Stimularea nervului vag - aplicatii in depresia refractara la tratament

Daniel VASILE, Mihai, Dumitru GHEORGHE, Radu CIUREA, Corina TUDOR*

Rezumat

Psihiatria biologicã foloseste de multã vreme terapiile somatice (de ex. neurochirurgia, terapia electroconvulsivã si, mai recent, stimularea magneticã transcranialã) în afectiunile neuropsihiatrice si pentru întelegerea functiilor cerebrale.

În urmã cu 14 ani, s-a descoperit cã stimularea electricã intermitentã a vagului inhibã procesele neuronale, alterând activitatea electricã a creierului si cupând convulsiile la câine. De atunci, circa 6000 de pacienti cu epilepsie refractarã au fost tratati prin stimulare electricã vagalã.

Articolul trece în revistã anatomia si neurobiologia vagului, furnizând o descriere completã a tehnicii de stimulare a nervului vag, împreunã cu aplicatiile acestei metode în cercetarea neurologicã si ca posibil tratament pentru unele conditii psihiatrice.

Cuvinte cheie: nervul vag, locus ceruleus, stimulare cerebralã, depresie, antidepresiv.

Abstract

Biological psychiatry has a long history of using somatic therapies to treat neuropsychiatric illnesses and to understand brain functions. These methods have included neurosurgery, electroconvulsive therapy, and, most recently, transcranial magnetic stimulation. Fourteen years ago, researchers discovered that intermittent electrical stimulation of the vagus nerve produces inhibition of neural processes, which can alter brain electrical activity and terminate seizure activity in dogs. Since then, approximately 6000 people worldwide have received vagus nerve stimulation for treatment-resistant epilepsy.We review the neurobiology and anatomy of the vagus nerve and provide an overview of the vagus nerve stimulation technique, together with the safety and potential utility of vagus nerve stimulation as a neuroscience research tool and as a putative treatment for psychiatric conditions.

Key words: vagus nerve, locus ceruleus, antidepressant, brain stimulation, depression..


Criteriile de diagnostic pentru depresia refractarã la tratament, ca si ratele de prevalentã ale acestei maladii variazã, dar este indiscutabil faptul cã pacientii care nu rãspund la tratament, rãspund insuficient sau nu mai rãspund la terapiile antidepresive cunoscute reprezintã o minoritate importantã a pacientilor cu tulburare depresivã majorã (TDM). Abordãrile terapeutice curente includ combinatii de medicamente psihotrope, psihoterapii, terapie electroconvulsivã si rareori psihochirurgie. De aceea, orice nou remediu în aceastã situatie este binevenit.

Încã de la fondarea ei, psihiatria biologicã s-a orientat cãtre metodele somatice de cercetare si tratament; multi dintre pionierii acestei discipline au fost cercetãtori care cãutau sã înteleagã mecanismul de actiune al terapiei electroconvulsivante. Cea mai invazivã metodã curent folositã pentru stimularea structurilor corticale profunde-stimularea cerebralã profundã (SCP)-foloseste curenti electrici cu parametri diferiti, aplicati la diferite nivele ale cortexului, cu ajutorul unui electrod subtire, pânã la obtinerea rãspunsului dorit. S-a obtinut astfel, prin stimularea nucleilor mediotalamici si subtalamici cu ajutorul curentilor de înaltã frecventã (>80 Hz), rãspunsuri terapeutice promitãtoare în maladia Parkinson. Cu toate cã SCP este reversibilã, ea este însã asociatã cu un procent semnificativ de mortalitate si morbiditate dat de procedura de implant. Aceastã metodã, aplicatã la o pacientã cu Parkinson care nu suferise de depresie niciodatã în viatã, a produs aparitia bruscã a tristetii, disperãrii si durerii morale, simptome care s-au remis imediat dupã ce chirurgul a mutat stimulatorul de la substanta neagrã direct sub nucleul subtalamic.

Pe mãsurã ce neuroanatomia diferitelor tulburãri psihice si neurologice este mai bine înteleasã, aplicarea SCP în terapia acestor tulburãri devine din ce în ce mai interesantã, mai ales în cazurile refractare la tratament.

