Schizofrenia, tutunul si unda P50 - o ipoteza schizotaxica

Daniel CIUMÃGEANU*, Philippe QUINTIN**

Rezumat

Multi dintre pacientii cu schizofrenie sunt fumãtori cronici. Aceastã observatie clinicã simplã poate pune problema implicãrii nicotinei în procesul morbid. Articolul de fatã încearcã sã documenteze, pe baza datelor din literaturã, o posibilã disfunctie în sistemul receptor nicotinic, prezentã nu numai la schizofreni, ci si la rudele lor sãnãtoase de gradul întâi. Principalele argumente aduse în discutie sunt cele de electrofiziologie (anomalia de filtraj senzorial, asa cum este ea reflectatã prin aspectul undei P50 la subiectii cu schizofrenie), modelele clince si animale, argumentele genetice si imunologice care sustin aceastã ipotezã. Conform terminologiei propuse de Meehl (1962) fenomenul descris poate sã fie circumscris unui factor "schizotaxic", în sensul unei disfunctii prezente în mod constant, dar nu suficiente pentru a produce boala.

Cuvinte cheie: schizofrenie, sistem colinergic, potentiale evocate, nicotinã.

Abstract

Many of the schizophrenic patients are heavy smokers. This elementary clinical fact may lead to a possible involvement of nicotine in the illness course.

The article represents a bibliographical review of a possible dysfunction of the nicotinic receptor system, which seems to be present both in the patients, as in their healthy relatives.

The main arguments yield from electrophysiological data (as it can be seen in anomalous auditory sensory gating reflected by the aspect of P50), from clinical and animal models, and form genetic and immunologic data.

The phenomenon can be associated with the presence of a "schizotaxic" factor (as Meehl proposed its denomination in 1962), which is present, but not sufficient to produce the illness.

Key words: schizophrenia, cholinergic system, evoked potentials, nicotine.


INTRODUCERE

Aceastã trecere în revistã are ca obiectiv documentarea unei disfunctionãri a sistemului colinergic în schizofrenie. Datoritã complexitãtii demersului, vor fi enuntate doar date legate de sistemul nicotinic, privind deficitul specific de filtraj senzorial precoce, caracteristic schizofrenilor si unor membri sãnãtosi ai familiilor acestora.

FORMATIUNEA RETICULATÃ - CARACTERISTCI GENERALE

Formatiunea reticulatã a trunchiului cerebral si a diencefalului a fost mult timp conideratã drept o structurã unitarã. Functia fundamentalã a acestei formatiuni este cea de activare. Opusã unei ipoteze unitare s-a situat individualizarea si descrierea unor sisteme neuromodulatoare distincte, care sunt reprezentate de structuri functionale diferite. Sistemele neurotransmitãtoare care compun formatiunea reticulatã sunt sistemul noradrenergic, dopaminergic, serotoninergic si colinergic.

Sistemul colinergic are o functie de activare reprezentativã si generalizatã, care permite o ameliorare a procesãrii informatiei în arii corticale variate. O diminuare a activitãtii colinergice reduce performantele cognitive chiar si la sarcini simple. Modelul lui Richardson si Long (1991) sustine ipoteza conform cãreia un stimul neutru va dobândi o semnificatie comportamentalã (si va deveni un stimul conditionat), prin intermediul descãrcãrilor colinergice.

La nivel cerebral, existã douã sisteme colinergice majore:

Complexul cerebral anterior bazal, constituit din neuroni colinergici diseminati în mai multe nuclee ale telencefalului, median si ventral în raport cu ganglionii bazali. Cei mai cunoscuti sunt nucleul septal median, care aferenteazã colinergic hipocampul prin cãile septo-hipocampice, si nucleul bazal a lui Meynert, care constituie originea majoritãtii fibrelor colinergice ce inerveazã cortexul.

Complexul ponto-mezencefalo-tegmental este constituit în special din celule pontine si ale tegmentului mezencefalic. Acest sistem influenteazã în principal talamusul dorsal, unde, alãturi de sistemele noradrenergice si serotoninergice, regleazã excitabilitatea cãilor senzoriale specifice. Aceste celule prezintã si proiectii telencefalice, stabilind legãturi colinergice între trunchiul cerebral si portinea cerebralã anterioarã bazalã.

