Studiu descriptiv asupra debutului tulburarii bipolare la copil si adolescent

Iuliana DOBRESCU*, Laura MATEESCU*, Claudia ALECU*

Rezumat

Obiectiv: analiza caracteristicilor debutului tulburãrii bipolare la copil si adolescent.

Material si metodã: lotul de studiu a fost alcãtuit din 115 subiecti, 58 bãieti si 5 fete, internati într-o perioadã de 10 ani, 1992-2001, în Clinica de Psihiatrie a Copilului si Adolescentului a Spitalului Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al. Obregia“. Lotul a fost format din subiecti diagnosticati cu tulburare bipolarã, conform criteriilor DSM-IV-TR, având vârsta la debutul bolii cuprinsã între 12 si 18 ani. Prelucrarea datelor s-a fãcut folosind analiza statistico-matematicã ANOVA.

Rezultate: au fost obtinute informatii despre tipul episodului de debut în functie de sex, de vârsta de debut, de prezenta sau absenta manifestãrilor atipice-psihotice.

Cuvinte cheie: debut, tulburare bipolarã, copil, adolescent.

Abstract

Objective: the goal of our study was to analyze the onset of the Bipolar Disorder in children and adolescents.

Material and Method: a group of 115 patients, 58 boys and 57 girls, hospitalized during a 10 years period, 1992-2001, in Children and Adolescents Psychiatry Department of „Al. Obregia“ Hospital of Psychiatry, having Bipolar Disorder in concordance with DSM-IV-TR criteria and with the onset age between 12-18 ani. Data have been processed statistical and mathematical in ANOVA variation analysis.

Results: it were obtained informations about the type of the onset episode depending on sex, the age at the onset, the presence or the absence of the atypical-psychotic features.

Key words: onset, bipolar disorder, child, adolescent.

Aspecte istorice si de cercetare
în tulburarea bipolarã
la copii si adolescenti

Conceptul de tulburare bipolarã la copii si adolescenti a fost recunoscut si descris încã din antichitate de Aretaeus.

La începutul anilor 1800, Esquirol a descris trei cazuri de mânie si melancolie prepubertarã, apoi în deceniul 9 al aceluiasi secol Moreau de Tours a descris stãri psihotice excitate la copii, Ritti a descris un caz de psihozã circularã începând la vârsta de 12 ani, Emminghaus si contemporanii sãi au notat multe similaritãti simptomatice între mânia si melancolia de la adult si de la copil.

Între 1900 si 1910, Soukhanoof si Gannouchkine au gãsit debut înainte de 15 ani la 18% din 84 de pacienti cu PMD/tulburare bipolarã. În 1920, Rumke a descris mânia ca cea mai frecventã psihozã la copii. Homeberger a notat frecventa anxietãtii si a stãrilor de dispozitie mixtã la copiii cu tulburare bipolarã.

Între 1930 si 1960, teoreticienii sustineau cã mânia si melancolia nu sunt foarte frecvente la copii, ei asociau tulburãrile majore ale dispozitiei cu disfunctia post- pubertarã sau de adolescentã târzie a superego-ului. Lurie considerã în 1950 cã tulburarea bipolarã pur si simplu nu apare în copilãrie.
În 1960, un important studiu al lui Anthony si Scott a propus primele criterii diagnostice operationle pentru tulburare bipolarã cu debut în copilãrie bazate pe criteriile adultilor.

La sfârsitul anilor ’70, criterii pentru tulburare bipolarã a copilãriei au fost propuse de DeLong si Davis.

Kraepelin, Lange si Wertham au recunoscut cã tulburarea bipolarã începe în 34,8%, 20% si respectiv 18% din cazuri înainte de perioada de adult.

Într-unul din putinele studii epidemiologice care includ tulburare bipolarã ca posibilã categorie diagnosticã, Lewinsohn si colab. au gãsit o prevalentã lifetime a tulburãrii bipolare de 0,90-1,41% într-un lot de 1700 adolescenti.

Faedda si colab. 2001 prezentând datele dintr-un total de 34 de studii efectuate pe 2168 pacienti cu tulburare bipolarã cu debut în perioada copilãriei au arãtat cã raportul 1134:1033 a fost doar usor în favoarea femeilor.

Chang si colab. 2001 afirmã într-o lucrare recentã cã tulburarea bipolarã pediatricã este o afectiune a cãrei diagnosticare este în crestere, ea afectând 1% din copii si adolescenti.