O altã metodã de cercetare a functiilor corticale, mai putin invazivã, este stimularea nervilor cranieni. De multã vreme, cercetãtorii s-au întrebat dacã si cum este modulatã activitatea cerebralã de cãtre functiile autonome. Studiile au identificat proiectii extensive ale vagului, via conexiunile senzitive aferente ce pleacã din nucleul tractului solitar, în multe arii cerebrale. În 1938, Bailey si Bremer au arãtat cã stimularea vagalã la pisicã produce sincronizarea activitãtii în cortexul orbital. În 1949, MacLean si Pribram, stimulând nervul vag si înregistrând EEG pe suprafata corticalã a maimutelor anesteziate, au gãsit slabe unde lente generate de cortexul frontal lateral; mai mult, Dell si Olson (1951) au arãtat cã SNV determinã producerea de unde lente în santul rhinal anterior, ca si în amigdalã, la pisici vigile cu sectiune cervicalã înaltã.

Traditional, nervul vag este considerat ca un nerv parasimpatic eferent (controleazã functiile autonome, ca frecventã cardiacã si tonusul gastric); totusi, vagul este un nerv mixt, compus în proportie de 80% din fibre senzitive aferente ce transmit informatii de la structurile capului, gâtului, toracelui si abdomenului la cortex. Corpii celulari ai neuronilor senzitivi aferenti ai vagului sunt localizati în nucleul tractului solitar; de aici, impulsurile aferente urmeazã trei cãi:
1. o buclã de feedback autonom;
2. proiectii directe la formatiunea reticulatã a mãduvei;
3. proiectii ascendente cãtre mezocortex, în principal pe calea nucleului parabrachial (PB) si a locusului ceruleus (LC) - una din ariile noradrenergice primare ale cortexului. Leziunile LC la sobolani blocheazã proprietãtile anticonvulsivante ale SNV, demonstrând astfel importanta acestei conexiuni în epilepsie.

PB si LC trimit conexiuni directe la fiecare nivel mezocortical incluzând hipotalamusul si numeroase regiuni talamice care controleazã insula si ariile prefrontale si orbitofrontale. Probabil important în reglarea dispozitiei, PB/LC are legãturi directe cu amigdala si cu nucleii din stria terminalis - structuri implicate în recunoasterea emotiilor si în reglarea dispozitiei.

Aceste conexiuni au consecinte functionale. Activitatea oncogenei C-fos (marker general al activitãtii celulare) a fost gãsitã crescutã în timpul SNV la sobolani, în amigdalã, girusul cingulat, LC si hipotalamus. Recent, Walker si colab. (1999) au relevat posibilul rol al nucleului tractului solitar (NTS) în reducerea convulsiilor prin SNV. Microinjectarea NTS fie cu agonisti GABA, fie cu antagonisti ai glutamatului a arãtat cã cresterea GABA sau scãderea glutamatului în NTS blocheazã convulsiile. Acest fapt aratã cã SNV ar modifica concentratiile GABA sau glutamatului la nivelul NTS, influentând functionarea structurilor limbice specifice mentionate mai sus.

S-a sugerat cã din cauza rotatiei corpului în timpul dezvoltãrii embriologice, nervii vagi drept si stâng transmit informatii diferite (vagul drept ar fi strâns asociat cu atriile, iar cel stâng cu functia ventricularã, explicându-se astfel lipsa efectelor secundare cardiace la stimularea vagalã stângã). Electrodul de stimulare vagalã (sistemul NCP, Neuro-Cybernetic Prosthesis) se pozitioneazã sub ramura cardiacã a vagului.

În toate studiile pe subiecti umani, SNV se referã la stimularea la nivel cervical a nervului vag stâng, folosind un aparat comercial (sistemul NCP) disponibil pe piata europeanã (1994) si pe cea americanã (1997) pentru tratamentul epilepsiei refractare la medicatia anticonvulsivantã; în unele cazuri SNV este ultima optiune înainte de interventia chirurgicalã.

SNV este similar din multe puncte de vedere unui pacemaker cardiac; în ambele cazuri, un generator subcutanat trimite un semnal electric printr-un electrod implantat, metodele chirurgicale de implantare fiind similare - diferã doar locul stimulat. SNV prin sistemul NCP se realizeazã cu ajutorul unui generator de impulsuri bipolar, multiprogramabil, de mãrimea unui ceas de buzunar, implantat în peretele toracic stâng, ce trimite impulsuri electrice spre vagul stâng printr-un electrod înfãsurat în jurul nervului la nivelul gâtului, lângã artera carotidã. Desi implantarea chirurgicalã a acestui sistem a fost initial realizatã doar de neurochirurgi, la pacienti spitalizati si sub anestezie generalã, recent aceastã operatie este fãcutã si de chirurgii cardiovasculari sau de ORL-isti, sub anestezie localã si la pacienti în ambulatoriu.

