PROBLEME TERAPEUTICE IN TULBURAREA POST - TRAUMATICA DE STRES

D. Marinescu, G. Badescu, I. Udristoiu, Oana Mihaila

Rezumat
Tulburarea de stres posttraumatica (Post-Traumatic Stress Disorder - PTSD) are o rata de 9,2 % in populatia generala, constituind o entitate nosologica de sine statatoare conditionata de o serie de factori de risc si comorbiditati psihiatrice. Modelele neuropsihofarmacologice pentru PTSD iau in discutie implicarea sistemelor noradrenergic, GABA-ergic, endorfinic si serotoninergic. Suportul neurobiologic al acestei tulburari este legat de modificari structurale la nivelul hipocampului si axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Depistarea precoce a tulburarii prin instrumente psihometrice cu rol diagnostic si predictiv a dus la posibilitatea dezvoltarii unor strategii terapeutice multimodale. Abordarea terapeutica adecvata presupune distinctia intre etapa acuta si cronica a sindromului, o eficienta crescuta avand actualmente utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptarii, asociati cu timostabilizatoare si psihoterapie, cu recuperarea si reinsertia pacientului cu PTSD.
Cuvinte cheie: tulburare posttraumatica de stres, farmacoterapie. Clinica de Psihiatrie Craiova

Tulburarea post - traumatica de stres ( Post-Traumatic Stress Disorder - PTSD) a fost evidentiata ca entitate nosologica de sine statatoare in DSM III (1980). Realitatea unei fenomenologii clinice particulare a putut fi corelata cu psihotraume intense si repetate, conditii de stress vital, observat pentru prima oara la veteranii supravietuitori ai razboiului din Vietnam (Kulka, 1990). Ulterior, acest sindrom a fost recunoscut si in legatura cu alte cauze etiopatogenice, dispunand de o inalta semnificanta traumatica de stres (Breslau, 1991).

Dificultatea recunoasterii acestei maladii este legata si de frecvente asocieri comorbide psihiatrice - Kessler, 1995 (depresie anxioasa, abuz de droguri, comportament neadecvat antisocial) sau / si somatice, adesea consecinte directe ale privatiunilor si abuzurilor fizice. DSM IV si ICD 10 remarca faptul ca fenomenele traumatizante declansante pot fi multiple, plecand de la traumatismul razboiului, lagarul de prizonieri, deportarea, privarea de libertate, opresiunea cumulata, abuzul sexual, dezastrele naturale, accidente rutiere sau de munca (mai ales colective), situatii sociale de criza, agresiune sau deprivare informationala etc. PTSD se diferentiaza de patologia clasica reactiva prin urmatoarele caracteristici: - PTSD este o reactie a indivizilor normali la o psihotrauma; - retrairea ideativa, aplatizarea emotionala, hipervigilenta si "arousal" fata de trauma; - intalniri ale grupului de supravietuitori in cadrul carora se discuta scurt despre eveniment in zilele imediat urmatoare acestuia (nevoia comunicarii "limitate"), ca si ajutorul mutual si autoajutorul; - tratamentele psihologice pot fi benefice prin tehnici comportamentale ce controleaza retrairea traumei; - antidepresivele sunt psihotropele de maxima eficienta, desi principalul efect este cel adresat depresiei simptomatice.

Aspecte epidemiologice si probleme de diagnostic

S-a demonstrat (Stein, 1997) ca sindromul PTSD poate fi "total" sau "partial" - reflectand o anumita vulnerabilitate individuala cu rol permisiv de amploare mai mare sau mai redusa. Prevalenta PTSD "total" este apreciata la 2,7 % pentru femei si 1,2 % pentru barbati, in timp ce PTSD "partial" are o prevalenta de 3,4 % la femei si de numai 0,3 % la barbati. Tinand cont de caracteristicile individuale biologice, sociale, psihologice si culturale, aparitia simptomelor PTSD este de regula in prima luna de la expunerea traumatica; intervalul scade daca evenimentele sunt repetate si intense, putand creste incidenta PTSD la 39-84 % in randul unei comunitati supuse psihotraumelor permanente (Breslau, 1991, Kessler, 1995). Aceasta situatie se refera la PTSD acut "total", forma "partiala" putand fi declansata la distanta mare de evenimentele traumatice, insa nu mai mult de 6 luni. In populatia generala rata PTSD este apreciata la 7,8 % (Solomon, 1990) sau 9,2 % (Breslau, 1991) cu risc major de cronicizare ce poate ajunge pana la 60 % (Kessler, 1995).

