC au avut recãdere în primii doi ani de la startul tratamentului sau la care rãspunsul terapeutic a fost scãzut iar simptomele au fost persistente (Szymanski S.si colab.,1995). Cauzele nonresponsivitãtii farmacologice sunt multifactoriale si, în esentã, se referã la:

  • existenta unor modificãri neuropsihologice;
  • simptomatologie negativã;
  • existenta unor anomalii morfologice cerebrale;
  • componenta "intrinsecã" specificã bolii.

Dupã Cassey D.E. (1996), o cauzã a noncompliantei terapeutice este si faptul cã 75% din pacientii care au beneficiat de tratament cu NLC au prezentat efecte secundare de tipul efectelor secundare extrapiramidale (ESE). De aceea, dupã anul 1996, unul din obiectivele tratamentului farmacologic, atât în primul episod de boalã cât si în evolutia acestuia, este selectia substantelor antipsihotice administrate. Aparitia si utilizarea substantelor antipsihotice atipice (SAA) a impus aceastã atitudine, iar în prezent, aceastã clasã de substante este utilizatã inclusiv în primul episod de schizofrenie (PES). Numeroasele studii farmacoclinice au evidentiat cã SAA sunt eficace pe simptomele pozitive, negative, afective si cognitive, determinã ESE minime, se pot administra în ambulatoriu, cresc complianta terapeuticã si scad numãrul recãderilor si recurentelor în favoarea calitãtii vietii pacientilor. Acesta justificã atitudinea WPA de crestere a accesibilitãtii pacientilor cu schizofrenie la medicatia de tipul SAA. Studiile comparative care au analizat eficacitatea NLC vs SAA au evidentiat superioritatea ultimelor pe simptomatologia negativã si modificãrile cognitive din schizofrenie. De altfel, protectia functiei cognitive si evaluarea deficitelor neurocognitive din schizofrenie reprezintã un domeniu prioritar si distinct al asistentei pacientului cu schizofrenie. O contributie la aparitia acestui tip de deficit îl au si NLC, datoritã mecanismului farmacologic de actiune de tipul blocadei receptorilor D2 (Sharma T. si colab., 1998), la care se asociazã atât aparitia ESE, cât si utilizarea combinatiei acestor substante cu medicatia anticolinergicã (Mortimer A.M., 1996). Si în aceastã directie, SAA si-au dovedit superioritatea. Prima SAA care a atras atentia printr-un mecanism particular de actiune a fost Clozapina, care are o înaltã afinitate pentru receptorii 5HT-2 si una modestã pentru receptorii D2. Datoritã acestui mecanism de actiune, Clozapina este consideratã ca având un profil de actiune multireceptoral. Nivelul scãzut de ocupare a receptorilor D2 striatali explicã de ce SAA au un profil scãzut al ESE. Aceastã specificitate de actiune este un argument în favoarea conceptiei cã ipoteza dopaminergicã din schizofrenie este totusi limitatã, ea nefiind în mãsurã sã justifice ansamblul manifestãrilor clinice si tipului evolutiv. De aceea, prin mecanismele multiple de actiune SAA au si competenta de a proteja functia cognitivã (Lee M.A. si colab., 1994) în timp ce NLC au doar efecte minore în acest domeniu (Bilder R.M., 1997), o cauzã fiind, asa cum am arãtat, blocada transmisiei dopaminergice mezocorticale, ceea ce determinã instalarea bradifreniei si a disabilitãtilor cognitive. Foarte adesea, aparitia ESE se asociazã cu disforia si cu manifestãrile depresive (depresia akineticã); administrarea NLC poate determina aparitia depresiei si se coreleazã cu noncomplianta terapeuticã, risc suicidar si morbiditate înaltã. În opozitie, SAA sunt acreditate ca având competenta sã amelioreze simptomele depresive asociate schizofreniei (de ex. Olanzapina, Tollefson G.D. si colab., 1988) si indirect, sã reducã riscul suicidar. Este cunoscut cã aparitia precoce a ESE este un factor de predictie înaltã în aparitia dischineziei tardive; SAA având un profil ESE scãzut sunt protective pentru dezvoltarea ulterioarã a acestei complicatii. Aceleasi diferente între cele douã clase de substante se mentin si în cazul parkinsonismului. Acest tip de ESE creeazã un disconfort psihic accentuat pacientilor si asociazã, alãturi de semnele neurologice clasice, simptome psihiatrice, cum ar fi bradifrenia, obtuzia, apatia, comportament de tip zombie-like, tensiunea interioarã. Prin aceste manifestãri, parkinsonismul este cotat ca având o ratã înaltã a scãderii compliantei terapeutice. În general, antipsihoticele au capacitatea de a diminua simptomatologia negativã primarã asociatã celei pozitive dar, uneori, simptomele negative se coreleazã cu aparitia ESE. Aceastã "contributie" la aparitia simptomelor negative secundare explicã, în fapt, incapacitatea NLC de a ameliora simptomatologia negativã primarã din schizofrenie (Moller H.J. si colab., 1997). Consecintele ESE nu se limiteazã doar la manifestãrile motorii ale parkinsonismului, ele vizeazã atât simptomele cognitive, disforice si negative, cât si lipsa de compliantã si un risc crescut pentru dischinezia tardivã (Jibson M.D. si Tandon R., 1998). De altfel, ESE contribuie la aparitia simptomelor negative secundare, care se asociazã cu disfunctia cognitivã si agraveazã severitatea si dimensiunea evolutivã a simptomatologiei bolii. De aici, rezultã si beneficiile administrãrii SAA (Jibson M.D. si Tandon R., 1998):