Softul de programare si reglare al aparatului poate fi rulat pe un PC obisnuit, permitând evaluãrile functionale, programarea neinvazivã si preluarea facilã a datelor. Sistemul NCP include elemente de protectie mecanicã si electricã ce minimalizeazã posibilitatea descãrcãrilor de înaltã frecventã ce ar putea conduce la leziuni tisulare. În plus, fiecare pacient primeste un magnet care tinut lângã generator opreste stimularea; aceasta se reia dupã înlãturarea magnetului. Douã studii dublu-orb fãcute pe 313 pacienti epileptici cu rezistentã la tratament au arãtat scãderea cu 25-30% a frecventei globale a crizelor, comparativ cu punctul de referintã; acest efect pare a se mentine sau chiar augmenta în timp. Efectele adverse perioperatorii, raportate de circa 10% din pacienti, au fost durere localã (29%), tuse (14%), alterarea vocii (13%), durere toracicã (12%) si greatã (10%). Efectele secundare cu cea mai mare ratã de aparitie (comparativ cu lotul martor) au fost dispneea si alterarea vocii. În 99% a cazurilor, intensitatea efectelor secundare a fost slabã sau moderatã. Nu s-au constatat alterãri cognitive, vizuale, afective, de coordonare sau sedare; testele biochimice, functionale, cardiace si sanguine nu au fost afectate. Efectele adverse legate de stimularea propriu-zisã a vagului pot fi reduse micsorând intensitatea curentului sau plasând magnetul lângã generator si oprind descãrcãrile pânã când clinicianul regleazã parametrii impulsurilor. Complianta la tratament este crescutã, rareori fiind necesarã întreruperea tratamentului. Desi comunitatea neurologicã a fost scepticã initial, Academia Americanã de Neurologie a reevaluat recent SNV în epilepsie, considerând metoda „eficace si sigurã“.

Motivatia aplicãrii SNV în tulburãrile afective:

  • Efectele dispozitionale ale SNV la pacientii epileptici - observatii clinice rezultate din studii prospective (Harden si colab., 1999) cât si retrospective (Elger si colab., 1998) sugereazã cã SNV reduce simptomele depresive la pacientii epileptici, reducere ce nu poate fi pusã doar pe seama scãderii frecventei crizelor convulsive (unii pacienti cu ameliorare redusã sau nulã a frecventei crizelor au prezentat îmbunãtãtiri substantiale ale timiei). Desi nu s-au cuantificat simptomele depresive în cursul cercetãrilor pentru epilepsie, raportãrile primite de la investigatori independenti aratã cã SNV poate fi asociatã cu îmbunãtãtiri semnificative ale timiei;

  • Studii PET privind activarea limbicã - la 10 pacienti epileptici tratati prin SNV s-au fãcut mãsurãtori PET înainte si în cursul procedurii (Henry si colab., 1998) relevând cresterea fluxului sanguin cerebral fatã de repaus în portiunea caudalã a bulbului, talamus, hipotalamus, insula si girul postcentral, predominant pe dreapta (contralateral stimulãrii). Din contrã, fluxul sanguin a fost semnificativ scãzut bilateral în cursul stimulaãrii în hipocamp, amigdalã si girul cingulat. Acesta din urmã a fost frecvent implicat în studiile imagistice de patogenezã a depresiei, o scãdere în activitatea cingularã, cu efect antidepresiv, fiind observatã în numeroase studii (deprivare de somn, tratament cu SSRI sau provocarea simptomelor cu ajutorul medicatiei);

  • Medicatia anticonvulsivantã are rol de timostabilizator - în ultimii 20 de ani, numeroase anticonvulsivante au fost folosite ca timostabilizatori (carbamazepina, acidul valproic) sau ca antidepresive în tulburãrile bipolare (lamotrigi Modificãri neurochimice -mecanismele prin care actioneazã SNV sunt încã necunoscute; totusi, studii clinice sugereazã cã SNV ar conduce la modificãri ale serotoninei, noradrenalinei si glutamatului - neurotransmitãtori implicati în patogeneza depresiei majore. SNV la animale activeazã LC, principala arie noradrenergicã în SNC; la pacientii epileptici, SNV pare sã creascã concentratia acidului 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) din LCR (metabolit al serotoninei). Devreme ce multe din medicamentele antidepresive actuale actioneazã pe acesti doi neurotransmitãtori, probabil cã si SNV are activitate antidepresivã. În plus, la multi pacienti depresivi se observã disfunctii ale sistemului nervos autonom, care sunt mediate de nervul vag.