CÃILE COLINERGICE

Sistemul colinergic detine o functie activatoare importantã si generalizatã, functie care permite o îmbunãtãtire a procesãrii informatiei în arii corticale variate. În cadrul sistemului nervos central, localizarea celulelor colinergice nu este reprezentatã doar de agregãri neuronale la nivelul nucleilor bazali, ci si de unitãti izolate, rãspândite la nivelul anumitor structuri, care au, în general, functia de interneuroni. Studiul anatomic al nucleilor colinergici a permis stabilirea unei nomenclaturi comparabile celei a sistemelor monoaminergice, cu o numerotare a nucleilor de la Ch1 la Ch8 (Mesulman, 1989).

Sistemul colinergic este constituit din douã pãrti:

  • Celule colinergice izolate sau în grupe mici, care au rol de interneuroni la nivelul nucleilor cenusii centrali si care au o implicare functionalã în procesul motricitãtii extra-piramidale;
  • Celulele colinergice de la nivelul nucleelor colinergice, grupate în douã zone cerebrale, la nivelul prozencefalului si a trunchiului cerebral.
    Receptorii colinergici pot fi si acestia clasificati în douã grupe, receptorii nicotinici, cu douã subtipuri (N1 si N2), precum si receptorii muscarinici, la nivelul cãrora se pot distinge trei subtipuri (de la M1 la M3).

DISFUNCTIA ATENTIONALÃ SI SCHIZOFRENIA

Deficitul cognitiv în schizofrenie este caracterizat prin slabe performante generale, legate de o diminuare a capacitãtilor mnezice si executive (care denotã o functionare frontalã deficitarã), aceastã diminuare neputând fi explicatã nici de cãtre simptomele pozitive, nici de o eventualã hipo-stimulare environmentalã.

O mai bunã întelegere a bazelor psihologice si neurologice a disfunctiei atentionale în schizofrenie poate fi una din cheile importante de identificare a strategiilor terapeutice de succes a tulburãrilor cognitive majore întâlnite atât în schizofrenie, cât si în dementã (Posner si Peterson, 1990). Dacã facem referintã la modelul lui Richardson si Long (vezi mai sus), interventia sistemului colinergic în procesele atentionale se face pânã în momentul stabilirii unui rãspuns comportamental cortical la un stimul senzorial (a se vedea, de asemenea, si Tremblay si colab., 1990). Aceste date sugereazã cã functionarea colinergicã este limitatã la procesul initial de atribuire a unei semnificatii comportamentale la stimuli.

Faptul cã toate straturile corticale contin terminatii colinergice poate sã ofere o idee asupra complexitãtii acestui sistem neurotransmitãtor. Mesulman (1992) considerã sistemul colinergic drept principalul sistem regulator aferent al cortexului cerebral. Perry si Perry (1995) emit ipotezele unui sistem activator colinergic dual, responsabil, pe de o parte, de componenta de activare generalã (arousal), iar pe de altã parte, de componenta „continut al constiintei“. Nucleii trunchiului cerebral ar fi mai degrabã responsabili de componenta cantitativã (de activare), iar nucleii cerebrali anteriori, de componenta calitativã (de continut) a sistemului.

Cu toate acestea trebuie mentionat aici cã sistemele atentionale nu se reduc numai la activãri la nivelul sistemului colinergic, ci sunt fundamentate de o interactiune complexã între sistemele dopaminergice, GABA-ergice si colinergice (pentru o trecere în revistã, vezi Sarter, 1994). Totodatã, sistemul GABA-ergic este implicat si în activitatea sistemului nicotinic (Leonard si colab., 1996).

