IMAO:alternativa in farmacoterapia tulburarii de panica

Delia Marina PODEA*

Rezumat

Tulburarea de panicã se caracterizeazã prin atacuri de anxietate recurente, neasteptate si preocuparea permanentã legatã de reaparitia, implicatiile si consecintele acestor atacuri; un atac de panicã este o scurtã perioadã de anxietate intensã, acompaniatã de simptome somatice. Cu toate cã aceastã definitie pare extrem de clarã, iar simptomatologia atacului de panicã a fost descrisã încã în urmã cu un secol, tulburarea de panicã rãmâne, din pãcate, una din bolile subdiagnosticate si subtratate, jumãtate din cei care suferã de aceastã maladie nefiind diagnosticati ca atare si neprimind tratamentul adecvat.
Un mare numãr de agenti terapeutici si-au dovedit eficacitatea în tulburarea de panicã, si anume: antidepresive triciclice si tetraciclice; inhibitori specifici ai recaptãrii serotoninei (ISRS); inhibitori ai monoamino oxidazei (IMAO), agenti recent introdusi (venlafaxina, nefazodona), benzodiazepine incisive (alprazolam, clonazepam), alti agenti.

IMAO (isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, moclobemida, brofaromina) s-au dovedit în mod particular eficiente în tulburarea de panicã, cele mai multe studii fiind fãcute asupra fenelzinei. Pacientii tratati cu IMAO nu dezvoltã efectele secundare de suprastimulare care apar la începutul tratamentului cu triciclice sau ISRS. Dacã în timp de 8-12 sãptãmâni nu a apãrut rãspunsul terapeutic, este necesarã o reevaluare a tratamentului; durata minimã a testãrii eficacitãtii unui medicament nu va fi niciodatã mai scurtã de 8 sãptãmâni. În ceea ce priveste tratamentul de mentinere, literatura de specialitate nu este foarte bogatã în date. În practica curentã, dupã 12 luni de remisie se poate încerca scãderea treptatã a IMAO.

Cuvinte cheie: tulburarea de panicã, IMAO.

Abstract

Panic disorder is characterized by recurrent, unexpected anxiety attacks and permanent concern about their relapse, implications and consequences; a panic attack is a short period of intense anxiety, accompanied by somatic symptoms.

Although this definition may appear to be extremely clear, and although the symptoms of panic were described over a century ago, panic disorder is still underdiagnosed and undertreated, since half of the persons suffering from this disease are not diagnosed as such and are not given proper treatment.

A great number of therapeutic agents have proved their efficacy in panic disorder: tricyclics, serotonin specific reuptake inhibitors (SSRI), monoamine oxidase inhibitors (MAOI), recently introduced agents (venlafaxine, nefazodone), high-potency benzodiazepines (alprazolam, clonazepam), other agents.


MAOIs (isocarboxazid, phenelzine, tranylcipromine, moclobemide, brofaromine) are particularly effective in panic disorder; some authors consider MAOIs as the first choice treatment in this disorder.

Patients on MAOIs do not develop the overstimulation effects that appear early on in tricyclic or SSRI therapy.
If during 8-12 weeks there is no therapeutic response, the treatment needs to be reevaluated; the minimum length for testing the efficacy of a drug should never be shorter than 8 weeks.

As far as maintenance treatment is concerned, the literature does not provide clear data. In current practice, after 12 months of remission a gradual decrease may be attempted with MAOI.

Key words: panic disorder, MAOIs.


Unul din 75 de indivizi din lume suferã de tulburare de panicã în decursul vietii sale. Dacã adãugãm faptul cã tulburarea de panicã se poate croniciza, cã afecteazã profund calitatea vietii persoanei si ca urmare are si un cost social considerabil, putem întelege cu usurintã eforturile uriase depuse în ultimele decenii în cercetarea acestui domeniu.

Din 1980, de când tulburarea a fost descrisã pentru prima datã ca entitate separatã, de sine stãtãtoare, si pânã în prezent s-au acumulat numeroase cunostinte si experientã clinicã si, poate cel mai important, s-au dezvoltat scheme de tratament specifice acestei tulburãri, astfel încât pacientii pot beneficia de terapie adecvatã.

Tulburarea de panicã este tratabilã, în cele mai multe cazuri terapia conduce cãtre ameliorarea spectaculoasã a simptomatologiei si reabilitarea socio - profesionalã a individului, cu reintegrarea sa în familie si societate. Terapia cognitiv comportamentalã, medicamentele (triciclicele, ISRS, IMAO, benzodiazepinele), separat sau în diferite combinatii (Rosenbaum si colab., 1995) si-au dovedit fãrã echivoc eficacitatea în tulburarea de panicã.