In Studiul National de Comorbiditate (NCS), primul de acest fel care a investigat expunerea la un stresor traumatic si corelatia acesteia cu PTSD, s-au raportat urmatoarele: 60,7 % dintre barbati si 51,2 % dintre femei au fost expusi la cel putin un stresor traumatic; 19,7 % dintre barbati si 11,4 % dintre femei au relatat peste 3 evenimente majore de stres; dintre femeile adulte, 12,7 % au raportat un viol, 14,3 % molestare sau tentativa de viol, 10,3 % agresiune fizica, 13,4 % uciderea unui prieten sau rude apropiate; peste jumatate din femeile adulte - 51,8 %, au raportat expunerea la mai mult de un eveniment psihotraumatizant (Kessler, 1995). Femeile au un risc conditionat de 2 ori mai mare fata de barbati - probabilitatea de a dezvolta PTSD dupa expunere (Breslau, 1995). In ceea ce priveste prevalenta, NCS a raportat o cifra de 7,8 %. In cadrul National Vietnam Veterans Readjustment Study (NVVRS), s-a gasit o prevalenta a PTSD de 15,2 % pentru barbati si 8,5 % pentru femei (Kulka, 1990). Studiul St. Loius ECA a gasit ca 80 % dintre pacientii cu PTSD aveau o boala psihiatrica premorbida sau simultana (Helzer, 1987).

Cele mai frecvente comorbiditati la barbati au fost: abuzul si dependenta de alcool - 51,9 %, episodul depresiv major - 47,9 %, tulburarile de comportament - 43,3 % si dependenta si abuzul de stupefiante - 34,5 %. Pentru femei, cel mai frecvent s-au asociat cu PTSD: episodul depresiv major - 48,5 %, fobia simpla - 29 %, fobia sociala - 28,4 %. Factorii de risc mai des citati sunt: sexul feminin, expuneri anterioare la traume, inclusiv abuz in copilarie, anxietate sau depresie majora preexistente (Kessler, 1995).

Pentru diagnostic si predictia riscului s-au impus instrumente standardizate: Impact of Event Scale (IES) - Horowitz, 1979; State Anxiety (SANX) - Spielberg, 1983; Peri-traumatic Dissociation Questionnaire (PDEQ); Mississipi Scale for Combat Related PTSD (MISS); Civilian Trauma Version - Keane, 1988; Veryen, 1995; Clinician Administred PTSD Scale (CAPS). Puterea predictiva a instrumentelor psihometrice pentru PTSD este estimata la 17 % (Kessler, 1995). Existenta acestora permite, in situatia unor evenimente psihotraumatice anodine (accidente rutiere grave, accidente de munca, atacuri teroriste, rapiri etc.), estimarea potentialului de dezvoltare PTSD, permitand masuri de profilaxie specifice. Validitatea creste semnificativ daca aceste instrumente sunt utilizate de clinician (Gelpin, 1996). Implicatii neurobiologice in PTSD - Modelul noradrenergic - locus coeruleus este considerat un veritabil "centru de alarma" sau "pivotul" in etiopatogenia PTSD.