DATE NEURO-COGNITIVE ÎN FAVOAREA UNEI DISFUNCTII A CÃILOR COLINERGICE NICOTINICE ÎN SCHIZOFRENIE

Studiile fiziologice si de biologie molecularã au demonstrat cã o importantã parte a neurotransmisiei colinergice centrale se face prin intermediul receptorilor nicotinici (de la Garza si colab., 1987). Acesti receptori se gãsesc în concentratie crescutã pe membrana neuronilor hipocampici, care primesc proiectii de la nivelul nucleului septal median (Freedman si colab., 1993). Pentru Meehl (1962); cea mai bunã strategie este aceea de a cãuta anomalii neuronale unice, numite „factori schizotaxici“, care sunt mostenite, dar nu necesarmente suficiente pentru a genera prin ele însele boala. Implicarea sistemului colinergic nicotinic în schizofrenie ar putea fi asociatã prezentei unui asemenea factor, identificat de cãtre echipa lui Freedman (vezi Freedman si colab., 1997; Leonard si colab., 1996) drept un deficit al procesãrii informatiei senzoriale, întâlnit atât la schizofreni, cât si la o parte a rudelor lor sãnãtoase.

DEFICITUL DE FILTRAJ SENZORIO-MOTOR SI SCHIZOFRENIA

Majoritatea studilor realizate pânã în prezent având ca scop evaluarea procesãrii informatiei la stimuli specifici utilizeazã potentialele evocate auditive. Înregistrarea potentialelor evocate într-un cadru experimental în care subiectului îi sunt prezentati doi stimuli auditivi la o distantã temporalã extrem de redusã unul fatã de celãlalt a dovedit cã subiectii normali au capacitatea de a inhiba rãspunsul la cel de-al doilea stimul (reflectarea acestui fenomen fiind aspectul undei P50). Acest fenomen a fost descris pentru prima datã de Davis (1966). Unda de rãspuns la cel de-al doilea stimul este prezentã, însã, la subiectii schizofreni, punând în evidentã incapacitatea sistemului lor cognitiv de a filtra cel de-al doilea stimul, perceput ca având aceeasi pondere informationalã ca si primul (Braff si colab., 1990 ; Freedman si colab., 1991).

Filtrajul senzorial anormal este prezent cu o frecventã extrem de crescutã la schizofreni - întâlnit la mai mult de 90% dintre pacienti într-un studiu a lui Waldo (1994). Mai mult decât atât, aceastã anomalie poate fi regãsitã si la aproximativ 50% dintre rudele de gradul întâi ai schizofrenilor. Unda P50 pare deci un marker fenotipic al schizofreniei (Waldo, 1991), fenomenul datorându-se, cu mare probabilitate, unei disfunctii colinergice.

La subiectii normali, anomalia de filtraj senzorial poate apãrea în cursul unei descãrcãri catecolaminice indusã fie prin stres (Johnson si Adler, 1993), fie printr-o interventie farmacologicã (Adler si colab., 1994). La pacientii schizofreni, aceastã anomalie de filtraj este prezentã însã si în conditii de repaus. La pacienti, se remarcã o normalizare tranzitorie a filtrajului dupã o prizã nicotinicã (Adler, 1993), ceea ce ne permite evocarea unui deficit colinergic specific.

Administrarea unui antagonist muscarinic (de exemplu scopolamina) nu are nici un efect asupra filtrajului senzorial la sobolan. In acelasi timp, antagonistii subtipurilor de receptori cu mare afinitate nicotinicã (cum ar fi mecamilamina) nu au, de asemenea, nici un efect asupra normalizãrii filtrajului. Singurii receptori a cãror stimulare cu antagonisti duce la o reproducere a fenomenului sunt cei cu afinitate joasã, mai precis receptorii nicotinici a7 (Luntz-Leybman si colab., 1992). Astfel, filtrajul senzorial anormal poate fi considerat ca o expresie a unei anomalii specifice a receptorilor nicotinici.

SCHIZOFRENIA, TUTUNUL SI UNDA P50

Multi schizofreni sunt mari fumãtori (Goff, 1992; Hughes si colab., 1986), iar sevrajul tabagic poate duce la o exacerbare a simptomatologiei (Greenman si McClellan, 1991). Mai mult decât atât, arecolina, un agonist colinergic care se regãseste în nuca de betel, este frecvent utilizatã de persoane care prezintã o simptomatologie schizofrenã în culturile în care neurolepticele sunt putin utilizate sau absente (Burton-Bradley, 1978).