IMAO au adus un aport de necontestat în acest domeniu, mai ales de la introducerea în practica medicalã a RIMA, produsi care nu mai necesitã restrictii alimentare drastice.

ISTORIC

IMAO îsi datoreazã denumirea proprietãtii lor de a bloca monoamina oxidaza (MAO), enzima responsabilã de degradarea monoaminelor; din aceastã blocare rezultã o acumulare de norepinefrinã, serotoninã si dopaminã la nivel sinaptic.

Nici o altã clasã de agenti farmacologici nu au avut de suferit de-a lungul timpului vicisitudinile suferite de IMAO (Bloom, Kupfer, 1995; Gilman si colab., 1990). În 1951 isoniazida si derivatul sãu iproniazida se afirmau în tratamentul tuberculozei; la scurt timp dupã aceea iproniazida era identificatã ca antidepresiv, dupã ce efectele sale psihostimulante o fãcuserã improprie folosirii în tratamentul TBC. În 1952 Zeller (cit. Podea, Feraru, 1997) atãta cã iproniazida poate inhiba enzima MAO. Primele IMAO erau de tip hidrazinic, cu o hepatotoxicitate considerabilã. Ceva mai târziu s-a descoperit tranilcipromina, un IMAO mai putin hepatotoxic, nehidrazinic, cu efecte de stimulare psihomotorie reduse. Folosirea IMAO ca antidepresive începe destul de rapid si cunoaste o înflorire deosebitã pânã în 1962, când lumea medicalã este zguduitã de o dramã: s-a semnalat un caz de deces subit prin reactie hipertensivã al unui pacient aflat în tratament cu IMAO, imediat dupã consumarea unui sandvici cu brânzã. Entuziasmul legat de IMAO scade brusc, aproape nimeni nu-l mai prescrie. La scurt timp dupã aceea Barry Blackwell lanseazã ipoteza tiraminei, care explica „reactia la brânzã“, dar corpul medical abandonase deja folosirea acestor agenti terapeutici. Iproniazida a fost scoasã din uz din cauza hepatotoxicitãtii sale ridicate. Tranilcipromina se mai folosea doar rareori si numai la pacienti spitalizati, sub strictã supraveghere, fiind practic aproape scoasã din uz. Nu trebuie sã uitãm cã aceasta este perioada în care triciclicele fuseserã de-acum introduse în practica medicalã, cu rezultate satisfãcãtoare, si fãrã a fi însotite de efecte secundare de un asemenea dramatism. Cu toate acestea, la sfârsitul anilor '60 IMAO reintrã în practica medicalã; se pãrea cã tipurile de depresie însotite de anxietate marcatã sau simptome fobice ar rãspunde mai bine la aceste medicamente, si cã într-o familie în care o persoanã a reactionat favorabil la IMAO ar exista sansa crescutã ca si restul membrilor familiei sã reactioneze pozitiv la aceeasi grupã de medicamente (Bloom, Kupfer, 1995; Gilman si colab., 1990). În orice caz, IMAO rãmân în acea perioadã ca o alternativã în situatia în care tratamentul cu triciclice nu a dat rezultate (Westenberg, 1996). Dar pe la mijlocul anilor '80 (Bloom, Kupfer, 1995; Gilman si colab., 1990) tratamentul cu IMAO cunoaste un nou reviriment. Fenelzina (un derivat hidrazinic) se dovedeste a fi în mod particular eficace la pacientii fobici, în depresiile atipice, în tulburarea de panicã, iar tranilcipromina în depresiile cu hipersomnie si hiperactivitate motorie.

Cu toate acestea, de-abia în ultimii ani începe o folosire mai intensã a inhibitorilor de monoamina oxidazã, noua revenire a lor fiind determinatã de dezvoltarea în paralel a unor IMAO reversibili, mai inofensivi. Studierea mai aprofundatã a enzimei MAO duce si ea la o întelegere mai corectã a acestor agenti. Date fiind toate cele mentionate anterior, precum si necunoasterea relativã însotitã de frica ce a planat în jurul MAO pânã nu de mult, vom tenta o scurtã sistematizare a informatiilor actuale legate de aceastã clasã de medicamente.

