Rolul markerilor genetici in diagnosticul precoce al bolii Alzheimer

Carol Friedmann*

Rezumat:
Cu exceptia unor relativ rare cauze autosomal dominante incriminate in producerea unor forme de dementa (mutatiile genetice ale presenilinelor si ale proteinelor precursoare ale amiloidului ) nu exista markeri biologici specifici pentru cea mai mare parte a subtipologiilor de dementa. Recentele descoperiri a genelor cauzatoare si de susceptibilizare a riscului pentru boala Alzheimer, dementa fronto-temporala (DFT) si CADASIL (o forma ereditara de dementa vasculara) au stimulat introducerea in practica clinica a testarii genetice pentru predictia si diagnosticul diferential al diferitelor tipuri de demente. 4 tipuri de gene au fost corelate in mod lipsit de echivoc cu boala Alzheimer: proteina precursoare a amiloiduilui, presenilinele (PS1 si PS2) care au efect determinant in modul lor de actiune si una cu efect probabilistic (aleatoriu) care este considerata ca factor de risc (apolipoproteina E). Aceasta din urma gena mareste doar corelativ specificitatea, dar nu si sensibilitatea testarii genetice pentru sustinerea diagnosticului clinic de boala Alzheimer. Se impun doua intrebari majore pentru care raspunsul este afirmativ: 1- exista suficiente dovezi pentru utilitatea clinica a testarii genetice? 2- beneficiul potential compenseaza riscurile de ordin moral, psihologic, financiar al testarii genetice?
Cuvinte cheie: gene determinate si gene probabilistice pentru boala Alzheimer, sensibilitate versus specificitate. factor de risc apolipoproteina E, valoare predictiva, consimtamant informat.

Abstract:
With the exception of relatively rare autosomal dominant causes of dementia (presenilins and amyloid protein precursor gene mutations) there no specific biological markers for the most common subtypes of dementia. The recent discoveries of causative and susceptibility genes for Alzheimer's disease, frontotemporal dementia (FTD) and CADASIL (a hereditary form of vascular dementia) have stimulated the introduction in clinical practice of genetic testing for prediction and differential diagnosis of dementia. Four (4) genes have been linked unequivocally with A.D.- amyloid precursor protein, the presenilins (PS1 and PS2) which are deterministic in their way of acting and one which is only probabilistic and is considered as a risk factor (Apo E). This latter gene increases the specificity but not the sensitivity of the clinical diagnosis of AD. There are two questions for which the answer is "yes": 1. - is there sufficient evidence for the clinical utility of genetic testing? 2. - does the potential benefit of genetic testing outweigh the risk?
Key-words
: deterministic genes and probabilistic genes for AD - sensitivity versus specificity - Apolipoprotein E risk factor - predictive value - informed consent.


Recentele descoperiri ale genelor cu rol cauzativ si de susceptibilizare a riscului pentru imbolnavire Alzheimer, pentru dementa fronto- temporala si pentru CADASIL care este o forma ereditara de dementa vasculara, au pus la dispozitia clinicienilor si a cercetatorilor posibilitatea testarii genetice a factorilor si a criteriilor de predictie a bolii, precum si, posibilitatea efecturarii unui diagnostic diferential corect, bazat pe fapte clinice ("evidence based") al dementei.
Testarea genetica pentru dementa Alzheimer este astazi disponibila atat la nivel clinic, in centrele de memorie (centre Alzheimer), cat si la nivelul clinicilor cu facilitati de geriatrie si gerontopsihiatrie, cat si la nivelul institutelor de cercetare de profil.
Folosirea pe scara larga, generalizata, a testarii genetice a riscului pentru dementa Alzheimer, totusi, in opinia specialistilor pare a fi inca prematura. Ratiunile care stau la baza acestor concluzii trebuiesc luate in consideratie de medicii curanti si de cercetatorii care vin in contact atat cu pacientii, cat si cu rudele acestora, care se adreseaza din ratiunile bine cunoscute ale unei evaluari a riscului de a dezvolta aceasta maladie.