  • scad intensitatea simptomatologiei negative;
  • au rol protectiv si diminuã disfunctia cognitivã;
  • incidentã scãzutã a disforiei si manifestãrilor depresive;
  • efecte secundare motorii scãzute;
  • risc scãzut la dischinezie tardivã;
  • potential redus de noncompliantã terapeuticã.

Datã fiind etiopatogenia schizofreniei si dimensiunea ei evolutivã, rezultã cã, atât diagnosticul precoce, cât si interventia terapeuticã sunt decisive. Astfel, în studiul lor, Loebel A.D. si colab. (1992) au constatat cã durata unei psihoze netratate nu afecteazã numai timpul de remisiune, dar si nivelul acesteia. În alt studiu, McGorry P.D. si colab. (1996) au evidentiat cã pacientii cu o perioadã îndelungatã a episodului psihotic netratat au mai multe simptome negative si un scor al calitãtii vietii mai scãzut decât pacientii cu o perioadã scurtã a episodului psihotic netratat. Rezultã cã diagnosticul precoce în schizofrenie si initierea tratamentului sunt pe deplin justificate. De aceea, cu cât perioada de timp a episodului psihotic netratat este mai mare, cu atât mai mult impactul acestuia asupra evolutiei pe termen lung este mai sever. Este posibil ca declinul functiei cognitive sã se asocieze cu debutul timpuriu al bolii si, mai probabil, cu evolutia din primul sau al doilea an. De aceea, când acest declin este minim, se recomandã interventia terapeuticã precoce. Trebuie specificat cã în stadiile precoce ale bolii pacientii au o înaltã vulnerabilitate la evenimentele de viatã si o crescutã sensitivitate la efectele medicatiei. Rata responsivitãtii farmacologice în PES este mult mai înaltã decât în episoadele ulterioare, ceea ce se reflectã în timpul de remisiune si nivelul recuperãrii. Aceastã "sensibilitate" deosebitã fatã de medicatia antipsihoticã a pacientilor cu PES a fost demonstratã, Kapur S. si colab. (1997) observând cã dozele echivalente a 2 mg Haloperidol sunt suficiente pentru a realiza o blocadã de 65-70% a receptorilor DA-ergici. Acest lucru are o importantã deosebitã în perspectiva administrãrii SAA, care realizeazã un nivel scãzut de ocupare a receptorilor D2 comparativ cu NLC, ceea ce este un argument în favoarea recomandãrii acestor substante în primul episod de boalã, cu toate beneficiile administrãrii lor pe termen scurt si mai ales lung. Rolul si locul 5-HT si al receptorilor ei specifici au fost cel mai bine reliefate dupã administrarea Clozapinei, care este arhetipul antipsihoticelor atipice. Aceastã substantã are o înaltã afinitate pentru receptorii 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, si 5-HT7. Evaluãrile experimentale prin PET au demonstrat cã antagonistii de receptori 5-HT2 au proprietatea de a reduce incidenta ESE, iar antagonismul concomitent al receptorilor 5-HT2 si D2 (de ex. Risperibona, Olanzapina) are o eficacitate crescutã pe simptomele negative de schizofrenie. Afinitatea altor antipsihotice (Quetiapina, Ziprasidona) asupra receptorilor 5-HT1A a evidentiat relatia acestor receptori cu deficitele cognitive si, probabil, cu simptomele negative din schizofrenie, stiut fiind cã acesti receptori mediazã efectele inhibitorii ale 5-HT asupra neuronilor glutamat-ergici corticali. Totusi, pânã în prezent, relatia lor cu efectul antipsihotic este speculativã. Legat de acest mecanism de actiune, o serie de studii randomizate au reliefat eficacitatea Risperidonei, Olanzapinei, Quetiapinei si Sertindolului asupra simptomatologiei negative si pozitive din schizofrenie. Ceea ce rãmâne de stabilit este efectuarea unei evaluãri a eficacitãtii SAA pe termen lung si stabilirea unor criterii de recomandare diferentiatã a fiecãreia dintre ele, functie de tipul particular de pacient.