  • În prezent existã IMAO reversibili si ireversibili.
    • Cei ireversibili inhibã si distrug MAO, organismului fiindu-i necesare douã sãptãmâni pentru a resintetiza enzima dupã utilizarea lor. Sunt reprezentati de fenelzinã, isocarboxazidã, tranilciprominã.
    • Cei reversibili (Bakish si colab., 1993) (cunoscuti în literaturã ca RIMA = inhibitori reversibili ai monoamino oxidazei de tip A) sunt o nouã grupã de IMAO recent introdusã, reprezentati de moclobemidã si brofarominã (Garcia-Borreguero si colab., 1992; Gilman si colab., 1990). Dupã oprirea administrãrii acestora, activitatea enzimaticã a enzimei MAO se reface rapid, în numai 2-5 zile.
  • Sunt descrise douã tipuri de MAO:
    • Forma A (MAO-A) metabolizeazã norepinefrina, serotonina si dopamina.
    • Forma B (MAO-B) metabolizeazã feniletilamina si dopamina. Inhibitorii specifici ai MAO-B nu sunt legati de reactia la tiraminã; se pare însã cã nu au nici efect antidepresiv sau antipanicogen.
  • Se credea cã tiramina (Bloom, Kupfer, 1995; Gilman si colab., 1990) este prezentã în toate sortimentele de brânzã fermentatã si în mâncarea conservatã; s-a dovedit ulterior cã de fapt ea se aflã în cantitate mai micã decât se presupunea, si cã lista de alimente care produc reactie hipertensivã este mult mai scurtã decât cea initialã, dar si invers, asa-numitele „mâncãruri inocente“ au fost mai târziu demonstrate ca fiind periculoase. De asemenea, în prezent se stie cã sunt necesare 6-12 mg de tiraminã pentru a produce reactia hipertensivã, ceea ce înseamnã consumarea unei cantitãti considerabile de alimente bogate în tiraminã.
  • Reactia hipertensivã, asa-numita „crizã hipertensivã indusã de tiraminã“ (Youdim, 1995) sau „reactia la brânzã“ este acum bine studiatã si poate fi tratatã corespunzãtor. Este necesarã recunoasterea si diferentierea ei de cefaleea cauzatã de hipotensiunea posturalã indusã de cãtre IMAO. O corectã recunoastere a acesteia din urmã previne oprirea gresitã a tratamentului si are ca rezultat instituirea terapiei adecvate.

În general, IMAO ne-au devenit în ultima perioadã mai familiari, mai bine întelesi, fiind astfel mai usor utilizati; mai ales odatã cu introducerea inhibitorilor reversibili ai MAO-A (RIMA) (Bakish si colab., 1993) se poate spune cã IMAO au fost readusi de la periferia psihofarmacologiei, resuscitând aproape acelasi interes si entuziasm cu care se pornea în urmã cu 40 de ani.

STRUCTURA CHIMICÃ

IMAO cuprind o clasã eterogenã de compusi care au proprietatea de a bloca deaminarea oxidativã a monoaminelor. În prezent se cunosc patru tipuri de inhibitori ireversibili: derivati hidrazinici, ciclopropilamine, propargiline si alilamine. Fenelzina si isocarboxazida sunt derivati hidrazinici, actioneazã lent, în patru pânã la opt sãptãmâni, efectele lor par a fi determinate de inhibitia enzimaticã; sunt inhibitori nespecifici de MAO-A si MAO-B. Tranilcipromina si selegilina sunt ciclopropilamine, asemãnãtoare structural amfetaminei; selegilina este folositã numai în tratamentul bolii Parkinson.

ACTIUNEA FARMACOLOGICÃ

MAO. Ni se pare util sã începem printr-o succintã prezentare a monoaminooxidazei, enzimã care regleazã degradarea catecolaminelor si serotoninei. MAO se gãseste în toate tesuturile animale, fiind absentã numai din muschii scheletului, plasmã si eritrocite; în cea mai mare concentratie se aflã în ficat, dar este prezentã în concentratie ridicatã si în tractul gastrointestinal, sistemul nervos central si simpatic. De obicei este situatã în interiorul neuronului, în axon, fiind localizatã la nivelul membranei mitocondriale; doar în ficat si glanda salivarã MAO se gãseste extraneuronal. MAO-A prezentã în tractul gastrointestinal este responsabilã de metabolizarea tiraminei; când MAO-A este inhibatã de cãtre IMAO, tiramina exogenã alimentarã intrã în circulatie direct si nemetabolizatã, actionând asupra contractilitãtii vasculare, putând astfel declansa o crizã hipertensivã. Aceasta este asa-numita „reactie la brânzã“ (Youdim, 1995). Dupã cum am mentionat, sunt cunoscute acum câteva subtipuri de MAO: tipul A cu activitate asupra serotoninei si norepinefrinei, tipul B actionând pe feniletilaminã, ambele tipuri, A si B, pe dopaminã. Descoperirea lor a jucat un rol cheie în dezvoltarea altor agenti mai specifici, ca de exemplu selegilina, un inhibitor ireversibil al MAO-B. Introducerea IMAO reversibile (RIMA) (Bakish si colab., 1993) se datoreazã de asemenea studiului MAO si subtipurilor sale.