Primul considerent de care trebuie sa tinem cont este faptul ca inainte de a trece la efectuarea unor investigatii de natura genetica trebuie sa raspundem la o intrebare foarte importanta: daca dovezile clinice pentru utilitatea clinica a testarii genetice exista in suficienta masura ca sa justifice recomandarea si efectuarea acestui tip de investigatie.
Datele pe care le avem la dispozitie provin din cercetarile Medline care au fost folosite, triate si selectate pentru a asista la identificarea acelor informatii provenind din banca de date care sa ne permita pledoaria pentru utilizarea unei anumite atitudini vis-a-vis de aceasta problema cu foarte profunde implicatii morale pe langa cele de ordin strictamente clinic.
A doua intrebare la care clinicianul indrituit cu competenta de a decide oportunitatea efectuarii unei asemenea investigatii, este daca beneficiul potential al testarii genetice justifica riscurile pe care le comporta aceasta investigatie. Este considerat a fi cinic, daca nu chiar iresponsabil ca sa ignoram componenta etica care este legata direct de utilitatea recomandarii unei asemenea testari genetice. Ideal, testarea genetica este intentionata pentru a oferi un diagnostic cat mai precoce, astfel incat, terapeutul sa poata oferi sansa unui tratament cat mai eficient intr-un stadiu cat mai precoce pentru o afectiune care, evident ca are un prognostic mai bun daca este depistata si tratata intr-un stadiu mai precoce.
In realitate, abilitatile oferite de progresele inregistrate in domeniul geneticii moleculare sunt mult mai avansate decat abilitatile noastre terapeutice pentru a putea trata cu succes dementa in toate stadiile in care acest proces uneori inexorabil le parcurge chiar in ciuda efortului nostru terapeutic. In mod curent, beneficiul major al testarii genetice, mai ales in cazurile familiale, consta in utilizarea sa pentru un diagnostic diferential al acelor forme de dementa care au o asemanare cu dementa Alzheimer sau cu alte tipuri de dementa cu prognostic sever. In absenta unui tratament efectiv de eficienta maxima pentru toate persoanele implicate in aceasta ecuatie de risc de a dezvolta maladia sau chiar o forma severa de maladie cu evolutie progredienta spre deteriorare avansata bazata pe pozitivitatea testului, poate sa cauzeze stari de anxietate, de depresie si de suferinta de multe ori inutil generate persoanei respective care a fost in mod intempestiv avizata ca sa procedeze la aceasta investigatie genetica. Pe de alta parte, un test genetic negativ nu exclude existenta bolii, posibilitatea dezvoltarii unei forme de tip apropiat si cu evolutie severa si nu poate asigura pacea si certitudinea pacientului ca este in afara oricarui pericol. Deasemeni, testul genetic are foarte importante implicatii pentru rudele pacientului respectiv, care la randul sau poate sa nici nu-si doreasca cunoasterea perspectivelor care ii ameninta echilibrul si bunastarea de moment a existentei sale. Deasemeni, astazi in multe tari din lume exista o preocupare deosebita pentru posibilitatile de a-si asigura mijloacele de subzistenta si continuitatea exercitarii profesiei precum si nesansa de a fi supus unor discriminari la nivelul companiilor de asigurari a serviciilor medicale. Din toate aceste considerente de ordin psihologic, social si financiar exista o recomandare sustinuta cu foarte multa categoricitate de specialisti ca atat clinicienii cat si cercetatorii care ofera testarea genetica pacientilor lor, sa adere cu stricta confidentialitate la regulile de respectarea secretului profesional, sa obtina consimtamantul verbal si in scris al pacientului bazat evident si pe respectarea criteriilor etico-morale care nu pot fi statuate de nici un cod inca in vigoare si deasemenea sa ofere consiliere formala, genetica, atat inainte cat si dupa test pentru a putea monitoriza efectele adverse ale comunicarii unor date pentru care pacientul nu este pregatit ca stare psihica sau pe care pacientul nici nu ar dori ca sa le afle avand in vedere prognosticul infaust, rezervat, pe care asemenea forme de dementa le au intr-un viitor mai mult sau mai putin apropiat,inca.

