De la dimensiunea neurobiologica la un nou profil terapeutic in schizofrenie - impactul antipsihoticelor atipice

M.D. GHEORGHE*

Rezumat

Interventia farmacologicã în schizofrenie are rolul de a atenua simptomatologia specificã bolii si de a preveni recidivele psihotice.

Aceste douã obiective devin plauzibile dacã ele sunt realizate precoce în fazele incipiente ale bolii.

De altfel, este cunoscut cã schizofrenia este un proces psihopatologic de lungã duratã în interiorul cãruia stadiile precoce sunt cele mai active, agresive si cu semnificantie pentru evolutia ulterioarã a pacientului.

O altã dimensiune a tratamentului farmacologic este conservarea fondului cognitiv si afectiv.

Pornind de la considerentele etiopatogenice atât de mult analizate si discutate în ultimii ani, un scenariu terapeutic actual în schizofrenie implicã administrarea precoce si în primã intentie a substantelor antipsihotice atipice (SAA) care si-au dovedit superioritatea în controlul terapeutic al formelor negative de schizofrenie.

În concluzie SAA trebuie sã aibã un impact benefic tridimensional, adicã pe simptomele negative, pozitive si cognitive.

De asemenea, este de asteptat ca utilizarea SAA sã aibã un rezultat pozitiv nu numai asupra simptomelor din schizofrenie, dar si asupra calitãtii vietii si nivelului de integrare a acestor pacienti.

Cuvinte cheie: schizofrenie, antipsihotice atipice.
Abstract

The pharmacological approach of schizophrenia is supposed to decrease the disease’s specific symptoms and to prevent psychotic relapses.

These objectives can be reached by an early intervention, in the incipient stages of the disease.

Indeed, it is well known that schizophrenia has a long-term psychopathology, with early stages being very active, very aggressive and having a great significance for later patient outcome.

Another dimension of the pharmacological treatment is the maintain of cognitive and affective abilities.

Beginning with the so much discussed and analyzed etiological and pathological features, a modern therapeutical strategy in schizophrenia involves early administration of first line atypical antipsychotics (AA), which proved their efficacy in the treatment of negative forms of schizophrenia.

The conclusion is that AA must have a beneficial tridimensional impact, on negative, positive and cognitive symptoms.

In the mean time, we expect the use of AA to have a positive effect, both on schizophrenic symptoms and on the quality of life and social level of integration of these patients.

Key words: schizophrenia, atypical antipsychotics.


Interventia farmacologicã în schizofrenie are rolul de a atenua simptomatologia specificã bolii si de a preveni recidivele psihotice. Aceste douã obiective devin plauzibile dacã ele sunt realizate precoce în fazele incipiente ale bolii. De altfel, este cunoscut cã schizofrenia este un proces psihopatologic de lungã duratã în interiorul cãruia stadiile precoce sunt cele mai active, agresive si cu semnificatie pentru evolutia ulterioarã a pacientului. O altã dimensiune a tratamentului farmacologic este conservarea fondului cognitiv si afectiv.

Referitor la dimensiunea terapeuticã a bolii cercetãrile au fost focalizate, asa cum era de asteptat, pe aspectele neurobiologice ca bazã fundamentalã în instituirea diferitelor variante de interventie terapeuticã. Dupã cum este cunoscut, modificãrile caracteristice procesului schizofren debuteazã cu probabilitate în perioada intrauterinã, fiind rezultatul interactiunii unor factori multipli cum ar fi: defectele genetice, factorii traumatici, infectiosi, imunitari si stresul.



Aceastã interventie multifactorialã influenteazã neurogeneza, sinaptogeneza, proliferarea si diferentierea neuronalã, mielinizarea si sinteza de neurotransmitãtori. Acesta este apreciat ca fiind fundalul pe care peste 20 -30 de ani apar la modul manifest simptomele psihotice specifice schizofreniei.