Findling si colab. 2001 au studiat boala bipolarã tip I pe un lot de 90 copii si adolescenti gãsind o prezentare clinicã similarã la cele douã categorii de vârstã.

Kessler si colab. 2001 într-o evaluare retrospectivã asupra vârstei de debut a simptomatologiei bipolare, relateazã cã 50% din tinerii care au debutat cu manifestãri depresive si 90% din cei care au debutat cu mânie continuã sã prezinte simptomele în perioada de adult.

Wozniak si colab. 2001 raporteazã cã, comportamentul maniacal la copii reprezintã 16% din consultatiile pacientilor din ambulator.

Sanchez si colab. 1999 precizeazã cã fenomenologia tulburãrii bipolare la copil si adolescent este caracterizatã printr-o prezentare înalt variabilã, cu tendinta de a dezvolta treptat o asemãnare cu fenotipul adultului, odatã cu cresterea în vârstã.

Rasanen si colab. 2000 aratã într-un raport al unui studiu finlandez cã din rata anualã de 0,03% de pacienti spitalizati cu tulburare bipolarã 2% erau sub 20 de ani.

Wozniak si colab. 1999 precizeazã cã tulburarea bipolarã la copii prezintã un aspect clinic atipic fatã de standardele adultului, cu iritabilitate, cronicitate si simptome de mânie amestecate ce cele depresive. Studiind copii prepuberi cu mânie, autorii au gãsit debut depresiv la 44%, maniacal la 19% si mixt la 37%.

Faedda si colab. 2001 comunicã cã cel putin 25% din cazurile de tulburare bipolarã raportate au debut înainte de 20 de ani. De asemenea, aceiasi autori comunicã cã în rândul celor cu tulburare bipolarã, 35% au avut ca primã manifestare depresia, iar mânia si simptomele mixte doar 12% din cazuri.

Într-un studiu pe 115 adolescenti cu tulburare bipolarã, Lewinshon si colab. au gãsit cã debutul a fost la o vârstã medie de 11,8 ani si a fost depresiv în 61% din cazuri.

În ceea ce priveste frecventa tulburãrii bipolare la copiii si adolescentii din România, ultimul mare studiu epidemiologic efectuat în perioada 1981-1984 si publicat partial de Maria Grigoroiu Serbãnescu în 1999, a prezentat o prevalentã de 0,05% a tulburãrii bipolare la categoria de vârstã 12-16 ani.

Numeroase studii recente ale Asociatiei Americane de Psihiatrie au demonstrat debutul timpuriu al tulburãrii bipolare, faptul cã aceasta a fost subdiagnosticatã la aceastã vârstã datoritã confuziei cu tulburarea hiperactivã cu deficit de atentie si cu tulburãrile de comportament.

Totusi, multe aspecte ale acestei tulburãri pe care o putem gãsi în literatura de specialitate sub diferite denumiri: Paediatric Bipolar Disorder (PBD), Prepubertal and early adolescent Bipolar Disorder (PEA-BD), Early-onset Bipolar Disorder, Paediatric-onset Bipolar Disorder, Bipolar Disorder in Children and Adolescents au fost mult mai putin studiate decât tulburarea bipolarã cu debut la adult.

Scopul studiului nostru este acela de a analiza aceastã patologie complexã care este tulburarea bipolarã cu debut la copil si adolescent prin prisma caracteristicilor debutului afectiunii. Prezentãm în aceastã lucrare rezultatele unei prime etape a studiului nostru, astfel cã datele prezentate au preponderent un caracter descriptiv.


Caracteristici clinice ale
tulburãrii bipolare la copil
si adolescent

Desi existã similaritãti între tabloul clinic al tulburãrii bipolare la copil si adolescent si cel de la adult, cazurile cu debut în copilãrie si adolescentã nu pot fi definite doar prin caracteristicile tulburãrii adultului.

Numeroase studii mentioneazã tendinta de subdiagnosticare a tulburãrii bipolare la copil si adolescent, recomandându-se o analizã atentã a pacientilor cu tulburare hiperkineticã cu deficit de atentie, tulburare de conduitã, schizofrenie. Datele din literaturã precizeazã cã o evaluare mai atentã ar putea reîncadra o parte din acesti pacienti în categoria celor cu tulburare bipolarã.

Tabloul clinic a tulburãrii bipolare prezintã unele diferente în functie de vârstã, între copil si adolescent.