Probele genetice pentru stabilirea riscului de a dezvolta boala Alzheimer

Se cunosc 4 gene care sunt legate de riscul de a dezvolta boala Alzheimer in mod lipsit de echivoc. Acestea sunt: gena proteinei precursoare a amiloidului, presenilinele 1 si 2, apolipoproteina E varianta E4. Exista concomitent cu aceste 4 gene o serie de gene posibile pentru accentuarea riscului de imbolnavire la boala Alzheimer a caror asociere cu maladia, sunt in continuare sub investigatie.
Proteina precursoare a amiloidului si mai cu seama amiloidul, precum si presenilinele PS1 si PS2 cauzeaza imbolnavirea Alzheimer, in timp ce, apolipoprotiena E este doar un factor de risc. Prezenta unei mutatii patogenice cunoscute in proteina precursoare a amiloidului sau a presenilinelor poate sa aiba rol predictiv in boala Alzheimer cu o acuratete de 95-100% certitudine, ceea ce arata stadiul avansat al progreselor obtinute in domeniul biologiei moleculare. Utilitatea acestora este limitata deoarece aceste gene se gasesc aproape in exclusivitate in formele familiale cu debut precoce care cuprind mai putin de 5% din totalul cazurilor de boala Alzheimer. Apolipoproteina E este asociata cu aproape toate formele de boala Alzheimer, dar in calitate de test genetic ea nu poate nici confirma nici exclude existenta sau riscul dezvoltarii bolii Alzheimer.

Efectul mutatiilor genetice la nivelul proteinei precursoare a amiloidului si a presenilinelor PS1 si PS2
Forma familiala cu debut precoce a bolii Alzheimer se refera la cazul in care boala afecteaza pacientii la o varsta neobisnuit de precoce, mai putin de 65 de ani si pare a fi transmisa de la parintii afectati la in medie jumatate din copii lor. Acest tip de pattern dominant autosomal, in sine constituie, de fapt, o forma rara de boala Alzheimer cu debut precoce si transmisie familiala si este din punct de vedere genetic heterogena. Ea implica cel putin existenta a celor 3 gene: gena proteinei precursoare a amiloidului si genele presenilinelor PS1 si PS2 care actioneaza asupra a 3 cromozomi separati : 21 pentru proteina precursoare a amiloidului, 14 pentru presenilina1 si cromozomul 1 pentru presenilina 2. Evident ca multiplele mutatii patogenice in interiorul fiecarei gene este responsabila de aparitia formelor de boala care ar trebui practic sa produca intr-un numar mult mai mare de cazuri maladia Alzheimer ceea ce pledeaza cu argumentele unor dovezi convingatoare asupra faptului ca in producerea bolii Alzheimer sunt implicate mai multe gene care necesita a fi identificate.
Prima gena care a intrat in atentia geneticienilor a fost gena proteinei precursoare a amiloidului a carei mutatii par a fi corelate cu etiopatogenia bolii Alzheimer. Amiloidul ß, componentul major al placilor de amiloid este un produs de scindare catalitica a secretazelor, care actioneaza asupra proteinei precursoare a amiloidului (Goate et al.,1991). 7 mutatii ale proteinei precursoare a amiloidului au fost descrise la 20 de familii cu diferite back-ground-uri etnice (Levy-Lahad et al.,1998). 5 din aceste mutatii par a fi cauzat o forma familiala de dementa Alzheimer cu debut precoce, a 6-a pare sa fi cauzat o combinatie de hemoragie cerebrala cu dementa, iar a 7-a mutatie pare sa fi cauzat o forma de hemoragie cerebrala amiloidozica de tip Olandez. Varstele de aparitie a dementei Alzheimer la purtatorii mutatiilor la nivelul proteinei precursoare a amiloidului se esaloneaza pe un interval de la 39-67 de ani. Nici una dintre mutatiile proteinei precursoare nu a ramas asimptomatica dupa varsta de 67 de ani a subiectilor luati in studiu (Levy - Lahad et al., 1998). Penetranta la acest lot de pacienti cu mutatii genetice definita ca probabilitatea ca un purtator de mutatie genetica sa dezvolte boala este evident completa, adica se cifreaza procentual la 100% la varstele de peste 60 de ani.