EVOLUTIA SCHIZOFRENIEI

Anumite semne fizice minore, bizarerii comportamentale si deviatii sociale pot fi cotate ca primele semne precoce ale unui proces schizofren. Odatã cu înaintarea în timp, simptomele devin mai severe, iar progresiv rãspunsul terapeutic mai putin complet, fapt ce se poate corela si cu existenta anomaliilor morfologice de la nivel cortical si subcortical.

Adeptii teoriei neurodezvoltãrii sustin cã leziunile cerebrale (atrofia cerebralã si ventriculomegalia) sunt statice, nonprogresive iar consecintele acestora nu sunt manifeste anterior pubertãtii, moment în care probabil cã sunt realizate diferitele interconexiuni neuronale, iar procesul de maturizare celularã este finalizat. Celulele neuronale pot fi intacte însã pot exista modificãri structurale dendritice si axonale, microneuroni, modificãri în citoarhitectonica celularã, distributii aberante ale receptorilor si disfunctii consecutive în functionalitatea lor. Ventriculomegalia este cea mai constantã modificare morfologicã, în timp ce la nivel subcortical volumul mai mare al striatului si al lui globus pallidus sunt des citate. Regiunea enthorinalã prezintã cele mai constante modificãri de citoarhitectonicã, iar acest fapt are consecinte particulare pentru cã ea este conectatã cu ariile senzoriale corticale si hipocampice a cãror implicare în procesul schizofrenic a fost doveditã. De altfel, cortexul enthorinal este apreciat ca un important centru de procesare a informatiilor, cât si un eficient sistem de filtrare a acestora în cadrul circuitului Papez.

Evaluãrile postmortem efectuate pe pacientii schizofreni si nonschizofreni au demonstrat existenta unor tulburãri severe în citoarhitectonica straturilor doi si trei în regiunea rostrului enthorinal, astfel:

  • stratul doi este slab dezvoltat si dezorganizat;
  • stratul trei si cinci sunt slab dezvoltate;
  • stratul trei contine neuroni mici cu o formã neobisnuitã si directionati radial unul dupã altul, retinuti în coloanele mediale fãrã posibilitatea migrãrii (migrare neuronalã fie blocatã fie anormalã).

Mentionãm cã în procesul dezvoltãrii normale migrarea neuronilor de la nivelul zonei ventriculare spre aria corticalã se realizeazã în cohorte si coloane, straturile superficiale formându-se ultimele. În procesul schizofrenic neuronii mici, prin procesul de retinere în coloanele mediale, nu mai sunt capabili sã ajungã la destinatie. Acest proces se poate datora unei tulburãri programate genetic sau interventiei celorlalti factori de perturbare a neurogenezei si sinaptogenezei. De asemenea, este cunoscut cã ritmul dezvoltãrii cerebrale este mai rapid la femei, iar asimetria structuralã cerebralã normalã este pierdutã la bãrbati, constatare care se poate corela cu rolul protectiv al hormonilor estrogeni care au capacitatea de a facilita functia factorului de crestere neuronalã (Toran-Allerand CD. 1988) si de a preveni astfel moartea celularã. Diferentele hormonale probabil cã stau la baza dimorfismului cerebral legat de sex, iar hormonii estrogeni, având un înalt nivel de competitivitate la nivelul receptorilor dopaminergici, (Hafner H. si colab. 1991) par a avea si proprietãti antipsihotice. De altfel, se pare cã femeile schizofrene sunt relativ protejate de simptome severe pe durata ciclului menstrual (Hallonquist J. si colab. 1993) si în perioada graviditãtii, când nivelul estrogenilor este ridicat.

Absenta hormonilor estrogeni poate explica de ce simptome ca apatia, aplatizarea afectivã, limbajul sãrac, izolarea socialã sunt mult mai prezente la bãrbati (Fennig S. si colab. 1995), în timp ce simptomele afective în special din spectrul depresiv sunt mult mai frecvente la femei (Goldstein JM. si colab. 1995). In concordantã cu aceste observatii s-a încercat stabilirea unor corelatii între diferitele tipuri de anomalii cerebrale structurale si dinamica sindromului pozitiv si negativ în schizofrenie raportat la nivelul si tipul de interventie farmacologicã.