Din acceptarea modelului diagnostic precoce/interventie farmacologicã, rezultã cã identificarea simptomelor prodromale în schizofrenie devine esentialã. Actualmente, simptomatologia prodromalã a fost identificatã si vizeazã modificãrile cognitive, afective si comportamentale, care pot fi prezente atât în debutul primului episod de boalã, cât si în episoadele ulterioare (Norman R.M.G. si colab., 1995; Yung A.R. si colab., 1996). Acestea se referã la: dificultãti în concentrare, anxietate, tensiune, scãderea interesului si a motivatiei, tulburãri hipnice, dispozitie depresivã, izolare socialã, iritabilitate, acuze somatice multiple, deteriorarea functionãrii sociale, preocupãri bizare, suspiciozitate si comportament obsesional. Specificitatea simptomelor prodromale este foarte scãzutã anterior PES, si de aceea este necesarã precizarea dacã ele sunt un simplu epifenomen sau un indicator al debutului bolii. Aceasta ar explica unele retineri în ceea ce priveste interventia farmacologicã precoce, care are si o conotatie eticã. Întrucât existã conceptia conform cãreia interventia farmacologicã trebuie sã fie recomandatã cât mai precoce încã din faza prodromalã, se ridicã întrebarea retoricã dacã din punct de vedere medical si etic aceastã recomandare se justificã. În acest sens, recent, a fost revizuit si conceptul de schizotaxie introdus de Meehl P.E. (1962) si care semnificã o predispozitie geneticã neexprimatã pentru schizofrenie. Þinând cont de datele actuale, care asociazã la predispozitia geneticã si interventia unor evenimente de mediu (complicatii obstetricale, infectii virale) care cresc susceptibilitatea la schizofrenie, Faraone S.V. si colab. (1999) propune ca termenul de schizotaxie sã indice premorbidul ca substrat neurobiologic al bolii. În prezent, datele stiintifice, cu referire la etiopatogenia schizofreniei, atestã cã schizotaxia trebuie privitã ca o conditie cu semnificantã clinicã, pentru cã ea include trãsãturi distincte psihiatrice si neurobiologice, cum ar fi simptomele negative, deficitele neuropsihologice, miscãrile anormale ale globilor oculari si anomaliile structurale cerebrale. Totusi, majoritatea cercetãrilor au evidentiat cã simptomele de bazã ale schizotaxiei sunt prezente la 20-50% din rudele de gradul întâi ale bolnavilor schizofrenici (Faraone S.V. si colab., 1995), dar numai 10% dintre ei au manifestãri psihotice sau mai putin de 10% dezvoltã o tulburare de personalitate de tip schizotipal (Battaglia M. si colab., 1995, 1996). Toate aceste date dovedesc cã schizotaxia nu conduce în mod inevitabil la schizofrenie sau la o tulburare de personalitate de tip schizotipal. Cercetãrile fundamentale au insistat pe modelul neurodezvoltãrii, ca o variantã etiopatogenicã, care se bazeazã pe interactiunea factorilor genetici si de mediu, care intevin precoce în trimestrul II de sarcinã (Weinberger D.R., 1987, Tsuang M.T. si colab., 1995). Rezultanta acestei interventii este sindromul de neurodezvoltare, caracterizat prin anomalii neuropsihologice, psihofiziologice si neuroimagistice (Faraone S.V. si colab., 1999). Evidentierea acestui sindrom si a anomaliilor enuntate este mult mai specificã schizofreniei. De aceea, semnificanta clinicã a schizotaxiei se coreleazã atât cu status-ul ei si prin acesta, cu însãsi boala, motiv pentru care aceastã stare are o semnificantã potential importantã în dezvoltarea strategiilor de interventie precoce terapeuticã. Aceastã conceptie s-ar regãsi într-un nivel mai bun al relationãrii sociale si interpersonale prin conservarea functiei cognitive si afective. De la acest nivel, se poate imagina debutul preventiei secundare în boalã cu referire, în special, la evitarea rezistentei farmacologice. Totusi, o întrebare a rãmas fãrã un rãspuns clar, si anume, dacã se poate începe tratamentul schizofreniei anterior debutului ei manifest, mai ales cã, adesea, indicatorii simptomelor prodromale sunt nonspecifici. Aprecierea cã schizotaxia, ca modificare predictivã neuropsihologicã si morfologicã suficientã, cu privire la substratul neurobiologic al schizofreniei, este consideratã ca având fundament (Faraone S.V., 1999). Anomaliile prezente la unii pacienti schizofreni, cu referire la miscãrile involuntare ale globilor oculari, gândire aluzivã, semne neurologice, modificarea specificã a potentialelor evocate auditive, modificãrile neuropsihologice si identificarea anomaliilor cerebrale prin neuroimagisticã sunt cotate ca markeri ai bolii. Toate aceste date ar permite stabilirea unui protocol posibil de interventie terapeuticã precoce care ar putea fi aplicat rudelor de gradul întâi ale pacientilor schizofreni cât si celor preschizofrenici. Un asemenea protocol este de asteptat sã scadã riscul debutului în psihozã, context în care trebuie privit ca o metodã de preventie primarã a acesteia aplicabil copiilor si adolescentilor potentiali schizofreni. Pentru definirea unui asemenea protocol, Tsuang M.T. si colab., (1999) au stabilit pentru schizotaxie un set de criterii specifice care se referã la:

  • prezenta cel putin a unei rude cu schizofrenie;
  • existenta unui Q.I.= 70;
  • existenta unui istoric de tulburãri psihotice, abuz de substante diagnosticate în ultimele 6 luni;
  • documentarea unui traumatism cranio-cerebral cu pierdere de cunostintã;
  • istoric de boalã neurologicã, de conditie medicalã cu deficit cognitiv semnificativ, sau de istoric de terapie electroconvulsivantã ;
  • prezenta valorii de 3 pentru 6 itemi pe scala negativã SANS;
  • prezenta unui deficit moderat sau crescut în cel putin unul din cele trei domenii cognitive: vigilitate/ memorie lucrativã, memorie verbalã pe termen lung si functie executivã;
  • prezenta cel putin a unei deviatii standard sub valoarea normalã la testele specifice care evalueazã un domeniu cognitiv secundar.

Rigurozitatea acestui protocol permite administrarea tratamentului numai la adultii cu dificultãti neuropsihologice si clinice demonstrabile. O primã tentativã de interventie terapeuticã a reprezentat-o Risperidona (Tsuang M.T. si colab., 1999), stiut fiind cã aceasta diminuã simtomatologia negativã si pozitivã din schizofrenie (Rossi A. si colab., 1997, Tamminga C.A., 1997). Acest SAA îmbunãtãteste functiile cognitive din schizofrenie, în special atentia si memoria lucrativã (Green M.F. siu colab., 1997) si, posibil, influenteazã si memoria verbalã de lungã duratã (Stip E., 1996). Dozele de substantã sunt, în general, scãzute (0,25-2 mg/zi) însã, acest protocol, în continuare, trebuie supus evaluãrilor. De aceea, prin perspectiva neurodezvoltãrii, care include anomaliile neurobiologice si neuropsihologice, schizotaxia trebuie consideratã ca o prioritate în dezvoltarea psihozei, urmând ca rolul si pozitia acestui concept prin prisma tratamentului precoce sã fie demonstrat. Suplimentar, acest concept are meritul cã avertizeazã asupra potentialului de individualizare a bolii iar, prin particularitãtile evolutive, asupra conceptului de interventie terapeuticã precoce, corelabil cu dimensiunea etiopatogenicã a acesteia. Practic, acest proiect reactualizeazã, conform cunostintelor actuale, teoria neurodezvoltãrii. Teoria stipuleazã cã anomaliile neurobiologice si morfologice apar precoce, în perioada de dezvoltare cerebralã intrauterinã, sunt mai frecvente la sexul masculin, se asociazã atât cu o frecventã mai crescutã cu anomalii cerebrale care implicã lobul temporal stâng, cât si cu complicatiile pre si perinatale. Aceasta s-ar corela cu predominenta simptomatologiei negative, Q.I. mai mic, performante scolare si tendintã la functionare premorbidã mediocre. Aceste caracteristici determinã o evolutie clinicã mai severã si se apreciazã cã o corelare a lor cu patologia cerebralã precoce este un factor de risc major, care le developeazã la expunerea tardivã a subiectului la actiunea altor factori de risc. Dupã Keshavan M.S. (1997), schizofrenia este consecinta unui efect de cascadã a unor modificãri posibil mediate genetic în procesele de maturare precoce si tardivã a dezvoltãrii cerebrale, prin interactiune cu factori umorali si psihosociali, care apar în perioada de adolescentã sau a adultului tânãr. Dupã acest model, schizofrenia este o tulburare de neurodezvoltare pentru cã:

  • debutul tipic este în adolescentã;
  • anomaliile structurale, de citoarhitectonicã sunt prezente de la debut si sunt nonprogresive;
  • existã anomalii neurofunctionale si deficite intelectuale premorbide.

Aceste caracteristici nu sunt însã o regulã si de aceea, sunt acceptate subtipuri ale conceptului de neurodezvoltare, si anume:

1. modelul neurodezvoltãrii precoce (Murray R.M.; Lewis R, Weinberger D.R., 1987), care recunoaste anomalii în dezvoltarea cerebralã intrauterinã precoce, prin implicarea medierii genetice, complicatiilor obstetricale, infectiilor virale. Decalajul temporal între existenta anomaliilor cerebrale precoce si debutul tardiv al simptomatologiei schizofrenice este justificat de procesul finalizãrii maturatiei cerebrale; dacã subiectii nu vor fi expusi unor evenimente de viatã negative ei nu vor dezvolta niciodatã o schizofrenie clinicã dar pot fi schizotipali;