PS1 este o gena cu consevare buna, cu functii inca necunoscute in totalitate si ea este considerata a fi cauza cea mai frecventa a formelor familiale de boala Alzheimer cu debut precoce (Sherrington et al., 1995).
Pana in momentul actual mai mult de 80 de familii cu diverse back-ground-uri etnice au fost descrise cu mutatii genetice ale PS1 cu caracter patogenic. Exista peste 40 de mutatii diferite ale PS1 fiecare dintre acestea fiind suficiente de a cauza imbolnavirea Alzheimer (Levy - Lahad et al., 1998). Varsta de debut la toate aceste cazuri se aliniaza in intervalul 28-65 de ani. Cu exceptia unui individ in varsta de 68 de ani care a ramas asimptomatic, fiecare purtator de mutatie a PS1 a dezvoltat boala Alzheimer inainte de 65 de ani ( Cruts, van Broeckhoven et al.,1998), penetranta fiind mai mare de 99%.
A 3-a gena PS2 prezinta o similaritate izbitoare cu PS 1 (Levy-Lahad et al., 1995). Numai 4 mutatii a genei PS 2 au fost identificate pana acum in studiile unanim recunoscute de specialistii in domeniu (Levy-Lahad et al., 1998). Una este responsabila de aparitia cazurilor de dementa Alzheimer la familiile germane din zona Volga, alte 3 au fost gasite la o singura familie europeana. Varsta de aparitie pentru mutatiile PS2 este mai tarzie decat cea a cazurilor cu mutatii genetice a proteinei precursoare a amiloidului sau a genei PS1 si variaza intre 40-75 de ani. Deasemeni exista si doua cazuri care au fost raportate si omologate cu mutatii ale genei PS2 si care au ramas neafectate de procesul deteriorativ de tip Alzheimer chiar si dupa depasirea varstei de 80 de ani (Levy-Lahad et al., 1998), ceea ce ar estima in cazul acestei mutatii genetice a PS 2 o penetranta mai mare de 95%.
A 4-a gena implicata in transmiterea bolii Alzheimer este apolipoproteina E. Formele comune de boala Alzheimer, adica formele cu debut precoce sporadic, cu debut tardiv sporadic, precum si formele cu debut tardiv familial sunt considerate ca fiind cauzate de o complexa interactiune a genelor pe de o parte si a factorilor din mediul ambiental. Apolipoproteina E este una din genele implicate in acest proces foarte complex, ea este situata pe cromozomul 19 si prezinta la randul ei in comun 3 alele: alela E4, E3 si E2. Alela E4 este asociata cu un risc crescut si o aparitie mai precoce a bolii Alzheimer. Alela E3 este neutra din acest punct de vedere, iar alela E2 poate sa aiba efecte protective. Multe studii demonstreaza un efect de doza cu prezenta alelei E4 la o populatie homozigota, ceea ce ar echivala cu un risc de 2% de a dezvolta boala Alzheimer la acest tip de populatie, in timp ce purtatorii heterozigoti ai alelei E4 ridica acest risc la un procentaj de 25% intr-o populatie cu aceste particularitati de zigotism la purtatorii E4.