La copii si adolescenti, hiperactivitatea este mentionatã ca fiind manifestarea comportamentalã tipicã a mâniei. La copii, în special la cei mai mici de 8 ani, simptomele care apar cel mai frecvent în episodul maniacal sunt dispozitia iritabilã si labilã. La copiii mai mari si la adolescenti, mânia este similarã cu sindromul prezent la adult: dispozitie euforic-iritabilã, grandoare, fugã de idei.

Evolutia tulburãrii bipolare la copil este mai putin clar episodicã decât la adolescent si la adult, frecvente fiind la copii iritabilitatea continuã, disforia, labilitatea afectivã precum si afectarea functionalã, în timp ce la adolescent evolutia este episodicã, asemãnãtoare cu cea de la adult.

Debutul tulburãrii bipolare la copil este însotit mai frecvent de prezenta ideilor delirante si halucinatiilor decât debutul la vârsta adolescentei.

O trãsãturã a tulburãrii bipolare la copil si adolescent este prezenta stãrilor mixte (caracterizate fie prin concomitenta simptomelor maniacale si depresive, fie prin alternarea rapidã a acestora) într-o proportie superioarã tulburãrii bipolare a adultului.


Material si metodã

Rezultatele ce vor fi prezentate au fost obtinute prin analiza unui lot de 115 de pacienti internati în Clinica de Psihiatrie a Copilului si Adolescentului a Spitalului „Prof. Dr. Al. Obregia“ din Bucuresti în perioada 1992-2001.

Criteriul de selectie si de includere în lot a fost diagnosticul clar de boalã afectivã bipolarã tip I sau tip II, conform criteriilor DSM-IV-TR. Nu au fost inclusi în lot pacientii care au fost internati pentru: boalã afectivã unipolarã, tulburare depresivã reactivã, tulburare distimicã, tulburare schizoafectivã.

Lotul este alcãtuit din 115 pacienti din care 58 bãieti (50,4%) si 57 fete (49,5%).

Vârsta pacientilor la debutul bolii a fost cuprinsã între 12 ani si 18 ani cu o medie de 14,54.

Lotul cuprinde pacienti care au avut între 2 si 6 internãri în perioada 1992-2001.

Colectarea datelor s-a realizat prin consultarea foilor de observatie ale pacientilor, obtinându-se astfel informatii legate de:
1. sexul pacientului;
2. vârsta la debutul bolii: 7 grupe de vârstã 12, 13, 14, 15, 16, 17 si 18 ani, pe care le-am grupat în 2 categorii: 12-14 ani si 15-18 ani;
3. tipul de episod cu care a debutat boala;
4. prezenta sau absenta elementelor atipice asociate episodului de debut;
5. evolutia în timp a bolii: numãrul de episoade ulterioare.

Prelucrarea datelor s-a realizat prin analizã statistico-matematicã.


Rezultate si discutii

Acest studiu este încã în derulare; noi pacienti sunt luati în lucru aplicându-li-se încã de la prima internare interviul structurat K-SADDS, diagnosticul corect nu poate fi din pãcate formulat de la debut: criteriul timp, obligativitatea existentei a cel putin douã episoade, dar mai ales prezenta de multe ori a elementelor psihotice îngreuneazã diagnosticul în psihopatologia infantilã. Vom prezenta numai date preliminare pentru lotul pe care l-am analizat deja.

Distributia pacientilor pe sexe

Sex
M
F
Nr. de pacienti
58
57
P = 0,974827

În concordantã cu datele din literaturã, în lotul nostru nu au existat diferente semnificative de frecventã a tulburãrii între sexe. Bãietii au fost 54,4%, iar fetele 49,5%.

Repartitia pe vârste a debutului bolii bipolare

Se observã cã 70% din pacienti au fost cuprinsi în intervalul de vârste 13-14-15 ani.

Varsta la debutul bolii (ani)
12
13
14
15
16
17
18
Nr. de pacienti
6
24
27
30
19
7
2

Unul dintre lucrurile care ar trebui studiat si schimbat este ideea cã Boala Bipolarã ar fi rarã în copilãrie si improbabilã înainte de pubertate. Datele din acest studiu se alãturã dovezilor clare datând de mult timp, în legãturã cu debutul timpuriu al bolii bipolare (Rice et al, 1987).