2. modelul neurodezvoltãrii tardive (Feinberg, 1983, Benes, 1989) are la bazã ipoteza conform cãreia modificãrile cerebrale normale fie nu se finalizeazã, fie nu încep adecvat (de ex. mielinizarea). Acest proces implicã fenomenul de plasticitate neuronalã (neurodezvoltare) si de plasticitate sinapticã (memorie). Modificãrile acestor procese pe termen scurt determinã aparitia unor anomalii lente ale neurodezvoltãrii care se reflectã la nivelul plasticitãtii neuronale (neurogenezã), care permite corelatii macroscopice structurale, în timp ce anomaliile lente ale consolidãrii sinaptice se reflectã la nivelul plasticitãtii sinaptice (sinaptogenezã), care permite corelatii la nivel microscopic al anomaliilor functionale de integrare (semne si simptome). În conformitate cu aceastã conceptie, rezultã cã stadiile neurodezvoltãrii recunosc mai multe etape care implicã procesul de neurogenezã, migrare neuronalã, diferentiere celularã si sinaptogeneza (Lieberman J., 1999). Aceste procese pot asocia si mecanisme specifice neurodegenerãrii cum ar fi tulburãrile neuroplasticitãtii, participarea aminoacizilor excitatori, stresului oxidativ si al tulburãrilor de apoptozã;

3. modelul interactiunii precoce-tardiv are la bazã ipoteza cã defectele precoce în migrarea neuronalã sau/ si diferentiere celularã pot conduce la eliminarea unor retele neuronale, determinând o reducere a densitãtii sinaptice sau chiar la o persistentã anormalã a unor conexiuni anormale interneuronale.

În schizofrenie, mai poate intra în discutie atât ipoteza unei "reinervãri maladaptative" ca rãspuns la o leziune subtilã infraclinicã care ar fi responsabilã de o redusã conectivitate între anumite regiuni cerebrale (de ex. cortexul prefrontal, CPF) ceea ce s-ar corela cu aparitia simptomatologiei negative, cât si ipoteza unei expansiuni sinaptice în anumite arii cerebrale de proiectie a unor structuri cerebrale (de ex. cortexul temporolimbic si cingular, striatul ventral), ceea ce determinã aparitia simptomelor pozitive. Încã din anul 1987, Kob a emis ipoteza unor anomalii în circuitele cortico-striato-palido-talamice, iar simptomatologia pozitivã si negativã ar rezulta din conectivitatea neuronalã anormalã din interiorul acestor circuite. Simptomatologia negativã s-ar corela cu o functionalitate redusã în circuitele fronto-striatale, anomaliile de conectivitate ar rezulta dintr-o scãdere excesivã dendriticã si axonalã, mai ales la nivel CPF, iar persistenta unor disfunctionalitãti în alte circuite ar determina aparitia unor focare parazitare, care pot deveni autonome sub forma simptomatologiei pozitive (figura 1).

Figura 1. Modelul integrat al lui Keshavan M.S. (1997)

Momentul debutului manifestãrilor clinice poate fi determinat de procesele de maturare cerebralã tardive, modificãrile neuroendocrine peripubertale si de nivelurile de stres psihosocial. Acest model are meritul cã implicã elemente esentiale, fundamentale pentru procesul de schizofrenogenezã, pe care le întâlnim si în alte tipuri de vulnerabilitate în boalã evocate, cum ar fi în modelul lui Ciompi, 1987 (vulnerabilitatea permanentã), Neuchterlein, 1984 (disfunctionalitate DA-ergicã si capacitate redusã de prelucrare a informatiei), Berner, 1991 (vulnerabilitate cognitivã) si Lalonde, 1991 (vulnerabilitate biopsihologicã).

McGlashan T.H., (2000), emite ipoteza cã schizofrenia este consecinta unei conectivitãti sinaptice scãzute la praguri critice, ca rezultat al perturbãrilor de dezvoltare a sinaptogenezei din perioada gestatiei si din mica copiãrie sau/si a reducerii activitãtii sinaptice din perioada adolescentei. Procesul sinaptogenezei se finalizeazã la vârsta de 2 ani în ariile senzoriale, ca de ex. lobul occipital, dar în CPF si ariile asociative acest lucru se realizeazã în adolescentã. Scãderea densitãtii substantei cenusii debuteazã la vârsta de 5 ani si devine evidentã la debutul în adolescentã. Pentru autor, neurodegenerarea semnificã pierderea conectivitãtii neuronale prin proces de dezvoltare si nu neurotoxic. Acest model identificã o densitate sinapticã scãzutã în CPF si alte arii asociative, aceasta fiind o cale finalã în aparitia simptomelor din schizofrenie sau a altor tulburãri psihotice. Gradul de reducere a densitãtii sinaptice (pruning sinaptic) poate determina severitatea simptomatologiei si orienta spre un anume tip evolutiv. Astfel, la adult nivelul densitãtii sinaptice este de 40% din cel maxim, o reducere mai mare de 40% corelându-se cu simptomatologia prodromalã, mai mare de 50% cu simptomele psihotice, iar peste 60% cu psihoza cronicã. Toate aceste date sunt un argument în favoarea modelului poligenic în boalã (McGorry P.D. 1995, v. figura 2) cât si a necesitãtii de a lista principalii factori de risc în boalã: factorii genetici, complicatiile obstetricale, anomaliile premorbide cognitive si noncognitive (figura 2).