Evaluarea activitãtii MAO la pacientii tratati cu IMAO se poate face prin determinarea sa la nivel plachetar. Se stie cã plachetele contin numai MAO-B; de asemenea, se pare cã inhibitia MAO plachetar este strâns corelatã cu efectul central antidepresiv al fenelzinei, pãrând cã un efect clinic favorabil ar apãrea când MAO plachetar este inhibat în proportie mai mare de 85%. Determinarea nivelului de inhibitie al MAO plachetar poate fi deci folositã numai în stabilirea eficacitãtii tratamentului cu fenelzinã, dar nu are valoare în cazul tranilciprominei; astfel, la un pacient tratat cu fenelzinã al cãrui efect terapeutic întârzie sã aparã, înainte de a abandona medicamentul ca fiind ineficace trebuie sã ne convingem cã cel putin 85% din plachete nu sunt active.

Un aspect demn de relevat este relatia MAO - vârstã. În general nivelul MAO creste cu vârsta; este însã necesar de stiut cã numai MAO-B prezintã si o crestere a activitãtii, în timp ce MAO-A, desi creste cantitativ, pare sã sufere în paralel o scãdere a activitãtii. Ca rezultat, dozele de IMAO necesare în tratamentul pacientilor în vârstã pot fi uneori neastepat de ridicate. La marea majoritate a pacientilor în vârstã dozele de fenelzinã, isocarboxazidã sau tranilciprominã trebuie scãzute datoritã reducerii metabolismului hepatic; uneori însã s-a observat necesitatea cresterii dozei de IMAO, în special la cei tratati cu tranilciprominã (Wolfe, Maser, 1994).

FARMACOCINETICA

Pânã în prezent beneficiem de informatii destul de reduse legate de farmacocinetica acestor compusi; cea mai bine studiatã este farmacocinetica tranilciprominei, pe care o vom lua ca model. Absorbtia dupã administrarea oralã este rapidã, concentratia plasmaticã maximã fiind atinsã în 2 ore; timpul de înjumãtãtire este scurt, 2-3 ore. Inhibarea maximã a MAO survine dupã 5-10 zile. Debutul hipotensiunii ortostatice corespunde atingerii concentratiei plasmatice maxime; efectul hipotensiv pãrând a depinde de doza administratã, se sugereazã ca, în scopul prevenirii hipotensiunii sã se divizeze doza zilnicã de medicament în multiple doze. Desi manipularea corectã a concentratiei plasmatice maxime este de ajuns pentru a preveni hipotensiunea la pacientii tratati cu tranilciprominã; metoda nu dã rezultate în cazul compusilor hidrazinic, unde va fi necesar un aport exogen adecvat de lichide si eventual adaos de sodiu.

Cãile de metabolizare si produsii rezultati în urma metabolizãrii nu au aceeasi importantã ca în cazul triciclicelor, metabolitii MAO neavând actiune terapeuticã.

FARMACODINAMICA

Fenelzina, tranilcipromina si isocarboxazida inhibã atât enzima MAO-A cât si B, selegilina în cantitãti mici inhibã selectiv tipul B, iar în cantitãti mari ambele tipuri, A si B. Clorgilina este un inhibitor specific de MAO-A. Agentii nonhidrazinici par a avea un debut de actiune mai rapid decât cei hidrazinici.
Cele douã RIMA (Garcia-Borreguero si colab., 1992; Gilman si colab., 1990), moclobemida si brofaromina, sunt cunoscute ca inhibitori ai MAO-A, efectele lor asupra MAO-B nefiind încã pe deplin clarificate. Ei diferã de restul IMAO prin activitatea reversibilã asupra enzimei MAO, aceasta putându-se reface în câteva zile de la sistarea tratamentului, spre deosebire de IMAO „clasici“ unde refacerea enzimei dureazã douã sãptãmâni; RIMA (Bakish si colab., 1993) pot fi dislocate din legãtura lor cu MAO de cãtre tiraminã, neproducând deci reactie hipertensivã.