Genotipul apolipoproteinei E moduleaza varsta de aparitie a dementei. Purtatorii de alele E4 au in medie cel mai precoce debut al bolii, purtatorii de alele E3 homozigoti sunt situati intr-o pozitie intermediara, iar purtatorii de E2 prezinta un debut intarziat. Farrer (1997) a practicat o metaanaliza folosind date de la 5930 de pacienti cu boala Alzheimer fata de subiecti de control in numar de 8607 fara fenomene de tip demential, cu date colectate din 40 de centre de cercetare creand cel mai mare studiu corelativ de conditionare a rolului apolipoproteinei E in aparitia bolii Alzheimer. La pacientii cu confirmarea rezultatelor anatomopatologice a bolii de tip Alzheimer, diagnosticul a fost definitiv, iar diagnosticul de probabilitate al bolii Alzheimer a fost efectuat prin folosirea datelor clinice. Proportia de pozitivitate a prezentei alelei E4 in randul subiectilor cu afectiune de tip demential fata de subiectii de control nedementiati s-a situat in procentaje de 59% fata de 26% control in randul subiectilor de rasa caucaziana, 52% cu pozitivitatea alelei E4 fata de controlul subiectilor non-dementiati de 30% la populatia afro-americana si 47% cu prezenta alelei E4 fata de controlul de nedementiati de 17% pentru populatia japoneza. Rezultatele studiului metaanalitic al lui Farrer coroborat cu datele obtinute din studiile efectuate in alte centre, demonstreaza ca genotipul apolipoproteinei E singura nu este nici suficient de senzitiva si nici specifica pentru diagnosticul de boala Alzheimer. Cand se pune in discutie utilitatea folosirii apolipoproteinei E pentru stabilirea diagnosticului diferential al diferitelor demente, Mayeux (1998) revazand diagnosticele clinice si cele anatomopatologice rezultate din autopsiile efectuate la un numar de 2188 de pacienti aflati in evidentele a 26 de centre Alzheimer pentru evaluare si diagnostic, au ajuns la concluzia ca genotipul apolipoproteinei E folosita singura nu este suficient de senzitiva si nici suficient de specifica pentru a fi folosita ca atare pentru efectuarea unui diagnostic direrential corect al bolii Alzheimer la indivizii prezentand dementa, dar poate imbunatati specificitatea diagnosticului atunci cand este folosit ca o examinare adjuvanta la diagnosticul clinic facut cu procedeele si metodele cunoscute pana la ora actuala.
Exista diferente de sex si de criterii de back-ground rasial in stabilirea prevalentei dementei Alzheimer in functie de pozitivitatea prezentei apolipoproteinei E, mai cu seama la varianta cu pozitivitatea prezentei alelei E4. de aceea putem vorbi de o valoare predictiva a apolipoproteinei E in cazul aprecierii criteriului de sex si a criteriului de diferentiere in functie de apartenenta la un grup etnic diferit. Deasemenea, pareri autorizate pledeaza si pentru efectul unor factori non-genetici cum ar fi traumatismele craniene, consumul de alcool, hipertensiunea arteriala, fumatul si educatia care pot modifica efectul cauzator al producerii dementei Alzheimer al apolipoproteinei E.