Medicamentele psihotrope eficiente in PTSD trebuie sa blocheze "centrul de alarma" noradrenergic ce dezvolta un comportament de neajutorare ("learned helplessness") la persoanele expuse la socuri existentiale inevitabile ("inscapable shocks" - IS). Altfel spus, simptomele PTSD depind de valoarea raportului mediat de NA: socuri inevitabile / comportament de neajutorare ("inescapable shocks / learned helplessness"). In cadrul acestui model principalele medicamente ce blocheaza sistemul NA sunt antidepresivele triciclice si tetraciclice, clonidina, IMAO, neuroleptice si substantele beta-blocante (Kryson, 1990). - Modelul GABA-ergic - unii autori au demonstrat ca in absenta stimulului, la persoanele cu PTSD intervine o sensibilizare a circuitelor limbice ce permit expunerea imaginara la trauma - "reexperimentarea", intervenind mecanismele de declansare si sensibilizare (Antelman, 1988). Aceste cazuri raspund terapeutic la carbamazepina sau derivati GABA-ergici. - Modelul endorfinic - sustinut de observatia ca stresul induce analgezie, iar naloxona utilizata la veteranii expusi stresului de lupta reduce sensibilitatea acestora la scene traumatice. In automutilari - fenomene frecvente in PTSD si consecinte ale autoagresivitatii, secundare unor comportamente inadecvate ca raspuns nemodulat la stres, s-au relatat rezultate excelente cu clonidina, methadona si naloxona (Van der Kok, 1987), sau inhibitori specifici ai recaptarii serotoninei (Puri, 1996).

Suport neurobiologic

Studiile de neuroimagistica au pornit de la mecanismele fiziologice de raspuns la un stresor puternic: stimularea sistemelor monoaminice (pe termen scurt), cu cresterea NA, 5-HT si DA in creier; activarea pe termen lung a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HPA), cu cresterea glucocorticoizilor in plasma si creier; se produce atrofia spinelor dendritice, cu, accelerarea apoptozei la nivel hipocampic. Atrofia hipocampica, evidentiabila la RMN, se coreleaza foarte bine cu durata totala a bolii (Kent, 1998). Volumul scazut hipocampic poate precede, totusi, evenimentul traumatic, crescand astfel riscul de a dezvolta PTSD (ipoteza vulnerabilitatii); volumul hipocampic mic ar putea fi si un risc in dezvoltarea unor forme rezistente la tratament.

Studiile PET au evidentiat o activare puternica, la retrairea evenimentului psihotraumatizant, a cortexului cingulat anterior, orbito-frontal, al insulei anteriore si temporal anterior (Zubieta, 1999). S-au mai raportat scaderea fluxului sanguin in aria lui Broca si modificarea raportului sanguin cortico-talamic; implicatiile psihofiziologice ale acestor anomalii nu sunt clarificate (Malizia, 1999).

Modificari neuroendocrine Activarea HPA din PTSD este diferita de cea observata in alte tulburari de anxietate sau in tulburarile depresive. Este vorba de o sensibilitate crescuta la feed-back-ul negativ, obiectivabil prin hipersupresia cortizolului la administrarea de dexametazona.

Acest feed-back negativ accentuat se insoteste de eliberari crescute circadiene ale cortizolului (Yehuda, 1993). Nivelul cortizolului, crescut in primele luni de boala, scade ulterior la nivele mai mici decat la persoanele fara PTSD. Aceasta scadere se asociaza, paradoxal, cu o activare a HPA obiectivabila prin valori crescute ale factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) in LCR.

Aceasta asociere bizara (cortizol seric scazut si CRF crescut) nu poate fi explicata decat prin hipersensibilitate la feed-back-ul negativ exercitat de cortizol asupra hipofizei, ce nu mai poate raspunde la stimularea de catre CRF. S-au evidentiat recent corelatii intre HPA si sistemul serotoninergic. Eliberarea de CRF din eminenta mediana a hipotalamusului este modulata de aferentele serotoninergice din nucleii mediani ai rafeului. Rolul serotoninei in modularea HPA este demonstrat de studii pe animale, care au aratat ca administrarea de durata a SSRI reduce expresia ARNm pentru CRF (Kent, 1998). Spre deosebire de tulburarile depresive, in PTSD s-au gasit mai multi receptori glucocorticoizi, hipersensibili, decat la lotul martor. Se pare ca tocmai aceasta sensibilitate crescuta a receptorilor glucocorticoizi din hipocamp ar fi responsabila de atrofia acestei structuri (Kellner, 1997).