La baza aplicãrii SNV în depresia refractarã la tratament (DRT) stã îmbunãtãtirea timiei la pacientii epileptici tratati prin SNV. Terapia electroconvulsivã, probabil cea mai eficace metodã de tratament a DRT, are la bazã îmbunãtãtirea timiei dupã convulsii; cea mai prescrisã clasã de timostabilizatori în tulburãrile bipolare sunt anticonvulsivantele. Ca si în cazul antidepresivelor, care au derivat din agenti folositi în alte scopuri, efectele biologice inittiale ale SNV sunt evidente, dar mecanismul prin care actioneazã este încã necunoscut. Se pare cã existã o latentã a rãspunsului, sugerând mai curând cã tratamentul initiazã un proces de adaptare cu beneficiu secundar, decât cã tinteste direct fiziopatologia specificã tulburãrii.
Cu toatã efervescenta produsã în rândul clinicienilor, pacientilor si cercetãtorilor de potentialul noii metode, trebuie sã fim circumspecti pânã la dovedirea deplinã a eficacitãtii acesteia. Este adevãrat cã existã multe aspecte pozitive:

  • Îmbunãtãtirea dispozitiei la epilepticii tratati cu SNV, independent de modificarea frecventei crizelor convulsive;
  • Activarea structurilor limbice relevatã de studiile PET;
  • Aspecte neurochimice sugerând actiunea asupra serotoninei, noradrenalinei, GABA si glutamatului;
  • Cãi de transmisie neuronalã pentru aferentele vagale spre amigdalã si cortexul infralimbic;
  • Legãtura între functia locus ceruleus si efectele SNV (Krahl si colab., 1998)

Optimismul referitor la potentialul acestei metode este întãrit de constatarea unei îmbunãtãtiri în 40% dintr-un lot de 30 de pacienti cu tulburare depresivã majorã (TDM) cronicã si complicatã cu recurente si multiple esecuri terapeutice. Scepticismul (cel putin temporar) este dat de comportarea multor metode promitãtoare de tratament psihiatric în studiile dublu-orb versus placebo. Potentialul unui placebo care combinã noutatea, chirurgia si stimularea electricã este expectat a fi înalt, cu toate impedimentele unei conditii cronice si refractare.

Sistemul NCP folosit pentru SNV are avantajul experientei pe câteva mii de cazuri; necesitã o implantare chirurgicalã similarã unui pacemaker cardiac, în peretele toracic stâng, conectat printr-un electrod subcutanat la nervul vag, la nivelul gâtului. Parametrii stimulãrii pot fi modificati prin telecomandã; cu toate cã intensitatea stimulãrii determinã gradul de confort, cei mai multi pacienti îsi gãsesc o dozã optimã tolerabilã, un magnet extern permitând pacientului sã suspende temporar stimularea în caz de inconfort sau interferentã cu alte functii.

Cea mai comunã neplãcere este rãguseala, întâlnindu-se si dureri toracice, tuse sau dispnee. Complicatiile chirurgicale reprezintã desigur un risc, dar sunt tranzitorii. Nu au fost raportate abandonãri datoritã efectelor secundare. Consecintele pe termen lung ale SNV rãmân de clarificat, ca si aplicarea în alte tulburãri psihice. Stimularea vagului stâng este creditatã ca având un impact minim asupra functiei cardiace, mai redus ca stimularea vagului drept; asa cum a observat George si colab., în timpul implantãrii pot apare asistolii tranzitorii cu durata de 10-20 sec.

Este important de stabilit care dintre efectele complexe ale SNV conduce atât la actiunea anticonvulsivantã, cât si la cea antidepresivã; modelele animale pentru studiul mecanismelor anticonvulsivante sunt mai veridice decât modelele animale ale depresiei. Cu ajutorul acestor modele si al leziunilor selective ale cãilor specifice, combinate cu interventii farmacologice sistemice sau locale, vor fi clarificate mecanismele centrale anticonvulsivante implicate.