Deci inhibitia MAO este consideratã ca mecanism principal al activitãtii IMAO, acesti compusi au si alte efecte neurochimice. Tranilcipromina are si efect inhibitor asupra recaptãrii catecolaminelor si serotoninei; de asemenea, datoritã similitudinii structurale cu amfetaminele, are actiune simpatomimeticã. Brofaromina (Gilman si colab., 1993) inhibã recaptarea serotoninei. Studii recente relevã rolul IMAO în inhibitia radicalilor liberi (molecule activate care distrug celulele).

EFECTE SECUNDARE

Bogãtia efectelor secundare precum si impunerea unor restrictii alimentare, dar mai ales necunoasterea aprofundatã a tuturor acestor efecte, au fãcut din IMAO (Agras, 1993; Alexander, 1991; Kleman, 1992) o grupã de medicamente destul de putin utilizatã. Desi cunoscute în psihiatrie ca având un larg spectru de actiune, desi de ani de zile distributia si concentratia tiraminei în diversele alimente este bine cunoscutã, la fel ca si interactiunile dintre IMAO si alte grupe de agenti terapeutici, desi în anumite situatii ele ar reprezenta terapia cea mai eficace, IMAO mai sunt încã ocolite de cãtre clinicieni (Podea, Feraru, 1997). Dupã cum remarca J.M. Himmelhoch (1995) se pare cã interpretarea dictonului lui Hipocrate „primum non nocere“ s-a transformat în cazul IMAO în „primum non facere“. În ultimii ani însã, mai ales dupã introducerea RIMA (Bakish si colab., 1993), mai usor tolerate de pacienti si cu mai putine efecte secundare si restrictii alimentare, se constatã revenirea IMAO în practica medicalã.

Unul dintre principiile de bazã ale tratamentului cu IMAO, ca si cu orice alt medicament de altfel, este întelegerea si depistarea corectã a efectelor secundare, precum si explicarea lor pacientului încã de la începutul terapiei. În afarã de acestea, se vor discuta si analiza cu pacientul si familia sa toate restrictiile alimentare impuse de tratament, insistându-se asupra pericolului în cazul nerespectãrii lor (Podea, Feraru, 1997).

Efectele secundare (Burrows si colab., 1993; Gilman si colab., 1990) ale IMAO pot fi grupate în: efecte vasculare; insulinogene (inhibarea MAO stimuleazã secretia de insulinã); efecte asupra sistemului reticular activator ascendent; efecte asupra sistemului nervos simpatic.

Cele mai frecvent întâlnite sunt: hipotensiunea ortostaticã, cresterea în greutate, edemele, tulburãrile sexuale, insomniile.

  • Hipotensiunea ortostaticã cauzatã de tranilciprominã poate fi evitatã prin divizarea dozei zilnice în multiple doze mici, dupã cum am mai mentionat în acest capitol. Cea asociatã cu fenelzina sau isocarboxazida rãspunde la cresterea aportului de lichide sau de sare; în cazul în care este severã se poate folosi fludrocortizonul, un mineralocorticoid, în dozã de 0,1-0,2 mg/zi.

  • Tulburãrile sexuale - tulburãri ale erectiei, ejaculare precoce, anorgasmie - apar mai ales asociate cu folosirea fenelzinei, desi si celelalte IMAO sunt incriminate în aparitia lor. Refractare la tratament, aceste tulburãri pot fi ameliorate prin schimbarea IMAO de la unul hidrazinic la altul nehidrazinic sau invers. La schimbarea unui IMAO cu altul se va reduce treptat doza si se va opri terapia, dupã care se vor astepta 10- 14 zile pânã la introducerea urmãtorului IMAO. S-a observat cã, de obicei, un pacient care sub tratament cu IMAO obtine o ameliorare spectaculoasã a simptomatologiei depresive sau a tulburãrii de panicã nu va întrerupe tratamentul din cauza acestor tulburãri sexuale, decât în situatia în care ele sunt deosebit de severe.

  • Insomniile si stimularea psihomotorie se pot trata prin divizarea dozei zilnice, evitarea prescrierii medicatiei seara la culcare, sau prin asocierea unei benzodiazepine.

  • Criza hipertensivã spontanã este un fenomen care apare rar, de obicei la începutul terapiei, neasociatã cu ingestia de tiraminã; este observatã mai ales în tratamentul cu tranilciprominã. Mecanismul crizei nu este pe deplin înteles, însã deoarece nu se dezvoltã tolerantã în timp fatã de rãspunsul hipertensiv, pacientul nu i se va mai prescrie niciodatã acest medicament.