Efectul apolipoproteinei E asupra riscului de varsta al bolii Alzheimer este evident desi, mai exista inca controverse vis-a-vis de perioadele care confera maximum de vulnerabilitate in functie de acest criteriu al varstei. Mai mult, un numar de studii subliniaza asocierea dintre prezenta alelei E4 si a unor forme de dementa non-Alzheimer inclusiv dementa vasculara, dementa cu corpusculi Lewy si dementa fronto-temporala. Toate aceste constatari permit concluzionarea unei corelatii asociative intre apolipoproteina E, dementa Alzheimer, dar nu exclud posibilitatea corelarii apolipoproteinei E cu rolul comun pe care l-ar juca in procesele neurodegenerative dependente de varsta mai degraba decat conferirea unui rol specific ca marker, in exclusivitate demonstrativ, pentru prezenta dementei Alzheimer. Recomandarile practice de folosire si de interpretare a mutatiilor genetice, a proteinei precursoare a amiloidului si a PS1 si PS2 constau in conferirea rolului patogenic al acestor mutatii si in sublinierea faptului ca prezenta acestora intruneste criteriile geneticienilor pentru definirea notiunii de boala cu conditionare genetica, permitand in acelasi timp segregarea fenotipului de boala, (a tipului de dementa) la pedigree-urile populationale aflate in situatie de risc si sunt absente la subiectii de control. Deci in termeni tehnici aceste teste genetice pot fi folosite pentru diagnosticul diferential al dementei la indivizii simptomatici cat si pentru testarea predictiva la subiectii presimptomatici. Pentru a sistemetiza practic concluziile acestui subcapitol referitor la rolul mutatiilor genetice in cazul proteinei precursoare a amiloidului si a presenilinelor: 1. Indivizii cu antecedente familiale de debut precoce a bolii Alzheimer vor fi candidati pentru testare genetica. 2. Deoarece toate mutatiile genetice cunoscute sunt din categoria autosomal dominanta un descendent al unei persoane afectate de boala Alzheimer prezinta riscul de 50% de a fi mostenit o mutatie de tip patogenic. Testarea genetica in aceasta situatie are doar rolul de a determina daca un individ aflat in situatia de risc a mostenit o mutatie patogenetica. 3. Rezultatul unui test pozitiv are cel mult valoare informativa. Persoanele care au mutatii patogenice prezinta riscul de 95-100% de a dezvolta o dementa Alzheimer. Totusi, testarile genetice nu pot prezice varsta de aparitie a bolii. 4. Rezultatul negativ al unui test este deseori lipsit de valoare informativa. Persoanele care nu au mutatii patogenice pot totusi prezenta riscul de a dezvolta o dementa Alzheimer cauzata de o alta mutatie patogenica sau de alte cauze. 5. Testarea genetica trebuie sa fie efectuata cu subiecti de la care s-a obtinut consimtamantul informat, deasemenea trebuie sa respecte cu strictete confidentialitatea si sa asigure un sfat genetic atat inainte, cat si dupa efectuarea testului. Ca recomandare practica in ceea ce priveste gena E4 implicata in intelegerea transmisiei genetice a bolii Alzheimer apolipoproteina E referindu-ne la studiul lui Mayeux (1998) putem spune ca folosirea genotipului apolipoproteinic E este un adjuvant util pentru sustinerea diagnosticului clinic sporindu-i specificitatea, dar nu si senzitivitatea pentru sustinerea unui diagnostic diferential al dementei Alzheimer la un pacient deja aflat in stare de dementa. Cercetarile complexe care se impun a fi efectuate in continuare vor evalua si aplicabilitatea acestui test la populatia generala in determinarea valorii predictive a apolipoproteinei E in functie de sex, etnicitate rasiala si varsta.
Utilizarea apolipoproteinei E ca marker diagnostic la indivizii asimptomatici nu este recomandata. Aceasta concluzie a fost adresata de mai multe foruri internationale, reprezentand Colegiul American de Genetica Medicala, Societatea Americana de Genetica Umana, Societatea Internationala de Boala Alzheimer, Consortiul Genetic al Bolii Alzheimer din Marea Britanie, Institutul National al Studiilor de Imbatranire si Asociatia Alzheimer.
Enunturile consensuale subliniaza faptul ca testarea apolipoproteinei E nu trebuie sa fie folosita pentru diagnosticul bolii Alzheimer la indivizii fara simptome de tip deteriorativ. In ceea ce priveste folosirea testelor de apolipoproteina E in stabilirea unui diagnostic diferential corect de dementa, opiniile erau divizate pana la publicarea concluziilor studiilor lui Mayeux (1998) la care am facut referire in acest review al celor mai actuale puncte de vedere exprimate de expertii din domeniu. Ei recomanda precautiune fata de prematura introducere a testarii genetice si incurajeaza investigatorii ca sa isi apere pacientii impotriva consecintelor adverse, a dezvaluirii intimitatii genetice chiar si persoanei in speta, precum reflecta si preocuparea asupra echilibrului psihologic al pacientilor si al descendentilor si a familiilor in general, care vor fi confruntate cu aflarea unui adevar fata de care nu vor sti cum sa reactioneze, altfel decat prin deceptie, disperare, depresie.