Tipul episodului de debut al bolii

 
Tip episod debut
 
 
Depresiv
Maniacal
Hipomaniacal
Mixt
 
Sex masculin
20
35.09%
42.55%
8
14.04%
57.14%
11
19.30%
57.89%
18
31.58%
51.43%
57
Sex feminin
27
46.55%
57.45%
6
10.34%
42.86%
8
13.49%
42.11%
17
29.31%
48.57%
58
 
47
100%
14
100%
19
100%
37
100%
115
Chi-square = 0,093791; p=0,99257

Tipul episodului
Nr. pacienti
Procentul de debut (%)
Depresiv
47
40.8
Maniacal
14
12.1
Hipomaniacal
19
16.5
Mixt
35
30.4

Tabelul ilustreazã procente mai mari de cazuri cu debut prin episod depresiv si mixt (40,8% si 30,4%) si procente mici si relativ egale de debut prin episod maniacal si hipomaniacal (12,1%, respectiv 16,5%).

Atât la fete cât si la bãieti majoritatea subiectilor, 70% (46,5% plus 29,3%), respectiv 60% (35% plus 31,5%) debuteazã prin episod depresiv sau mixt, restul debutând prin episod maniacal si hipomaniacal.

Debutul prin fiecare din tipurile de episod (depresiv, maniacal, hipomaniacal, mixt) s-a fãcut prin procente comparabile în amândouã categoriile de vârstã, 12-14 ani si 15-18 ani (42,55% respectiv 57,45%, 57,14% respectiv 42,86%, 57,89% respectiv 42,11%, 51,43% 48,57%).

În cele douã categorii de vârstã, bãietii si fetele debuteazã prin acelasi tip de episod în procente comparabile; în cazul episodului depresiv 43,48% la 12-14 ani si 41,67% la 15-18 ani.

Relatia dintre sex si numãrul de episoade

Sex
Numar episoade
2
3
4
6
M
39
50%
11
45.83%
7
57.89%
1
50%
F
39
50%
13
54.17%
4
36.36%
1
50%
 
78
100%
24
100%
11
100%
2
100%
p= 0,80700; chi-square 0,976227

Pacientii din lotul nostru au prezentat o evolutie episodicã cu 2, 3, 4 si 6 episoade, majoritatea fiind reprezentatã de cei cu 2 episoade (76,24% respectiv 68,42%), fãrã sã existe diferente între sexe în ceea ce priveste procentul de evolutie cu una din categoriile de episoade.

Relatia dintre grupa de vârstã si numãrul de episoade

Sex
Numar episoade
2
3
4
6
12-14 ani
34
43.59%
15
62.50%
8
72.73%
0
0%
15-18 ani
44
56.41%
9
37.50%
3
27.27%
2
100%
 
78
100%
24
100%
11
100%
2
100%
p= 0,07043; chi-square 7.046616

Între cele douã categorii de vârstã, am gãsit procente comparabile de evolutie cu 2, 3, 4 si 6 episoade.

Relatia tip episod de debut – numãr de episoade

Tip episod debut
Numar episoade
2
3
4
6
Episod depresiv
34
72.34%
9
19.5%
3
27.27%
1
50%
Episod maniacal
10
71.43%
4
28.57%
0
0%
0
0%
Episod hipomaniacal
11
57.89%
6
31.58%
2
10.53%
0
0%
Episod mixt
23
65.71%
5
14.29%
6
44.44%
1
2.86%
p = 0,528258; chi- square =7,525449; df = 9

Tipul episodului de debut nu a influentat semnificativ evolutia bolii ca numãr de episoade. Fie cã a debutat prin episod depresiv, maniacal, hipomaniacal sau mixt, boala a prezentat în ordine descrescãtoare 2, 3, 4 sau 6 episoade.

Evolutia bolii - numãrul total de episoade

Nr. de episoade
Nr. de pacienti
Procent
cu 2 episoade
78
67.8%
cu 3 episoade
24
20.8%
cu 4 episoade
11
9.5%
cu 6 episoade
2
1.7%

Se observã în acest tabel cã în cele mai multe dintre situatii, pacientii au prezentat douã si trei episoade, fapt care reprezintã un mod de ilustrare a evolutiei bolii.

Elemente atipice/psihotice la debutul bolii bipolare

Elemente atipice
Prezente
Absente
Nr. de pacienti
16
99
Procent
13,9%
86,1%

Relatia între prezenta elementelor atipice/psihotice la debutul bolii bipolare si numãrul de episoade

Nr. de episoade
Cu elemente atipice
Fara elemente atipice
2 episoade
9
56.25%
69
69.70%
3 episoade
4
25%
20
20.20%
4 episoade
2
12.50%
9
9.09%
6 episoade
1
6.25%
1
1.01%
p = 0,41335; chi-square = 2,861055; df = 3

Prezenta elementelor atipice la primul episod nu a influentat evolutia bolii sub aspectul numãrului de episoade.