  • Durerile musculare si mioclonusul pot apãrea ocazional, secundare inducerii de cãtre IMAO a unei deficiente de piridoxinã; rãspunde la piridoxinã în dozã zilnicã de 50-150 mg.

Uneori pacientii se plâng de ametealã, situatie în care doza de IMAO va fi scãzutã si apoi se va creste, din nou, gradat. Hepatotoxicitatea compusilor hidrazinici este relativ rar semnalatã; IMAO sunt mai putin cardiotoxice si epileptogene decât triciclicele. De reamintit faptul cã IMAO scade nivelul glicemiei si modificã dozarea medicatiei hipoglicemiante la pacientii diabetici; de asemenea provoacã o falsã crestere a functiilor tiroidiene. Utilizarea lor la pacientii cu epilepsie, boli renale, hipertiroidism se va face cu prudentã. Sunt contraindicate în sarcinã, desi existã date cã riscul teratogen ar fi minim; de asemenea nu vor fi prescrise în timpul alãptãrii.

Intoxicatia acutã produsã de ingestia voluntarã sau involuntarã a unor cantitãti mari de IMAO se caracterizeazã prin agitatie psihomotorie marcatã care evolueazã cãtre comã cu hipertermie, hipertensiune, tahipnee, tahicardie, midriazã, hiperreflexivitate osteo- tendinoasã, miscãri involuntare, în special la nivelul fetei. De multe ori existã o perioadã asimptomaticã de una pânã la sase ore de la ingestia medicamentului si pânã la aparitia simptomatologiei descrise mai sus. Tratamentul constã în acidifierea urinei, care grãbeste eliminarea IMAO, precum si dializã; nifedipina, fentolamina sau clorpromazina pot fi folosite pentru controlul hipertensiunii.

Criza hipertensivã indusã de tiraminã. Pacientii tratati cu IMAO neselective care consumã alimente bogate în tiraminã pot prezenta reactii hipertensive extrem de grave. Este de la sine înteles cã, încã înainte de începerea tratamentului, pacientul va fi prevenit asupra alimentelor si bãuturilor contraindicate prin continutul lor ridicat în tiraminã. O masã continând mai putin de 6-10 mg tiraminã nu va produce modificãri dramatice ale tensiunii arteriale; celebra brânzã Stilton din sandviciul implicat în decesul devenit istoric (Youdim, 1995) contine 17,3 mg de tiraminã/portie.

Alimentele si bãuturile bogate în tiraminã de evitat în timpul tratamentului:
a) continut foarte ridicat de tiraminã: bãuturi alcoolice, în special bere si vin rosu; o cantitate micã de gin, votcã, whisky sau lichior este permisã; fasole; brânzeturi fermentate: brânza de vaci si brânza cu smântânã sunt permise; ficat de vacã sau pui; portocale; peste, pui si carne afumate sau marinate; supe conservate; drojdie; extract de carne; cârnati si mezeluri conservate.
b) cu continut relativ ridicat de tiraminã, permise nu mai mult de una - douã ori pe zi: sos de soia; smântânã; banane; avocado; vinete; prune; stafide; spanac; rosii; iaurt.

Aceste restrictii alimentare vor fi continuate nu numai în timpul tratamentului cu IMAO, ci încã douã sãptãmâni dupã sistarea sa, când organismul este din nou capabil sã resintetizeze enzima MAO. În afarã de aceasta, pacientii trebuie preveniti si asupra faptului cã întepãtura de albinã le poate declansa aceeasi crizã hipertensivã. Riscul crizei hipertensive induse de tiraminã este scãzut la pacientii tratati cu RIMA, care determinã numai o potentare minimã a rãspunsului presor la tiramina alimentarã; criza hipertensivã survine la acestia mai rar si, în situatia în care apare, este mai putin periculoasã. În consecintã, necesitatea precautiilor alimentare este redusã în tratamentul cu RIMA (Bakish si colab., 1993).