Administrarea de nicotinã la pacientii schizofreni nefumãtori (sau la membrii familiilor lor care prezintã acest fenomen de filtraj anormal) a unei gume de nicotinã produce o normalizare tranzitorie a deficitului de filtraj (Adler si colab., 1992). La pacientii fumãtori existã o corelatie directã între cantitatea de tutun fumatã si normalizarea undei P50. Nu existã nici o diferentã între subiectii care fac apel în mod regulat la agentii anticolinergici si subiectii care nu fac uz de asemenea medicamente. De asemenea, doza de neuroleptic nu pare a inluenta efectul tutunului si nu are nici un efect asupra aspectului undei P50 (Adler si colab., 1993).

Faptul cã normalizarea undei P50 se realizeazã si prin efectul gumei de nicotinã (si nu numai cu ajutorul tigãrii - Adler, 1992) demonstreazã cã principiul activ responsabil de normalizarea undei este nicotina, si nu unul din numerosii compusi prezenti în fumul de tigarã (cum ar fi, spre exemplu, monoxidul de azot). Doza de nicotinã care produce normalizarea tranzitorie a filtrajului senzorial este variabilã atât pentru pacienti, cât si pentru membrii familiei acestora, la care anomalia este prezentã (Adler si colab., 1993). Aceastã anomalie poate fi pusã în corelatie cu o disfunctie a zonelor hipocampice, asa cum a fost scoasã în evidentã de studiile lui Clarke (1984) si Freedman (1991).

MODELE ANIMALE

Normalizarea filtrajului senzorial prin intermediul prizei de nicotinã la subiectii cu schizofrenie este confirmatã prin intermediul modelelor animale. Modelul amfetaminic, propus de Freedman si de echipa sa (vezi mai jos), nu se doreste a fi un model animal al schizofreniei, ci mai degrabã expresia unui fenotip simplu care sã permitã manipulãri experimentale.

Aceste studii au permis individualizarea undei N40 la sobolani (echivalentul undei P50 la om) în zona CA3-CA4 a celulelor piramidale hipocampice (Bickford- Wimer, 1990). Functia inhibitorie normalã se datoreazã, probabil, unei cãi ascendente cu releu în fornix, cale care îsi are originea în nucleii septali si ai trunchiului cerebral. Administrarea de nicotinã la animalele la care s-a realizat o sectiune la nivelul fornix-ului permite o normalizare a filtrajului senzorial auditiv (Bickford si Wear, 1995).

STUDII POSTMORTEM

Freedman si colab. (1995) a demonstrat, cu ocazia unui studiu postmortem, cã populatia de neuroni colinergici nicotinici din hipocampus este semnificativ mai scãzutã la schizofreni decât la subiectii-martor. Rezultatele acestui studiu nu au fost corelate cu o pierdere celularã hipocampicã semnificativã sau cu doza de neuroleptice administrate.

STUDII IMUNOLOGICE

Anticorpii anti-receptori colinergici nicotinici se regãsesc în concentratii semnificativ mai crescute la pacientii cu schizofrenie, comparativ cu subiectii normali (Mukherjee si colab., 1993). Cu toate acestea, titrul de anticorpi la subiectii cu schizofrenie este semnificativ mai scãzut comparativ cu titrul regãsit la subiectii cu miastenia gravis. Studiul asupra schizofrenilor dovedeste cã existã anomalii neuromusculare, care evidentiazã un proces de denervare-reinervare, martor al unei disfunctii membranare (Borg si colab., 1987). Faptul cã titrul de anticorpi periferici este mai crescut la schizofreni nu permite neapãrat formularea unei ipoteze conform cãreia existã un proces identic la nivel central. Se poate face totusi o legãturã cu procesul de filtraj senzorio-motor anormal prezent în schizofrenie.

ARGUMENTE GENETICE

Un studiu recent (Freedman si colab., 1997) a demonstrat cã diminuarea functiei receptorilor nicotinici este puternic corelatã cu existenta unui polimorfism nucleotidic pe cromosomul 15q13-14. Pentru schizofreni si rudele lor, transmiterea acestei anomalii se face de manierã dominant autosomalã. Aceste date sunt un argument suplimentar pentru prezenta unei anomalii a sistemului nicotinic în schizofrenie.