Nervul vag are peste 80% fibre senzitive aferente, ce se terminã în nucleul tractului solitar. Acesta trimite proiectii în multe arii cerebrale, inclusiv în locus ceruleus (principala arie corticalã noradrenergicã) si nucleul parabrahial, ce au proiectii extensive la toate nivelele mezocortexului. Interesant este cã lezarea locusului ceruleus sau inactivarea sa cu lidocaina anuleazã efectul anticonvulsivant al SNV, sugerând un rol important al sistemului noradrenergic în obtinerea efectelor anticonvulsivante. Aceastã ipotezã este sustinutã de constatarea cã SNV potenteazã memoria de fixare la oameni si cã - cel putin la sobolani - influentele vagale nu sunt implicate în acest efect. Activarea locusului ceruleus prin mecanisme vagale implicã actiunea CRF si a aminoacizilor excitatori; rolul locusului ceruleus în actiunile antidepresive rãmâne de lãmurit. Este interesant faptul cã vagul poate fi implicat în îmbunãtãtirea de scurtã duratã a timiei depresivilor dupã administrarea de endotoxinã, care creste citokinele plasmatice, deoarece multe rãspunsuri corticale la administrarea i.v. a citokinelor sunt partial dependente de nervul vag.

Folosirea SNV în tratamentul epilepsiei a fãcut posibilã studierea schimbãrilor induse de SNV în fluxul sanguin cerebral regional si a parametrilor neurochimici în LCR. Ar fi foarte interesant de urmãrit dacã SNV produce aceleasi modificãri fiziologice si comportamentale atât la epileptici cât si la depresivi. Asa cum descoperirea IMAO a condus la teoria monoaminicã în depresie, eficacitatea SNV va stimula lãmurirea aspectelor anatomice si neurofiziologice ale actiunii antidepresive.

Un studiu multicentric a fost efectuat pe 30 de pacienti adulti în ambulatoriu, suferind de tulburare depresivã majorã, nonpsihoticã, refractarã la tratament (n = 21) sau tulburare bipolarã de tip I (n = 4) sau II (n = 5; faza depresivã), care au esuat la cel putin 2 abordãri medicamentoase în timpul episodului depresiv major curent; acestora li s-a implantat un sistem NCP pentru SNV. O perioadã de control de 2 sãptãmâni (fãrã stimulare) a fost urmatã de 10 sãptãmâni de SNV. În cursul episodului depresiv major curent (lungime medie = 4,7 ani) pacientii nu rãspunseserã adecvat la 2 (n = 9), 3(n = 2), 4(n = 6), 5 sau mai multe (n = 13) abordãri de medicatie antidepresivã sau terapie electroconvulsivantã (n = 17). Scorurile de bazã pe scara Hamilton cu 28 itemi pentru depresie au fost în medie de 38. Ratele de rãspuns (> 50% reducere în scorurile de bazã) atât pentru scara Hamilton, cât si pentru scara CGI (index de îmbunãtãtire), au fost de 40%, iar pentru scara MADRS au fost de 50%. Ameliorarea simptomatologiei (acompaniatã de o substantialã îmbunãtãtire functionalã) s-a mentinut pe o lungã perioadã de timp în cursul monitorizãrii, conducând la concluzia cã SNV are efecte antidepresive aplicabile în depresia refractarã la tratament.

Rata de remisiune (scorul Hamilton < 10) a fost de 17%, rãspunsul la tratament apãrând între 1 si 10 sãptãmâni de la initierea stimulãrii. În prezent, toti cei 10 pacienti responsivi pentru care existã date post-studiu au mentinut rãspunsul favorabil de-a lungul a 4-9 luni dupã implantare. Efectele adverse au fost aceleasi ca la pacientii epileptici tratati prin SNV; ele au apãrut numai în timpul stimulãrii, nici unul dintre pacienti neîntrerupând tratamentul datoritã acestor efecte. Unul dintre pacienti a dezvoltat hipomanie, remisã prin reducerea stimulãrii.