Aspecte practice- Delimitarea entitatii PTSD si tendinta actuala de a fi corelata cu "dezastre cotidiene", indica un potential de prevalenta de 7,8 %. - Cresterea continua a stresului traumatic si a situatiilor de acest tip impune depistarea "persoanelor cu risc". -

Existenta instrumentelor psihometrice permite depistarea acestor persoane. - Frecventa comorbiditate a PTSD cu: depresia, anxietatea, adictia si comportamentul antisocial pot aduce in prim-plan simptome ce mascheaza adevarata cauza etiopatogenica. - Posibilitatea dezvoltarii unor strategii terapeutice multimodale cu eficienta remarcabila.

Acceptarea ca entitate nosologica a PTSD a fost semnificativ imbunatatita de existenta testelor psihometrice specifice permitand interventia terapeutica rapida cat mai apropiata de experienta traumatica.Prevalenta PTSD se situeaza intre 1 si 9 %, avand un risc de cronicizare si comorbiditate crescut (Davidson, 1991). Probleme terapeutice Probleme terapeutice generale Tratamentul PTSD este multimodal si centrat pe interventia farmacologica, fiind recunoscut un model biologic pentru aceasta tulburare (Van der Kok, 1985), model ce implica descarcarea masiva de noradrenalina, dupa socuri existentiale inevitabile (IS). Intensitatea simptomelor depinde de sensibilitatea individuala la acest neuromediator, realizandu-se un sistem de invatare nonasociativa, in care sistemul 5-HT detine rolul principal.

Davis - 1985 si Kryson - 1990
au relevat rolul receptorilor 5-HT1A in PTSD capabil sa jonctioneze cu sistemul CRF, endorfinic, catecolaminic si / sau indolaminic (un agonist 5-HT1A - buspirona, ar avea un rol psihofarmacologic evident in PTSD), ca si a substantelor SSRI sau NA-SRI. Se considera ca in terapia PTSD, psihoterapia permite "iesirea din incurcatura", iar medicatia controleaza potentialul excesiv al hiperexcitabilitatii si al elementelor disociative / productive. Prezenta acestora din urma in imediata apropiere a evenimentului traumatic declansant semnifica un potential major de cronicizare si o apropiere semnificativa de modelul psihofarmacologic, situatie in care terapia psihotropa devine singura posibilitate de profilaxie. Cu cat aceste elemente psihopatologice vor fi mai prezente, cu atat rolul medicatiei psihotrope este dominant. Obiectivele farmacoterapiei in PTSD:

- Ameliorarea semnificativa a simptomatologiei in faza initiala a bolii; - Reducerea comportamentului de evitare;

- Scaderea fenomenului de hiperexcitabilitate tonica (tonic hyperarousal); - Reducerea depresiei si anhedoniei;

- Diminuarea conduitelor impulsive; -

- Controlul asupra fenomenelor disociative acute si a tulburarilor psihotice.

Tratamentul trebuie sa fie flexibil si individualizat, intrucat evolutia longitudinala a simptomelor PTSD este fluctuanta si independenta de factorul timp, in contradictie cu ceea ce se sustinea in patologia reactiva clasica.

Aceasta evolutie fluctuanta si diversa este legata de potentialul de "redesteptare" a trairii traumatice; farmacoterapia vizeaza in mod special acest element. In cadrul terapiei PTSD trebuie facuta distinctia intre etapa acuta si cronica a sindromului, ca modalitate de abordare terapeutica, selectie a medicamentelor si durata tratamentului.