Forma familiala a dementei fronto-temporale
Dovezile genetice pana in prezent aduc in discutie existenta a doua gene care par a fi corelate cu acesta forma de dementa: gena tau pe cromozomul 17 si o gena inca neidentificata situata pe cromozomul 3 (Wilhelmsen, 1998). Gena tau encodeaza componenta majora care sta la baza producerii degenerescentei de tip neurofibrilar. Conform unui studiu populational recent facut de Rizzu (1998) 40% din toate cazurile de dementa fronto-temporala sunt familiale si cel putin 40% ale acestor forme familiale prezinta rude care au mutatii de tip tau.
Prima mutatie de tip tau a fost identificata in 1998. In mai putin de 1 an, 10 mutatii aditionale de acest tip au fost gasite intr-un numar semnificativ de familii cu dementa fronto-temporala (Wilhelmsen, 1998). Cu multa probabilitate un numar sporit de mutatii urmeaza sa fie descoperite in continuare, aceasta fiind opinia competenta a geneticienilor care lucreaza in acest domeniu.
Mutatiile sunt de tip autosomal dominant si au o penetranta puternica, desi date estimative exacte nu exista pana la ora actuala. Aceste mutatii permit segregarea in diverse tipuri de familie, a subiectilor care prezinta acest tip de dementa si sunt absente la subiectii de control. Aceste mutatii nu au fost constatate in formele sporadice de dementa fronto-temporala sau in dementa Alzheimer.
Expresia clinica a mutatiilor tau este variabila, mergand de la modificari comportamentale incluzand dezinhibitia si pana la dementa cu tulburari motorii.
Depozitele anormale de tau aflate in creierul subiectilor cu tulburari neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer, nu pot preciza rolul etiologic in dementa Alzheimer sau alte procese de tip demential pe care l-ar putea conferi locusul genetic (Wilhelmsen, 1998). Analiza mutatiilor tau este folosita pentru diagnosticul diferential al dementei fronto-temporale in centrele de memorie cu competente de cercetare. Pacientii suferind de acest tip de dementa cu antecedente familiale de dementa fronto-temporala unde tulburarile de memorie sunt precedate de modificari de personalitate de tip dezinhibitie comportamentala, sunt candidati pentru analiza mutatiilor tau si a caracterului acestor mutatii pentru precizarea tipului de dementa.
O forma particulara de dementa vasculara cu caracter ereditar este CADASIL, o arteriopatie cerebrala autosomala cu infarctare subcorticala si leucoencefalopatie. Maladia este ereditara cu transmisie genetica autosomal dominanta, este prima forma de dementa vasculara la care s-a putut identifica o gena responsabila, prin mutatiile sale, de producerea acestui tip de dementa foarte particulara. Este vorba de gena "Notch 3" situata pe cromozomul 19. Gena "Notch 3" este implicata in evolutiile celulare specifice in cursul perioadelor de dezvoltare embrionara, dar rolul sau in patogeneza accidentelor vasculare si a procesului demential de mai tarziu nu este inca cunoscut in detaliu.
Joutel si ceilalti cercetatori din echipa sa (1997) au constatat ca mutatiile "Notch 3" sunt prezente la 90% din pacientii studiati si suferinzi de acest tip de dementa vasculara ereditara CADASIL. Prezenta mutatiilor acestei gene "Notch 3" ajuta la confirmarea clinica a cazurilor suspecte de CADASIL si unde exista antecedente de accident vascular, de migrena, crize convulsive si modificari de substanta alba profunda, vizibile si pe studiile neuroimagistice.