Discutii

Tulburarea bipolarã cu debut în copilãrie si adolescentã a devenit treptat o tulburare din ce în ce mai acceptatã în spectrul patologiei psihiatrice. Se admite cã existã diferente între aspectul tulburãrii la adult si cel de la copil si adolescent. În aceeasi mãsurã se admit diferentele între debutul tulburãrii în perioada de adult si debutul în perioada de copil si adolescent.

Într-o primã etapã, studiul nostru a analizat o perioadã de 10 ani, 1992-2001, interval în care 115 copii si adolescenti cu tulburare bipolarã au fost internati în Clinica de Psihiatrie a Copilului si Adolescentului a Spitalului „Al. Obregia“.

Procentul de fete si bãieti a fost comparabil, neexistând diferente semnificative între frecventa tulburãrii între cele douã sexe.

În ceea ce priveste vârsta la debut, putem remarca o frecventã maximã în intervalul 13–15 ani.

În concordantã cu datele din literaturã, tulburarea bipolarã la copii si adolescenti debuteazã cel mai frecvent prin episod depresiv sau mixt. Aceastã repartitie se mentine si la analiza debutului tulburãrii bipolare în raport cu sexul, dar cu o usoarã crestere a frecventei debutului prin episod depresiv la fete în raport cu bãietii, dar nesemnificativ statistic.

Analizând tipul episodului de debut pe grupe de vârstã, nu am gãsit caracteristici particulare ale debutului pentru vreuna din categoriile de vârstã. Am remarcat o usoarã tendintã de debut prin episod depresiv în grupã de vârstã 15-18 ani, dar nesemnificativã statistic.

Nu am gãsit diferente semnificative statistic ale tipului episodului de debut în functie de sex si de categoria de vârstã.

Categoria de vârstã la care debuteazã boala sau sexul pacientului nu influenteazã semnificativ numãrul de episoade, deci evolutia bolii.

Prezenta sau absenta manifestãrilor atipice la debutul bolii nu influenteazã semnificativ evolutia acesteia.


Concluzii

Pe baza acestui studiu de tip descriptiv se pot face urmãtoarele consideratii interesante legate de debutul bolii bipolare la copil si adolescent bazate pe urmãtoarele rezultate:

  • Tulburarea bipolarã reprezintã o patologie prezentã la copil cu manifestãri asemãnãtoare adultului, dar si cu particularitãti specifice legate de vârstã, nivelul de neurodezvoltare, de capacitatea si de nivelul de exprimare al copilului.
  • Tulburarea bipolarã reprezintã de asemenea o patologie semnificativã pentru adolescent.

O altã observatie interesantã ar fi legatã de forma episodului de debut. Se observã caracteristica debutului prin episod depresiv si mixt la toate grupele de vârstã. Ceea ce este de remarcat ar fi procentul considerabil de debuturi prin episod mixt care într-un fel se aseazã pe aceeasi linie cu cele mai noi ipoteze legate de tulburarea bipolarã la copil care este consideratã drept: „cronicã, non-episodicã, mixtã si rapid ciclantã“.

Se poate remarca în cadrul lotului de pacienti prezenta de numeroase episoade în contextul tulburãrii bipolare. Acest fapt sugereazã gravitatea si cronicitatea tulburãrii.

Un alt fapt rezultat din acest studiu este dat de prezenta elementelor atipice/psihotice în cadrul episodului de debut ceea ce îngreuneazã de multe ori diagnosticul, dar evolutia ulterioarã ajutã la formularea lui corectã.

Toate aceste rezultate sunt o pledoarie pentru importanta tulburãrii bipolare la copil si adolescent si pentru cercetarea debutului aceste afectiuni ca element semnificativ de apreciere si evaluare a acestei patologii.