Studiul nu a avut un grup de control; de aceea nu se pot trage concluzii definitive asupra eficacitãtii metodei. Cu toate cã îmbunãtãtirea spontanã sau efectul placebo nu pot fi excluse în absenta unui grup de control, existã câteva argumente împotriva acestora:
1. nici un pacient nu a rãspuns în timpul celor 2 sãptãmâni de nonstimulare postimplantare (scorurile Hamilton în aceastã perioadã au rãmas neschimbate);
2. însãsi natura pacientilor din studiu, cu episoade depresive majore prelungite, tratate agresiv înainte de admiterea în studiu, este un argument împotriva efectelor nonspecifice care ar putea cauza aceste rezultate;
3. datele monitorizãrii sugereazã cã pacientii responsivi si-au mentinut rãspunsul si dupã terminarea studiului, acest lucru neputând fi pus pe seama „efectului placebo“. Între datele care evidentiazã activitatea antidepresivã a SNV se include:

  • aparitia hipomaniei la un pacient;
  • faptul cã 40% din pacientii care nu luau antidepresive au rãspuns la SNV;
  • tendinta spre valori mai mici ale curentului de stimulare este asociatã cu un rãspuns mai bun.

Studiile viitoare ar trebui sã rãspundã la urmãtoarele întrebãri:

  • Nonresponsivii la SNV pe perioada studiului ar putea deveni responsivi dupã stimulare pe termen lung cu modificarea parametrilor de stimulare?
  • Asigurã SNV remisiunea pe termen lung a simptomelor - luni sau ani dupã rãspunsul initial? Existã predictori sau corelatii cu rãspunsul sau cu timpul de aparitie al acestuia? Poate fi redusã sau eliminatã medicatia odatã obtinut un rãspuns stabil la SNV?
  • Unde se încadreazã SNV în algoritmii de tratament ai depresiei majore sau tulburãrii bipolare?