Figura 2. Modelul poligenic al dezvoltãrii (dupã McGorry P.D. si colab., 1995)

Rolul disfunctiilor cognitive este apreciat ca un predictor puternic pentru disabilitatea functionalã si socialã, relatie care a fost doveditã prin scãderea fluxului sanguin cerebral (FSC) la nivelul cortexului frontal si parietal stâng, care au un rol important în realizarea functiilor executive (Liddle P.F., 2000). Cum NLC sunt implicate în aparitia tulburãrilor cognitive în tratamentul pe termen lung, rezultã cã, dat fiind specificul de actiune al SAA, acestea sunt protective pentru functia cognitivã ceea ce oferã o nouã dimensiune în tratamentul schizofreniei privind calitatea vietii bolnavilor. Acceptându-se teoria etiopatogeniei neurobiologice, cât si rezultatele evaluãrilor terapeutice, rezultã cã în practica curentã un rol important revine identificãrii primelor simptome psihotice manifeste. În momentul confirmãrii intensitãtii psihotice a simptomelor si a excluderii unei etiologii organice, se poate initia tratamentul cu antipsihotice si terapia suportivã. Rezultatele ultimelor studii au sugerat cã lipsa de interventie terapeuticã în PES se asociazã cu un prognostic rezervat. Impactul unui prim episod asupra unui subiect este tridimensional: biologic, psihologic si social, iar acesta este supradimensionat de faptul cã el se produce în adolescentã, perioadã criticã pentru dezvoltare si adaptare. Rolul diagnosticului si interventiei precoce în PES rezultã si din analizele anterioare, care au evidentiat cã la pacientii care au parcurs mai multe episoade de boalã, tulburãrile cognitive au fost importante si s-au reflectat în plan psihologic (depresie) si social (stigmatizare). Aceasta explicã preocuparea pentru conservarea nivelului cognitiv si social pe termen lung. Implicarea CPF în realizarea functiei executive are avantajul cã explicã de ce tulburãrile de dezvoltare sunt primele exprimate în adolescentã, desi aceastã arie nu este ultima cu o maturatie completã în aceastã perioadã, dar cu o functionalitate înalt solicitatã. Acesta este un argument major, suplimentar în favoarea interventiei în aceastã perioadã, care poate deveni crucialã în evolutia ulterioarã a pacientului. Studiile de neuroimagisticã vin în sprijinul acestui argument (Gur R.E. si colab., 2000), în sensul cã schizofrenia se asociazã cu o scãdere a densitãtii substantei cenusii în structurile temporo-limbice. La sexul masculin aceastã constatare a fost remarcatã în toate ariile cerebrale, dar mai ales în cea temporo-limbicã, comparativ cu sexul feminin, unde mai frecvent sunt citate scãderea în volum a hipocampului bilateral si o crestere de volum amigdalian bilateral. Aceste anomalii sunt sesizate prin evaluãri MRI la pacientii aflati în PES si ele s-au corelat mai mult cu performantele cognitive decât cu severitatea simptomelor. De altfel, este acceptatã ideea cã ariile temporale corticale si hipocampul au un rol important în cognitie, comparativ cu amigdalele cerebrale, care sunt asociate cu comportamentul emotional. Diferenta între cele douã sexe este cã la cel masculin functionalitatea ariilor legate de procesarea cognitivã este redusã proeminent, în timp ce la sexul feminin anomaliile includ acele arii implicate în procesarea informatiei. Aceste diferente se regãsesc în modelul evolutiv si terapeutic diferit al bolii functie de sex.

În sintezã, cercetãrile moderne au evidentiat cã PES reprezintã o oportunitate terapeuticã criticã, într-o analizã care a implicat 10 studii privind durata tipicã a unei psihoze netratate (McGlashan T.H., 1999), rezultând cã, consecintele unei amânãri terapeutice urmeazã în mod ireversibil versantul neurotoxicitate prelungitã -modificãri cerebrale ireversibile-deteriorare cognitivã -rezistentã farmacologicã. Acest model evolutiv reactualizeazã teoria psihozei toxice si rolul factorului neurotoxic. Din studiul lui Hoff A.L. si colab. (2000), rezultã cã durata simptomelor netratate de schizofrenie care pot sã se asocieze cu procese cerebrale toxice poate fi avutã în atentie, ceea ce ar explica de ce pacientii cu PES pot dezvolta deficite cognitive, ventriculomegalie si uneori scãderea densitãtii corticale. De altfel, Fannon D. si colab. (2000), în studiul lor prin MRI au remarcat un deficit semnificativ al substantei cenusii predominent temporal si ventriculomegalie la pacientii netratati sau minim tratati, fãrã, însã, a fi posibil o corelatie între volumul substantei cerebrale si simptomele negative sau pozitive. Toate aceste date sunt compatibile modelului care priveste schizofrenia ca pe o tulburare multiplã supratentorialã, cu implicarea unor arii cerebrale si a conexiunilor axonale (Sigmundsson T. si colab., 2001). În mod simplist, aceasta ar explica de ce dozele mici de antipsihotice sunt eficace în PES si ar argumenta de ce pe termen lung interventia terapeuticã precoce determinã o scãdere a duratei fazei active si a numãrului de recãderi.