Terapia in PTSD acut Strategia s-ar putea rezuma la formula mnemotehnica a lui Wise - 1983 "BICEPS": - Brief (scurt); - Imediate (imediat); - Centraly administrated (spitalizat); - Expectation of return to normal function (revenirea la functiile normale); - Proximately given (ajutor imediat); - Superficial (fara a cauta rezolvarea unui conflict abisal). Medicatia fazei acute urmareste sedarea si reducerea semnificativa a agitatiei si dezorganizarii, cu diminuarea elementelor disociative. Initial, pentru a realiza abreactia se utilizeaza: medicatia anxiolitica benzodiazepinica si non-benzodiazepinica, antipsihotica de urgenta (Marteny - 2001, raporteaza rezultate excelente cu olanzapina injectabila), care reduc starea de hipervigilitate. Terapia in PTSD cronic Exista strategii complexe, bazate pe procedee psihoterapice si psihotrope, cu eficacitate unanim recunoscuta (Davidson, 1990). - Antidepresivele triciclice si tetraciclice au efect favorabil (Frank, 1988 - imipramina 300 mg/zi; Reist, 1989 - desipramina 200 mg/zi), in prezent utilizarea lor fiind limitata datorita inducerii fenomenului de vigilizare, efectelor adverse semnificative si actiunii anticolinergice ce potenteaza deficitul cognitiv.

In prezent, in scopul corectarii deficientei NA, cele mai bune rezultate au fost raportate cu NARI (reboxetina). - SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) - sunt actualmente superioare antidepresivelor triciclice si tetraciclice, prezentand o complianta si eficacitate semnificativ crescute. Studiile privind SRI-NA sunt inca neconcludente. - Carbamazepina are efect de buna calitate cand sunt prezente hiperexcitabilitatea, modificarile majore de somn si ostilitate, dar efectul chinidine-like cu prelungirea intervalului Q-T limiteaza utilizarea in comorbiditati cardiace frecvent asociate. - Timostabilizatoarele de tipul derivatilor acidului valproic si, mai ales, noile clase (gabapentin, lamotrigina si topiramat) ofera siguranta in administrare si eficacitate crescuta. - Beta blocantele diminueaza semnificativ agresivitatea. - Agonistii a2 (clonidina) in doze de 0,1-0,4 mg/zi diminua mult tendinta de automutilare, actualmente utilizarea antidepresivelor duale din noua generatie (venlafaxina, mirtazapina) in asociere cu antipsihoticele atipice (olanzapina, risperidona) avand o eficacitate cel putin egala si o complianta net superioara. -

Benzodiazepinele au o larga indicatie, fiind medicatia preferata in PTSD, atat in faza acuta (clorazepat dipotasic - Tranxene, lorazepam - Temesta), cat si in faza cronica, cele mai eficiente fiind alprazolamul - Xanax 2-3 mg/zi si clonazepamul - Rivotril, 1-5 mg/zi. Diminueaza insomnia, hipervigilitatea, atacul de panica si conduitele ostile, existand insa riscul dezvoltarii unei toxicomanii benzodiazepinice. - Antagonistii receptorilor glicocorticoizi raman o speranta terapeutica insuficient evaluata. Terapia medicamentoasa, cu durata medie de 2 luni, poate fi prelungita pana la 6-12 luni, atunci cand se depisteaza simptome asociate (depresie si anxietate). Psihoterapia este utila, fiind complementara atat in faza acuta, cat mai ales in faza cronica, cu rol in recuperarea si reinsertia in viata normala. Sunt necesare precautii in abordarea farmacologica a PTSD, la pacientii cu traumatisme craniene severe, boli somatice grave consecutive sau asociate evenimentului traumatic, discrazii sanguine, consumatori abuzivi de alcool sau droguri.

Tratamentul de lunga durata al PTSD este dependent de mai multe criterii:

- Eficacitatea terapiei farmacologice in estomparea sau disparitia simptomelor PTSD;

- Reducerea semnificativa a recaderilor sau a manifestarilor pe durata terapiei; - Comorbiditatea care sa impuna terapie psihotropa;

- Speranta ameliorarii prognosticului, atat din partea subiectului, cat si a psihoterapeutului.