CONCLUZII

Aceastã trecere bibliograficã în revistã asupra sistemului nicotinic si a schizofreniei si-a propus sã contureze un tablou amãnuntit asupra unui deficit constant întâlnit în aceastã tulburare. Faptul cã neurolepticele nu au nici o influentã asupra acestui fenomen de filtraj senzorial poate orienta clinicianul spre alte optiuni terapeutice. Un agonist nicotinic cum ar fi donepezilul, adãugat curei neuroleptice clasice, s-ar putea dovedi o bunã indicatie.

Chiar dacã acest deficit este elementar, tulburarea atentionalã din schizofrenie nu se limiteazã la o disfunctie a receptorilor a7 hipocampici, si se poate formula ipoteza cã deficitul atentional ar implica si o anomalie a sistemului receptor muscarinic, în contextul unei interactiuni multiple cu alte sisteme modulatoare difuze.


Bibliografie


1. Adler L.E. si colab. (1994) Yohimbine impairs P50 auditory gating in normal subjects, Neuropsychopharmacol, 10: 249-257.
2. Adler L.E. si colab. (1993) Transient normalization of a defect in auditory sensory processing in schizophrenics following cigarette smoking, Am. J. Psychiatry, 150: 1856-1860.
3. Adler L.E. si colab. (1992) Normalization of deficient auditory gating in the relatives of schizophrenics by nicotine, Biol. Psychiatry, 32, 607-616.
4. Bickford P.C. si Wear K. (1995) Fimbria fornix lesions disrupt auditory sensory gating in the rat hippocampus, Brain Res., 705: 235-240.
5. Bickford-Wimer P.C. si colab. (1990) Auditory sensory gating in hippocampal neurons: a model system in the rat, Biol. Psychiatry, 27: 183-192.
6. Borg J. si colab. (1987) Muscle biopsy findings, conduction velocity, and refractory period of single motor nerve fibers in schizophrenia J Neurol Neurosurg Psychiatry, 50: 1655-1664.
7. Braff D.L. si Geyer M.A. (1990) Sensoriomotor gating and schizophrenia, Archives of General Psychiatry, 47: 181-188.
8. Burton-Bradley B.G. (1987) Arecaidine and schizophrenia (letter), Am J Psychiatry, 135: 506-507.
9. Clark P.B.S. si colab. (1985) Nicotinic binding in rat brain: autoradiographic comparison of [3H] acetylcholine, [3H] nicotine, and [125I]-a-bungarotoxin, J. Neurosci, 5: 1307-1315.
10. Davis H. si colab. (1966) The slow response of the human cortex to auditory stimuli: recovery cycle process, Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 21: 105-113.
11. Drachman D.A si colab. (1982) The memory decline in the aged: treatement with lecithin and physostigmine, Neurology, 32: 944-950.
12. Francis P. si colab. (1985) Neurochemical studies of early onset Alzheimer's disease, N. Engl. J. Med., 313: 7-11.
13. Freedman R. si colab. (1997) Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 587-592.
14. Freedman R. si colab. (1995) Evidence in postmortem brain tissue for decreased number of hippocampal nicotinic receptors in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 38: 22-33.
15. Freedman R. si colab. (1993) Alpha-bungarotoxin binding to hippocampal interneurons: immunocytochemical characterization and effects on growth factor expression, J. Neurosci, 13: 1965-1975.
16. Freedman R. si colab. (1991) Cholinergic gating of auditory response in the hippocampus, Soc. Neurosci. Abstr., 17: 1035.
17. de la Garza R. si colab. (1987) Selective antagonism of nicotine actions in the rat cerebellum with alpha-bungarotoxin, Neurosci., 23: 887-891.
18. Goff D.C. (1992) Cigarette smoking in schizophrenia : relationship to psychopathology and medication side effects, Am J Psychiatry, 149: 1189-1194.
19. Gray J.A. si colab. (1991) The neuropsychology of schizophrenia, Behav. Brain Sci., 14, 1-84.