Bibliografie

1. Jibson M.D., Tandon R. (1998) New atypical antipsychotic medications. J Psych Reserch 32:215-228.
2. Moller H.J., Muller H., Borison R.L., Schooler N.R., Chouninard G.A. (1995) A path-analytic approach to differentiate between direct and indirect drug effects on negative symptoms in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 245: 45-49.
3. Bilder R.M. (1997) Neurocognitive impairment in schizophrenia and how it affects treatment options. Can J Psychiatry 42: 255-264.
4. Lee M.A., Thompson P.A., Meltzer H.Y. (1994). Effects of clozapine on cognitive function in schizophrenia. J Clin Psychiatry 55 (Suppl. B): 82-87.
5. Tollefson G.D., Sanger T.M., Thieme M.E. (1998). Depressive signs and symptoms of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 55:250-258.
6. Thordur Sigmundsson, M.D., M.R.C. (2001) Psych. Structural Abnormalities in Frontal, Temporal, and Limbic Regions and Interconnecting White Matter Tracts in Schizophrenic Patients With Prominent Negative Symptoms. Am. J. Psychiatry 158:2
7. Yung A.R., McGorry P.D. (1996) The prodromal phase of first-episode schizophrenia: past and current conceptualizations. Schizophr. Bull., 22:353-370.
8. McGlashan T.H. (1999) Duration of untreated psychosis in first episode schizophrenia: marker or determinant of course. Biol Psychiatry 46: 899-907.
9. Wyatt R.J. (1991) Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr. Bull. 17:325-351.
10. Lieberman J.A. (1999) Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? a clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiatry 46: 729-739.
11. Loebel A.D., Lieberman J.A., Alvir J.M.J., Mayerhoff D.I., Geisler S.H., Szymanski S.R. (1992) Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 149:1183-1188.
12. Crow T.J., MacMillan J.F., Johnson A.L., Johnstone E.C. (1986) A randomized controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment. Br. J. Psychiatry 148: 120-127.
13. Ho B.C., Andreasen N.C., Flaum M., Nopoulus P., Miller D. (2000) Untreated initial psychosis: its relation to quality of life and symptom remission in first-episode schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 157:808-82-15.
14. Craig T.J., Bromet E.J., Fennig S., Tanenberg-Karant M., Lavelle J., Galambos N. (2000) Is there an association between duration of untreated psychosis and 24-month clinical outcome in a first-admission series? Am. J. Psychiatry, 157:60-66.
15. Dominic Fannon, M.R.C. (November 2000) Psych. Teatures of Structural Brain Abnormality Detected in First-Episode Psychosis. Am J Psychiatry 157: 11.
16. McEvoy J.P., Hogarty G.E., Steingard S. (1991) Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 48:739-745.
17. Loebel A.D., Lieberman J.A., Alvir J.M.J., Mayerhoff D.I., Geisler S.H., Szymanski S.R. (1992) Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 149:1183-1188.
18. Lieberman J.A. (1996) Atypical antipsychotic drugs as a first-line treatment of schizophrenia: a rationale and hypothesis. J. Clin. Psychiatry, 57 (suppl 11):68-71.
19. Lieberman J.A., Koreen A.R., Chakos M., Sheitman B., Woener M., Alvir J.M.J., Bilder R. (1996) Factors influencing treatment response and outcome of first-episode schizophrenia: implications for understanding the pathophysiology of schizophrenia. J. Clin. Psychiatry, 57 (suppl 9):5-9.
20. Loebel A.D., Lieberman J.A., Alvir J.M.J., et al. (1992) Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 149:1183-1188.
21. McGorry P.D., Edwards J., Mihalopoulos C., et al. (1996) EPPIC: an evolving system of early detection and optimal management. Schizophrenia Bulletin, 22:305-326.
22. Kapur S., Zipursky R., Roy P., et al. (1997) The relationship between D2 receptor occupancy and plasma levels on low dose oral haloperidol: a PET study. Psychopharmacology 131:148-152.
23. Norman R.M.G., Malla A. (1995) Prodromal symptoms of relapse in schizophrenia: a review. Schizophrenia Bulletin, 21:527-539.
24. Yung A.R., McGorry P.D., McFarlane C.A., Jackson H.J., Patton G.E., Rakkar A. (1996) Monitoring and care of young people at incipient risk of schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 22: 283-303.
25. Velligan D.I., Miller A.L. (1999) Cognitive dysfunction in schizophrenia and its importance to outcome: the place of atypical antipsychotics in treatment. J. Clin. Psychiatry, 60 (suppl 23) : 25-28.
26. Lieberman J.A. (1993) Prediction of outcome in first-episode schizophrenia. J. Clin. Psychiatry, 54 (3, suppl):13-17.
27. McGlashan T.H., Fenton W.S. (1993) Subtype progression and pathophysiologic deterioration in early schizophrenia. Schizophr. Bull., 19: 71-84.