Semnele prodromale ale crizei hipertensive induse de tiraminã sunt cefaleea, rigiditatea cefei, transpiratia, greata, voma. La aparitia acestor simptome tratamentul cu IMAO va fi oprit imediat si va fi instituitã terapia adecvatã. În ceea ce priveste aceastã terapie existã divergente de opinii între diversi autori; desi nifedipina scade hipertensiunea, aceastã scãdere de presiune sanguinã se produce destul de brusc, ceea ce ar putea constitui o problemã serioasã în situatia în care cefaleea nu se datoreazã hipertensiunii, ci hipotensiunii ortostatice produse de IMAO. Cu toate acestea, dacã criza de hipertensiune a fost corect diagnosticatã, se poate folosi nifedipina în dozã de 10 mg per os, sau antagonisti alfa adrenergici, ca fentolamina sau clorpromazina. Multi clinicieni folosesc metoda de a prescrie pacientului tablete de clorpromazinã de 50 mg, instruindu-l sã le foloseascã în caz de urgentã; metoda este discutabilã datoritã riscului amintit mai sus de a fi confundatã cefaleea care apare în hipertensiune cu cea cauzatã de hipotensiunea ortostaticã.

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Dintre multiplele medicamente care pot produce interactiuni periculoase cu IMAO nu vom aminti aici decât anestezicele, L-Dopa, L-triptofanul, medicatia antiasmaticã, antihipertensivã, narcoticele, simpatomimeticele si ISRS; asocierea IMAO cu meperidina reprezintã o contraindicatie absolutã.
Sindromul serotoninergic poate fi cauzat de folosirea IMAO concomitent cu ISRS (Westenberg, 1996) sau clomipramina, semnele initiale ale acestui sindrom fiind tremur, hipertonie muscularã, mioclonus, precum si semne autonome care pot evolua spre hipertermie si eventual deces.

IMAO ÎN TULBURAREA DE PANICÃ

Ca si în cazul triciclicelor sau al ISRS, principala indicatie a IMAO este depresia. IMAO s-au dovedit însã în mod particular eficiente în tulburarea de panicã (Ballenger, 1993), cele mai multe studii fiind fãcute asupra fenelzinei, desi sunt si numeroase cercetãri despre tranilciprominã. Unii autori indicã IMAO ca fiind mai eficace decât triciclicele în aceastã tulburare (Klerman, 1992; Westenberg, 1996), altii semnaleazã faptul cã pacientii care nu rãspund la triciclice vor avea un rãspuns adecvat la IMAO. Pacientii tratati cu IMAO nu dezvoltã efectele secundare de suprastimulare care apar la începutul tratamentului cu triciclice sau ISRS (19). Terapia cu fenelzinã va începe cu o dozã de 15 mg/zi, crescându-se treptat pânã la 45 mg zilnic în prima sãptãmânã si apoi cu 15 mg/zi în fiecare sãptãmânã pânã la atingerea dozei de 90 mg/zi la sfârsitul celei de-a patra sãptãmâni. Tratamentul cu tranilciprominã si isocarboxazidã se începe cu 10 mg zilnic, doza crescând treptat pânã la 30 mg/zi la sfârsitul primei sãptãmâni; doza maximã recomandatã de cei mai multi autori este de 50 mg zilnic la isocarboxazidã si respectiv 40 mg/zi la tranilciprominã. Nu existã „retete“ (Ballenger, 1993; Klerman, 1992) de alegere a unui IMAO sau altuia, desi unii autori recomandã tranilcipromina datoritã efectului sãu psihostimulant si hepatotoxicitãtii ei reduse. În orice caz, se vor efectua teste hepatice periodice, mai ales în tratamentele cu fenelzinã si isocarboxazidã; de asemenea, se vor determina glicemia si activitatea tiroidei.

Studii recente aratã eficacitatea RIMA (Bakish si colab., 1993; Westenberg, 1996; Wolfe, Maser, 1994) în tulburarea de panicã; doza initialã de brofarominã (Garcia-Borreguero si colab., 1992) este de 50 mg zilnic, crescând treptat cu câte 50 mg/zi în fiecare sãptãmânã, doza terapeuticã fiind de 100-150 mg/zi. Tratamentul cu moclobemidã (Fitton, 1992; Podea, Feraru, 1997) se poate începe cu doza zilnicã de 100 mg, cresterea treptatã ajungând pânã la maximum 600 mg/zi, administratã în douã - patru doze. Desi restrictiile alimentare drastice nu sunt necesare în tratamentul cu RIMA, se recomandã pacientului evitarea cantitãtilor crescute de alimente bogate în tiraminã la aceeasi masã si administrarea medicamentului dupã masã, în scopul minimalizãrii pe cât posibil a riscului unui rãspuns hipertensiv la tiramina alimentarã.