Medicatia antipsihoticã conventionalã în mod traditional este corelatã cu actiunea ei antidopaminergicã ceea ce determinã controlul terapeutic al simptomatologiei pozitive. Se estimeazã cã pânã la 25% dintre pacientii cu schizofrenie sunt partial sau de loc responsivi la acest tip de medicatie (Brenner HD. si colab. 1990), iar dintre acestia mai bine de 60% rãspund la substantele antipsihotice atipice (SAA) altele decât Clozapina, care rãmâne o substantã de primã intentie în tratamentul formelor rezistente farmacologic de schizofrenie. Pornind de la considerentele etiopatogenice atât de mult analizate si discutate în ultimii ani, un scenariu terapeutic actual în schizofrenie implicã administrarea precoce si în primã intentie a SAA care si-au dovedit superioritatea în controlul terapeutic al formelor negative de schizofrenie. Clozapina a fost prima SAA utilizatã, iar Kane J. si colab. (1988) au demonstrat superioritatea clinicã a acestei substante comparativ cu Clorpromazina la grupul pacientilor cu schizofrenie refractarã terapeuticã. Noile SAA (Risperidona, Olanzapina, Quetiapina) au reliefat un nou mecanism psihofarmacologic de actiune care implicã o blocadã scãzutã si controlatã a receptorilor D 2 si o afinitate înaltã pentru receptorii 5-HT. Acest mecanism de actiune este specific pentru sistemul mezolimbic si mezocortical si mai putin pentru sistemul nigrostriatal, ceea ce explicã si justificã superioritatea de actiune a acestor substante.

Teoria neurodegenerativã implicã deteriorarea comportamentalã si cognitivã din evolutia bolii. Deficitele cognitive au o înaltã semnificatie psihopatologicã atunci când ele sunt utilizate si incluse în prognosticul pe termen lung al bolii. De aceea, aceste deficite sunt si ele o tintã a terapiilor farmacologice actuale, fiind acceptatã ideea cã ele pot avea un impact major asupra compliantei terapeutice. În acelasi sens toate evaluãrile comparative au evidentiat o puternicã corelatie a deficitului cognitiv cu simptomele negative din schizofrenie, iar rezultatele cele mai slabe la testele neuropsihologice au fost obtinute de pacientii cu leziuni cerebrale focale.


Reglarea mesolimbicã si mezocorticalã a sistemelor DA în schizofrenie (dupã Glazer, 2001)
NAC - Nc. Accumbens; CPF - Cortex Prefrontal; ATV - Aria Tegmentalã Ventralã;
A10 - Cãile mesolimbice/mezocorticale asociate cu eficacitatea terapeuticã

Acestea sunt considerente majore în favoarea interventiei terapeutice precoce si a utilizãrii de SAA.

EFECTELE ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE SI ATIPICE

Antipsihoticele conventionale antagonizeazã cu predilectie r.D2;
SAA actioneazã pe r. D2, r. 5-HT2 si r.
Antagonismul r. creste eficacitatea DA asupra activitãtii neuronale.

ROLUL IN FUNCTIA COGNITIVA A R.

A - stimulare => benefic
       - blocare => negativ
C - stimulare => negativ
       - blocare => benefic

PROFILUL BINDING AL PRINCIPALELOR ANTIPSIHOTICE

Rezultã cã SAA trebuie sã aibã un impact benefic tridimensional adicã pe simptomele negative, pozitive si cognitive. Pacientii cu schizofrenie obtin cele mai mici scoruri la activarea CPF (hipofrontalietate). Functionarea cognitivã corelatã cu activitatea CPF poate fi îmbunãtãtitã prin stimularea r. a2A NA-ergici si prin antagonismul r. a1 de la nivelul CPF (Jakala si colab. 1999).

Un rol important revine activitãtii glutamatergice; nivelul glutamatului creste prin blocarea r. 5-HT1A (previne hiperpolarizarea neuronilor glutamatergici; Dijk si colab. 1995 cit. de 7) sau/si activarea r. D1 (depolarizarea neuronilor glutamatergici; Zheng si colab. 1999 cit. de 7). Aceastã blocadã si activare selectivã a unor receptori diferiti poate atenua disfunctia CPF (hipofrontalietate).