28. Carpenter W., Strauss J. (1991) The prediction of outcome in schizophrenia, V: eleven year follow-up the IPSS cohort. J. Nerv. Ment. Dis. 179: 517-525.
29. Wyatt R.J., Green M.F., Turna A.H. (1997) Long-term morbidity associated with delayed treatment of first admission schizophrenic patients: a re-analysis of the Camarillo State Hospital data. Psychol. Med. 27: 261-268.
30. Lieberman J., Jody D., Geisler S., et al. (1993) Time course and biologic correlates of treatment response in first-episode schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 50: 369-376.
31. Szymanski S., Lieberman J.A., Alvir J.M., et al. (1995) Gender differences in onset of illness treatment response, course, and biologic indexes in first-episode schizophreic patients. Am. J. Psychiatry, 152: 698-703.
32. Buckley P.F. (1998) Treatment of schizophrenia: let's talk dollars and sense. Am. J. Managed Care, 4:369-383.
33. Van putten T., Marder S.R., Wirshing W.C., et al. (1991) Neuroleptic plasma levels. Schizophr. Bull., 17:197-216.
34. Rifkin A., Doddi S., Karajgi B., et al. (1991) Dosage of haloperidol for schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 48:166-170.
35. Conley R.R., Buchanan R.W. (1997) Evaluation of treatment resistant schizophrenia. Schizophr. Bull., 23: 663-674.
36. McKenna P.J. (1994) Neuroleptic drug treatment . In: Schizophrenia and Related Syndromes. Oxford, England: Oxford Medical Publications; 196-218.
37. McKenna P.J. (1994) The management of schizophrenia. In: Schizophrenia and Related Syndromes. Oxford, England:Oxford Medical Publications, 219-237.
38. Casey D.E. (1996) Side effects of new antipsychotic agents. J. Clin. Psychiatry, 57(suppl. 11):40-45.
39. Velligan D.I., Mahurin R.K., Diamond P.L. (1997) The functional significance of symptomatology and cognitive function in schizophrenia. Schizophr. Res., 25:21-31.
40. Sharma T., Mockler D. (1998) The cognitive efficacy of atypical antipsichotics in schizophrenia. J. Clin. Psychopharmacol, 18: 12S-19S.
41. Mortimer A.M. (1996) Cognitive function in schizophrenia: do neuroleptics make a difference? Pharmacol. Biochem. Behav., 56: 789-795.
42. Velligan D.I., Newcomer J.W., Pultz J., et al. (May 20, 1999) Changes in cognitive functioning with quetiapine fumarate versus haloperidol. In: New Research Program and Abstracts of the 152nd Annual Meeting of the American Psychiatric Association; Washington, DC. Abstract NR633:247.
43. Faraone S.V., Kremen W.S., Lyons M.J., Pepple J.R., Seidman L.J., Tsuang M.T. (1995) Diagnostic accuracy and linkage analysis: how useful are schizophrenia spectrum phenotypes? Am. J. Psychiatry., 152:1286-1290.
44. Meehl P.E. (1962) Schizotaxia, schizotypy, schizophrenia. Am. Psychol., 17:827-838.
45. Faraone S.V., Green A.I., Seidman L.J., Tsuang M.T. "Schizotaxia": clinical implications and new directions for research. Schizophr. Bull. In press.
46. Faraone S.V., Seidman L.J., Kremen W.S., Pepple J.R., Lyons M.J., Tsuang M.T. (1995) Neuropsychological functioning among the nonpsychotic relatives of schizophrenic patients: a diagnostic efficiency analysis. J. Abnorm. Psychol., 104 :286-304.
47. Battaglia M., Bernardeschi L., Franchini L., Bellodi L., Smeraldi E. (1995) A family study of schizotypal disorder. Schizophr. Bull., 21:33-45.
48. Battaglia M., Torgersen S. (1996) Schizotipal disorder: at the crossroads of genetics and nosology. Acta Psychiatr. Scand. 94:303-310.
49. Weinberger D.R. (1987) Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch. Gen., Psychiatry, 44:660-669.
50. Tsuang M.T., Faraone S.V. (1995) The case for heterogeneity in the etiology of schizophrenia. Schizphr. Res., 17:161-175.
51. Tsuang M.T., Stone W.S., Seidman L.J., et al. (1999) Treatment of nonpsychotic relatives of patients with schizophrenia: four case studies. Biol. Psychiatry, 41: 1412-1418.
52. Rossi A., Mancini F., Stratta P., et al. (1997) Risperidone, negative symptoms and cognitive deficit in schizophrenia: an open study. Acta Psychiatr. Scand., 95: 40-43.
53. Tamminga C.A. (1997) The promise of new drugs for schizophrenia treatment. Can. J. Psychiatry, 42:265-273.
54. Green M.F., Marshall B.D.J., Wirshing W.C., et al. (1997) Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am. J. Psychiatry, 154:799-804.
55. Stip E. (1996) The effect of risperidone on cognition in patients with schizophrenia. Can. J. Psychiatry, 41:S35-S40.
56. Gheorghe M.D. (25-26 iunie, 1999) Primul episod de schizofrenie - strategii terapeutice, Conferinta Nationalã de Psihiatrie, Brasov, vol. rez. 13-14.

***

Sponsori si parteneri