Terapia psihotropa poate fi discontinua in urmatoarele conditii:

- Gradul inalt de ameliorare;

- Progresul evident al pacientului supus metodelor psihoterapice; - Stabilitatea situatiei sociale si de viata;

- Prezenta efectelor secundare medicatiei;

- Cresterea evidenta a capacitatii de "coping" in conditiile unei stimulari stresante subliminare.

Farmacoterapia PTSD - perspectiva recenta Avand in vedere corelatia dintre HPA si sistemul serotoninergic, s-au propus ca prima linie terapeutica SSRI, dar numai dupa o evaluare atenta, mai ales in prezenta comorbiditatii (Burdon, 1991).

Durata de tratament necesara stabilirii eficacitatii este de 12 saptamani, cu tendinta de a utiliza dozele maxime recomandate, in functie si de toleranta. Pentru pacientii refractari, se poate lua in considerare augmentarea cu antidepresive din noua generatie, agenti noradrenergici, agenti cu actiune duala si diferite tehnici de augmentare a efectului antidepresiv (pindolol, prazosin, etc.), timostabilizatoare moderne sau antipsihotice atipice. In perspectiva cresterii semnificative a situatiilor si incidentei PTSD in viata cotidiana, abordarea farmacologica devine o necesitate imperioasa cu rol curativ, influentand semnificativ calitatea vietii pacientilor. Analiza datelor de arhiva a NVVRS a permis masurarea impactului PTSD asupra calitatii vietii.

Dupa ajustarea caracteristicilor demografice si a comorbiditatilor psihiatrice si somatice, s-a demonstrat ca pacientii cu PTSD au un indice al calitatii vietii mai redus, manifestat mai ales prin sentiment de bine diminuat, forma fizica nesatisfacatoare, somaj sau alte limitari (Kulka, 1990).

Bibliografie selectiva

1. Breslau N., Chlilcoat, H.D., Kessler, R.C. et al, 1995 - Vulnerability to assaultive violence: further specification of the sex differences in posttraumatic stress disorder, Psychol. Med., 29, 813-21. 2. Burdon, A.P. et al, 1991 - Pilot program of treatment of PTSD, Am. J. Psychiat., 148, 1269-70.
3. Heltzer, J.E., Robins, L.N. et al, 1987 - Posttraumatic stress disorder in the general population: findings of the Epidemiologic Catchment Arial Survey, N. Engl. J. Med., 317, 1630-4.
4. Kellner, M., Baker, D.G., Yehuda, R., 1997 - Salivary cortisol in operation Desert Storm returnees, Biol. Psychiat., 41, 849-50.
5. Kent, J.M, Kopland, J.D., Gorman, J.M., 1998 - Clinical utility of the SSRI in the spectrum of anxiety, Biol. Psych., 44, 812-824.
6. Kessler, R.C., Sonnega, A. et al, 1995 - Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey, Arch Gen Psychiatry 52, 1048-60
7. Kulka, R.A., Schlenger, W.E. et al, 1990 - Trauma in the Vietnam War Generation: Report of findings from the National Vietnam Veterans Readjustment Study, Brunner/Mazul, New York.
8. Malizia, A.L., 1999 - What do imaging studies tell us about anxiety disorders? J. Psychopharm., 13, 372-8
9. Sheline, Y.I. et al, 1999 - Depression duration and not age predicts hippocampal volume loss in mdically healthy women with recurrent major depression, J. Neurosci. 19, 5034-43.
10. Yehuda, R. et al, 1993 - Enhanced suppression of cortisol following dexamethasone in combat veterans with PTSD and major depression, Am. J. Psychiat., 150, 83-6.
11. Zubieta et al, 1999 - Medial frontal cortex involvement in PTSD symptoms: a SPECT study, J. Psychiat. Res. 33, 259-64.

Sponsori si parteneri