Bibliografie
1. Akin L.K. (2001) Pediatric and adolescent bipolar disorder: medical resources. Med Ref Serv Q 20(3):31.
2. Carlson G.A., Bromet E.J., Driessens C., Mojtabai R., Schwartz J.E. (2002) Age at onset, childhood psychopathology, and 2-year outcome in psychotic bipolar disorder. Am J Psychiatry 159(2):307-9.
3. Chang K.D., Ketter T.A. (2001) Special issues in the treatment of paediatric bipolar disorder. Expert Opin Pharmacother 2(4):613-22.
4. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder TR (2000), American Psychiatric Association.
5. Faedda G., Baldessarini R., Suppes T., Tondo Becker I., Lipschitz D. (1995) Pediatric-Onset Bipolar Disorder: A Neglected Clinical and Public Health Problem Harvard Rev Psychiatry 3:171-95.
6. Findling R.L., Gracious B.L., McNamara N.K., Youngstrom E.A., Demeter C.A., Branicky L.A., Calabrese J.R. (2001) Rapid, continuous cycling and psychiatric co-morbidity in pediatric bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 62 Suppl 14:10-5.
7. Geller B., Zimerman B., Williams M., Bolhofner K., Craney J.L., Delbello M.P., Soutullo C.A. (2000) Diagnostic characteristics of 93 cases of a prepubertal and early adolescent bipolar disorder phenotype by gender, puberty and comorbid attention deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 10(3):157-64.
8. Geller B., Clark K., Fox L.W., (1994) Rate and predictors of prepubertal bipolarity during follow-up of 6 to 12 year old depressed children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 33:461-468.
9. Glovinsky I. (2002) A brief history of childhood-onset bipolar disorder through 1980. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 11(3):443-60.
10. Grigoroiu-Serbãnescu M., Christodorescu D., Canttili L., Jost L., Nedelcu L. (2001) Epidemiologia tulburãrilor psihice si neurologice la copii si adolescenti în România (Proiectul Centaur). Revista Românã de Psihiatrie, Seria a III-a, Volum III, nr. 1-2.
11. Hechtman L., Greenfield B. (2001) Juvenile onset bipolar disorder. J Clin Psychiatry 62 Suppl 14:10-5.
12. Himmelhoch H.M., Garfinkel M.E. (1986) Mixed mania: diagnosis and treatment. Psychopharmacol Bull 22:613-620.
13. James A.C., Javaloyes A.M. (2001) The treatment of bipolar disorder in children and adolescents. J Child Psychol Psychiatry 42(4):4.
14. Kessler R.C., Avenevoli S., Ries Merikangas K. (2001) Mood disorders in children and adolescents: an epidemiologic perspective. Biol Psychiatry 15; 49(12):1002-14.
15. Kutcher S., (1993) Bipolar disorder in an adolescent cohort. Abstracts of the annual meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, San Antonio, TX.
16. Loranger A.W., Levine P.M. (1978) Age at onset of bipolar affective illness. Arch Gen Psychiatry 35(11):1345-8.
17. Puig-Antich J (1980) Affective disorders in childhood - A review and perspective. Psychiatric Clinics of North America, 3:403-423.
18. Rasanen P., Tiihonen J., Hakko H.( 2000) The incidence of bipolar disorder in Finland J. Affect Disord Jun 58(3):215-21.
19. Sanchez L., Hagino O., Weller E., Weller R. (1999) Bipolarity in children. Psychiatr Clin North Am 22(3):629-48.
20. Schurhoff F., Bellivier F., Jouvent R., Mouren-Simeoni M.C., Bouvard M., Allilaire J.F., Leboyer M. (2000) Early and late onset bipolar disorders: two different forms of manic-depressive illness? J Affect Disord 58(3):215-21.
21. Sibisi C.D. (1990) Sex differences in the age of onset of bipolar affective illness. Br J Psychiatry 156:842-5.
22. Steele M., Fisman S. (1997) Bipolar disorder in children and adolescents: current challenges. Can J Psychiatry 42(6):632-6.
23. Todd R.D., Neuman R., Geller B., Fox L.W., Hickok J. (1993) Genetic studies of affective disorders: Should we be starting with childhood onset probands? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 32:1164-1171.
24. Tohen M, Waternaux CM, Tsuang MT, Hunt AT. (1990) Four-year follow-up of twenty-four first-episode manic patients. J Affective Disord, 19:79-86
25. Tohen M., Waternaux C.M., Tsuang M.T. (1990) Outcome in mania: a 4-year prospective follow-up of 75 patients utilizing survival data analysis. Arch Gen Psychiatry 47:1106-1111.
26. Tomasson K., Kuperman S. (1990) Bipolar disorder in a prepubescent child. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 29(2):308-10.
27. Wozniak J., Biederman J., Richards J.A. (2001) Diagnostic and therapeutic dilemmas in the management of pediatric-onset bipolar disorder. J Clin Psychiatry 62 Suppl 14:10-5.
28. Wozniak J., Biederman J. (1997) Childhood mania: insights into diagnostic and treatment issues. J Assoc Acad Minor Phys 8(4):78-84.

***

Sponsori si parteneri