Rezultã cã blocada r. 5-HT1A creste nivelul glutamatului (Faustman si colab. 1999), iar cea a r. a2C creste nivelul DA si NA (Szczepanik si colab. 1996; Steban si colab. 1996 cit. de 7) în CPF. Acest mecanism contribuie la ameliorarea functiei cognitive si a simptomelor deficitare din schizofrenie (figura 1).

Rezultã cã impactul psihofarmacologic al SAA este caracterizat prin:
Efecte secundare motorii nesemnificative +++
Efecte secundare afective minime +(+)
Compliantã înaltã ++
Eficacitate superioarã:
- simptomele negative ++
- deficite neuropsihologice ++
- pacientii rezistenti terapeutic +(+)

Murray RM. si colab. (2000) au evidentiat valoarea predictivã a administrãrii precoce a acestor substante, autorii insistând printre altele asupra rolului unor factori de risc care pot influenta evolutia dinamicã a bolii cum ar fi scãderea performantelor intelectuale, dificultãtile de relationare interpersonalã si anxietatea socialã. Asociat acestora se poate analiza si interventia unor factori de prognostic bun (debut tardiv, sex feminin, simptome afective asociate, componenta reactivã) sau rãu (debut precoce, sex masculin, istoric familial de schizofrenie, complicatii obstetricale, simptomatologie predominent negativã).


Ameliorarea functiei cognitive si a simptomelor deficitare din schizofrenie.
(dupã Kalkman H.O., 2001)

Desi studii recente au relevat preferinta atât a medicilor, cât si a pacientilor pentru utilizarea SAA, totusi, în perspectivã sunt necesare informatii noi cu privire la implicarea pe termen lung al acestor substante (cresterea eficacitãtii, limitarea efectelor secundare, cresterea compliantei si scãderea costurilor). Pe de altã parte, dupã cca. 10 ani de utilizare a SAA a devenit evidentã necesitatea monitorizãrii responsabile a efectelor secundare ale acestora (sedare, efecte extrapiramidale, disfunctie sexualã, nivel de prolactinã, crestere în greutate, nivelul glucozei si al lipidelor, EKG). Este de asteptat cã utilizarea SAA sã aibã un impact pozitiv nu numai asupra simptomelor din schizofrenie (negative, pozitive, cognitive, afective) dar si asupra calitãtii vietii si nivelului de integrare a acestor pacienti.


Bibliografie

1. Brenner H.D., Dencker S.J., Goldstein M.J. (1990), et. al. Defining treatment refractoriness in schizophrenia. Schizophr. Bull., 16: 551-561.
2. Fennig S., Putman K., Bromet E.J. (1995), et. al. Gender, premorbid characteristics and negative symptoms in schizophrenia, Acta Psychiatr. Scand, 92: 173-177.
3. Goldstein J.M., Link B. (1988) Sender and the expression of schizophrenia, J. Psychiatr. Res. 22: 141-155.
4. Kane J., Honigfeld G., Singer J. (1988), et. al. Clozapine for the Treatment - resistent Schizophrenic: a double-blind comparison with Clorpromazine, Arch.Gen. Psychiatry, 45: 789-796
5. Kalkman H.O. (2001) Novel Mechanism of Antipsychotic Action: Focus on the Alpha 2 C Receptor in the Treatment of Psychosis, The 7th WCBP, Berlin, 1 July
6. Lieberman J.A. (2001). Antipsychotic Efficacy and Saftey: Are There Differences? In: Recent Advances in the Management of Schizophrenia, The 7th WCBP, Berlin 4 July.
7. Naber D.H. (2001). An Overview of Current Issues in the Treatment of Schizophrenia In: Exploring New Frontiers in Antipsychotic Therapy. The 7th WCBP Berlin 1 July.
8. Toran - Allerand C.D. (1990). Interactions of estrogens with growth factors in the developing central nervous system, The Biology of Steroid Hormones, New York: Raven Press.


***

Sponsori si parteneri