Dacã în timp de 8-12 sãptãmâni (Gordon, 1992; Rickels si colab., 1993; Westenberg, 1999) nu a apãrut rãspunsul terapeutic, este necesarã o reevaluare a tratamentului; durata minimã a testãrii eficacitãtii unui medicament nu va fi niciodatã mai scurtã de 8 sãptãmâni (Burrows si colab., 1993; Curtis si colab., 1993). În ceea ce priveste tratamentul de mentinere, si aici ca si la triciclice, literatura de specialitate nu este foarte bogatã în date (Klerman, 1992; Prist si colab., 1995; Rickels si colab., 1993; Wolfe si colab., 1994; si alti autori). În practica curentã, dupã 12 luni de remisie (Burrows si colab., 1993; Curtis si colab., 1993) se poate încerca scãderea treptatã a IMAO.

DOZA ZILNICÃ UZUALÃ A IMAO

Numele generic al medicamentului
Denumirea comercialã a medicamentului
Doza zilnicã uzualã la adult (mg/zi)
Isocarboxazida
Marplan
10-30
Fenelzina
Nardil
15-90
Tranilcipromina
Parnate
10-30
Moclobemida
Aurorix
300-600


Bibliografie

1. Agras W.S. (1993) The Diagnosis and Treatment of Panic Disorder, Ann Review of. Med. 44: 39-51.
2. Alexander P.E. (1991) Management of Panic Disorder, J. of Psychoactive Drugs, 23(4): 329-333.
3. Bakish D., Saxena B. M., Bowen R., D'Souza J. (1993) Reversible Monoamine Oxidase - A Inhibitors in Panic Disorder, Clin Neuropharmacology, 16(2): S77-S82.
4. Ballenger J.C. (1993) Panic Disorder: Efficacy of Current Treatments. Psychopharmacology Bulletin, 29(4): 477-486.
5. Bloom F.E., Kupfer D.J. (1995) Psychopharmacology, Raven Press, New York, 391-393, 845-846, 1341-1346, 1349-1358, 1909-1911.
6. Burrows G.D., Judd F.K., Norman T.R. (1993) Long-Term Drug Treatment of Panic Disorder J. Psych. Research, 27(1): 111-125.
7. Curtis C.G., Massana J., Udina C., Ayuso J.L., Cassano G.B., Perugi G. (1993) Maintenance Drug Therapy of Panic Disorder, J. Psych. Research, 27(1): 127-142.
8. Fitton A., Faulds D., Goa K.L. (1992) Moclobemide, Drugs 43(4): 561-596.
9. Garcia-Borreguero D., Lauer C.J., Ozdaglar A., Wiedemann K. (1992) Brofaromine in Panic Disorder, Pharmacopsych., 25(6): 261-264.
10. Gilman A.G., Rall T.W., Nies A.S., Taylor P. (1990) The Pharmacological Basis of Therapeutics, eighth ed., Pergamon Press, New York, Oxford, Beijing, Frankfurt, Sao Paulo, Sydney, Tokyo, Toronto; 347-358, 404-416, 423-429.
11. Gordon A. (1992) Panic Disorder, A Clinical Perspective on Acute Treatment and Future Research Needs, Rhode Island Medicine, 75(5): 262-264.
12. Klerman G.L.: Treatments for Panic Disorder, J. Clin. Psych., 1992; 53: 14-19.
13. Podea D., Feraru Rodica (1997) Tulburarea de panicã, Editura Maiko, Bucuresti, 142-153.
14. Priest R.G., Gimbrett R., Roberts M., Steinert J. (1995) Reversible and Selective IMAO Disorders, Acta Psychiatr. Scand., 386: 40-43.
15. Rickels K., Schweizer E., Weis S., Zavodnick S. (1993) Maitenance Drug Treatment for Panic Disorder, Arch. Gen. Psychiatry, 50(1): 61-68.
16. Rosenbaum J.F., Pollock R.A., Otto M.W., Pollack M.H. (1995) Integrated Treatment of Panic Disorder, Bull. Menninger. Clin., 59(2): A4-26.
17. Westenberg H.G.M., Den Boer J.A. (1989) Selective Monoamine Uptake Inhibitors and a Serotonin Antagonist in the Treatment of Panic Disorder, Psychopharm. Bull., 25: 119-123.
18. Westenberg H.G.M. (1996) Developments in the Drug Treatment of Panic Disorder, J. Affective Dis., 40: 85-93.
19. Wolfe B.E., Maser J.D. (1994) Treatment of Panic Disorder, American Psychiatric Press, Washington and London.
20. Youdim M.B.H. (1995) The Advent of Selective Monoamine Oxidase A Inhibitor Antidepressants Devoid of the Cheese Reaction, Acta Psychiatr. Scand., 91(386): 5-7.

***

Sponsori si parteneri