20. Greenman M. si colab. (1991) Negative effects of a smoking ban on an inpatient psychiatry service, Hosp. Community Psychiatry, 42: 408-412.
21. Hughes J.R. si colab. (1986) Prevalence of smoking among psychiatric outpatients, Am. J. Psychiatry, 143: 993-997.
22. Johnson M.R. si Adler L.E. (1992) Transient impairment in P50 auditory sensory gating inducted by a cold pressor test, Biol. Psychiatry, 33: 380-387.
23. Karson C.N. si colab. (1993) Choline acetyltransferase in schizophrenia, Am. J. Psychiatry, 150: 454-459.
24. Lehericy S. si colab. (1993) Heterogeneity and selectivity of the degeneration of cholinergic neurons in the basal forebrain of patients with Alzheimer's disease, J. Comp. Neurol., 330: 15-31.
25. Leonard S. si colab. (1996) Nicotinic receptor function in schizophrenia, Schiz. Bul., 22: 431-445, 1996
26. Lunts-Leybman V. si colab. (1992) Cholinergic gating of response to auditory stimuli in rat hippocampus, Brain Res., 587: 130-136.
27. Meehl P.E. (1962) Schizotaxia, schizotypy, schizophrenia, Am. Psychol, 17: 827-838.
28. Mesulman M.M. si colab. (1992) Differential cholinergic innervation within function and subdivisions of the human cerebral cortex: A choline acetyl-transferase. J. Comp. Neurol., 318: 316-328.
29. Mesulman M.M. si colab. (1989) Human reticular formation: cholinergic neurons of the pedunculopontine and laterodorsal tegmental nuclei and some cytochemical comparisons to forebrain cholinergic neurons, J. Comp. Neurol., 281: 611-633.
30. Mukherjee S. si colab. (1994) Serum antibodies to nicotinic acetylcholine receptors in schizophrenic patients, Schiz. Res., 12: 131-136.
31. Perry E.K. si Perry R.H. (1995) Acetylcholine and hallucinations: disease-related compared to drug-induced alteration in human consciousness, Brain and Cognition, 28: 240-258.
32. Posner M.I. si Petersen S.E. (1990) The attention system of the human brain, Annu. Rev. Eurosci., 13: 25-42.
33. Richardson R.T. si DeLong M.R. (1990) Functional implications of tonic and phasic activity changes in nucleus basic neurons. În Richardson R.T. (ed.), Activation to acquisition. Functional aspects of the basal forebrain cholinergic system, Birkhäuser, Boston, 135-166.
34. Sarter M. (1994) Neuronal mechanism of the attentional dysfunctions in senile dementia and schizophrenia: two sides of the same coin?, Psychopharmacol, 114: 539-550.
35. Sarter M. si colab. (1990) Activating the damaged basal forebrain cholinergic system : tonic stimulation versus signal amplification, Psychopharmacol 101: 1-17.
36. Spring B. (1992) Cognitive alteration as markers of vulnerability to schizophrenia. În Friedman, D., Bruder, G. (eds.), Psychophysiology and experimental psychopathology: a tribute to Samuel Sutton, Ann NY Acad Sci, 658, 128-145.
37. Tandon R. si Greden J.F. (1989) Cholinergic hyperactivity and negative schizophrenic symptoms, Arch. Gen. Psychiat, 46: 745-753.
38. Tremblay N. si colab. (1990) Electrophysiological studies of acetylcholine and the role of the basal forebrain in the somatosensory cortex of the cat II. Cortical neurons excited by somatic stimuli, J. Neurophysiol, 64: 1212-1222.
39. Venables P.H. (1964) Input dysfunction in schizophrenia. În Maher B.A. (ed.) Progress in experimental personality research, Academic, New York, 1-47.
40. Waldo P.J. si colab. (1994) Auditory sensory gating, hippocampal volume and cathecolamine metabolism and schizophrenics and their siblings, Schizophrenia Res., 12, 93-106.
41. Waldo P.J. si colab. (1991) Co-distribution of a sensory gating deficit and schizophrenia in multi-affected families, Psychiatry Res, 39, 257-268.

***

Sponsori si parteneri