Bibliografie

1. Amar A.P., Heck C.N., Levy M.L., DeGiorgio C.M., Oviedo S., Apuzzo M.L.J. (1998) An institutional experience with cervical vagus nerve trunk stimulation for medically refractory epilepsy: Rationale, technique and outcome. Neurosurgery 43: 1265-1280.
2. Asconape J.J., Moore D.D., Zipes D.P., Hartman L.M., Duffell W.H. Jr (1999) Bradycardia and asystole with the use of vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: A rare complication of intraoperative device testing. Epilepsia 40: 1452-1454.
3. Bailey P., Bremer F. (1938) A sensory cortical representation of the vagus nerve. J. Neurophysiol., 405-412.
4. Ballenger J.C., Post R.M. (1980) Carbamazepine(Tegretol)in manic depressive illness:a new treatment. Am. J. Psychiatry 137: 782-790.
5. Bejjani B.-P., Damier P., Arnulf I., Thivard L., Bonnet A.M., Dormont D., et al (1999) Transient acute depression induced by high-frequency deep brain stimulation. N. Engl. J. Med. 340: 1476-1480.
6. Ben-Menachem E., Hamberger A., Hedner T., Hammond E.J., Uthmann B.M., Slater J. et al (1995) Effects of vagus nerve stimulation on amino acids and other metabolites in the CSF of patients with partial seizures. Epilepsy Res. 20: 221-227.
7. Bremner J.D., Innis R.B., Salomon R.M., Staib L., Ng C.K., Miller H.L. et al (1997) PET measurement of cerebral metabolic correlates of depressive relapse. Arch. Gen. Psychiatry 54: 364-374.
8. Calabrese J.R., Delucchi G.A. (1989) Phenomenology of rapid cycling manic depression and its treatment with valproate. J. Clin. Psychiatry 50: 30-34.
9. Clark K.B., Naritoku D.K., Smith D.C., Browning R.A., Jensen R.A. (1999) Enhanced recognition memory following vagus nerve stimulation in human subjects. Nat. Neurosci. 2:.94-98.
10. Cyberonics (1998) Physician`s Manual for the NCP Pulse Generator. Houston: Cyberonics.
11. Damier P. (1998) The stimulation of deep cerebral structures in the treatment of Parkinson`s disease(abstract). Eur. Neuropsychopharmacol. 8: S89-S13.04.
12. Dell P., Olson R. (1951) Projections "secondaires" mesencephaliques, diencephaliques et amigdaliennes des afferences viscerales vagales. C. R. Soc. Biol. 145: 1088-1091.
13. Ebert D., Feistel H., Barocka A., Kaschka W. (1994) Increased limbic flow and total sleep deprivation in major depression with melancholia. Psychiatry Res. 55: 101-109.
14. Fatemi S.H., Rapport D.J., Calabrese J.R., Thuras P. (1997) Lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. J. Clin. Psychiatry 58: 522-527.
15. Fisher R.S., Handforth A. (1999) Reassessment:Vagus nerve stimulation for epilepsy:A report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee for the American Academy of Neurology. Neurology, 53: 666-669.
16. Foley J.O., DuBois F. (1937) Quantitative studies of the vagus nerve in the cat. I. The ratio of sensory and motor studies. J. Comp. Neurol. 67: 49-67.
17. George M.S., Belmaker R.H., editors (1999) Transcranial Magnetic Stimulation in Neuropsychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Press.
18. George M.S., Post R.M., Ketter T.A., Timbrell T.A., Speer A.M. (1997) Neural mechanisms of mood disorders. Curr. Rev. Mood Anxiety Disord. 1: 71-83.
19. Glassman A.H. (1998) Depression, cardiac death and the central nervous system. Neuropsychobiology 37: 80-83.
20. Goodwin F.K., Jamison K.R. (1990) Medical treatment of acute bipolar depression. In: Goodwin FK editor. Manic Depressive illness. Oxford, UK: Oxford University Press, 630-644.
21. Gray J.A. (1982) The neuropsychology of anxiety: An enquiry into the functions of the septo-hippocampal system. New York: Oxford University Press.
22. Harden C.L., Pulver M.C., Nikolov B., Halper J.P., Labar D.R. (1999) Effect of vagus nerve stimulation on mood in adult epilepsy patients (abstract). Neurology 52(suppl. 2): A238-P03122.
23. Henry T.R., Votaw J.R., Pennell P.B., Epstein C.M., Bakay R.A.E., Faber T.L. et al (1999) Acute blood flow changes and efficacy of vagus nerve stimulation in partial epilepsy. Neurology 52: 1166-1173.
24. Hu T.W., Rush A.J. (1995) Depressive disorders: Treatment patterns and costs of treatment in the private sector of the United States. Soc. Psychiatry Psychiatr Epidemiol 30: 224-230.
25. Kral S.E., Clark K.B., Smith D.C., Browning R.A. (1998) Locus coeruleus lesions suppress the seizure attenuating effects of vagus nerve stimulation. Epilepsia 39: 709-714.
26. Maclean P.D. (1990) The triune brain in evolution:Role in paleocerebral functions. New York: Plenum Press.
27. Naritoku D.K., Terry W.J., Helfert R.H. (1995) Regional induction of Fos immunoreactivity in the brain by anticonvulsant stimulation of the vagus nerve. Epilepsy Res. 22: 53-62.
28. Olfson M., Marcus S., Sackeim V.A., Thompson J., Pincus H.A. (1998) Use of ECT for the inpatient treatment of recurrent major depression. Am. J. Psychiatry 155: 22-29.
29. Penry J.C., Dean J.C. (1990) Prevention of intractable partial seizures by intermittent vagal stimulation in humans. Preliminary results (abstract). Epilepsy 31(suppl): S40-S43.
30. Rutecki P. (1990) Anatomical, Physiological and theoretical basis for the antiepileptic effect of vagus nerve stimulation. Epilepsia 31: S1-S6.
31. Sackeim H.A. (1999) The anticonvulsant hypothesis of the mechanism of action of ECT: Current status. J ECT 15: 5-26.
32. Schachter S.C., Saper C.B., (1998) Vagus nerve stimulation (progress in epilepsy research). Epilepsia 39: 677-686.
33. Swann A.C., Bowden C.L., Morris D., Calabrese J.R., Petty F., Small J. et al (1997) Depression during mania. Treatment response to lithium or divalproex. Arch. Gen. Psychiatry 54: 37-42.
34. Van Bockstaele E.J., Peoples J., Valentino R.J. (1999) Anatomic basis for differential regulation of the rostrolateral perilocus coeruleus region by limbic afferents. Biol. Psychiatry 46: 1352-1363.
35. Watkins L.L., Grossman P., Krishnan R., Sherwood A. (1998) Anxiety and vagal control of heart rate. Psychosom. Med. 60: 498-502.
36. Zabara J. (1985b) Time course of seizure control to brief, repetitive stimuli (abstract). Epilepsia 26: 518.

***

Sponsori si parteneri