Concluziile finale
ale acestui review cauta sa raspunda cu mai mare precizie la cele doua intrebari puse inca de la inceputul acestei prezentari:

1. Daca exista suficiente dovezi pentru a justifica utilitatea clinica a testarii genetice in boala Alzheimer?
Raspunsul este afirmativ dupa parerea majoritatii specialistilor in domeniu. In unele cazuri testarea genetica poate fi folosita cu relevanta pentru diagnosticul diferential al dementelor. Genele patogene cum ar fi genele proteinei precursoare a amiloidului, genele presenilinelor, genele tau si gena "Notch 3" au caracter deterministic. Ele pot fi folosite ca testare predictiva la indivizi asimptomatici precum si pentru efectuarea diagnosticului diferential la pacientii dementiati. Factorii de risc cum ar fi apolipoproteina E au o valoare probabilistica, deci apolipoproteina E nu este utila ca test predictiv si utilitatea folosirii sale in diagnosticul diferential urmeaza sa fie investigata si precizata in studiile care vor continua in viitorul apropiat.
2. Beneficiul potential al testarii genetice compenseaza riscurile pana la dezvoltarea unor terapii preventive si curative eficiente? Beneficiile testarii genetice sunt limitate la diagnosticul diferential al proceselor degenerative si la stabilirea unor prioritati de planning familial. Riscurile, evident, sunt de natura psihologica, financiara si sociala. Numai pacientii pot decide daca nevoile lor de a afla adevarul compenseaza riscurile. Responsabilitatea clinicienilor consta in educarea pacientilor si inarmarea lor cu toate informatiile de care acestia au nevoie pentru a putea face o decizie in deplina cunoastere a consecintelor care decurg din aflarea adevarului. Deasemenea, se subliniaza cu maximum de seriozitate necesitatea totalei confidentialitati in performarea testarii genetice si in ceea ce priveste consilierea genetica cu care pacientul trebuie sa fie asigurat in functie de dorinta sa constienta de a obtine rezultatele acestor testari genetice. Geneticienii sunt optimisti in a aprecia progresele testarilor genetice care vor deveni intr-un viitor apropiat teste de rutina si in acelasi timp instrumente esentiale pentru diagnosticarea si explicarea starii de sanatate care potential ar putea vira catre un proces deteriorativ al pacientilor in sine sau al rudelor acestora. Noi gene cu rol determinant in producerea proceselor degenerative si decelarea cu acuratete a acelor factori de risc care au rol patogen sunt descoperite pe zi ce trece gratie progreselor biologiei moleculare in acest domeniu atat de controversat si atat de incarcat de sumbre perspective inca.

Bibliografie
1. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M et al. (19991): Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature, 349, 704-706.
2. Levy-Lahad E, Tsuang D, Bird T (1998): Recent advances in the genetics of Alzheimer's disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 11, 42-54.
3. Sherrington R, Rogaev E, Liong Y et al. (1995): Cloning of a gene bearing missense mutations in early - onset familial Alzheimer's disease. Nature 375, 754-760.
4. Cruts M, van Broeckhoven C (1998): Presenilin mutations in Alzheimer's disease. Human Mutation 11, 183-190.
5. Farrer L, Cupples A, Haines J et al. (1997): Effects of age, sex and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. Journal of the American Medical Association 278, 1349-1356.
6. Mayeux R, Saunders AM, Shea S et al. for the Alzheimer Disease Centers Consortium on Apolipoprotein E and Alzheimer's Disease (1998): Utility of the apolipoprotein E genotype for the diagnosis of Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine 398, 506-511.
7. Wilhelmsen KC (1998): Frontotemporal dementia genetics. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 11, 55-60.
8. Rizzu P, van Swieten J, Joosse M et al (1998): High prevalence of mutation in the microtubule-associated protein tau in a population study of frontotemporal dementia in the Netherlands. American Journal of Human Genetics 64, 414-421.
9. Joutel A, Vahedi K, Corpechot C et al. (1997): Strong clustering and stereotyped nature of Notch 3 mutations in CADASIL patients. Lancet 350, 1511-1515.

Sponsori si parteneri