DEPENDENŢA DE ALCOOL – ACTUALITĂŢI ALE TEORIEI NEUROBIOLOGICE ŞI PREMIZELE TRATAMENTULUI MODERN

Abuzul de o substanţă este un pattern maladaptativ al utilizării acesteia care conduce la o suferinţă sau disfuncţie semnificative.

Criterii internaţionale, actuale de diagnostic:
A. Pierderea controlului asupra consumului;
B. Suferinţe / disfucţii cognitive, sociale, ocupaţionale;
C. Absenţa toleranţei şi sevrajului;
D. Prezenţa a cel puţin unuia din următoarele criterii:
• problema cu îndeplinirea obligţiilor curente la şcoală, locul de muncă sau în familie datorită utilizării repetate a unei substanţe psiho- active;
• utilizare recurentă a unei substanţe în situaţii riscante (de exemplu şofatul);
• continuarea utilizării substanţei în ciuda consecinţelor prjuudiciante (sociale, interpersonale) provocate / exacerbate de utilizarea substanţei;
• probleme legale repetate ca o consecinţă a utilizării substanţei ;
Dependenţa la o substanţă generează suferinţe şi dificultăţi mai grave la care se adaugă semnele dependenţei fizice (toleranţa şi sevrajul)

Criterii de diagnostic:
A. Prezenţa a cel puţin 3 simptome din următoarele pe o perioadă de cel puţin 12 luni:
1.simptomele toleranţei (nevoia acută de a creşte dozele pentru a atinge efectul subiectiv al intoxicaţiei, scăderea progresivă a acestuia, efect la utilizarea aceleiaşi doze);
2.simptomele sevrajului care sunt cupate de administrarea unei noi doze din substanţa respectivă;
3.pierderea controlului în patternul de utilizare a substanţei obiectivat prin unul din următoarele simptome:
-substanţa este administrată în cantităţi mai mari sau pentru o perioadă mai lungă decât a intenţionat iniţial pacientul;
-dorinţa continuă şi eforturi repetate de a stopa / controla administrarea substanţei;
4. consecinţe ale consumului (cel puţin una din următoarele):
-o considerabilă perioadă de timp pierdută în activităţi legate de obţinerea substanţei, utilizarea ei sau revenirea din starea de disconfort care însoţeşte utilizarea substanţei respective;
-reducerea sau renunţarea la activităţi importante pentru individul respectiv (sociale, ocupaţionale, recreaţionale) datorită utilizării substanţei;
-substanţa este utilizată în pofida recunoaşterii de către individ a problemelor somatice şi psihice pe care acesta i le provoacă sau i le exacerbează.

N O Ţ I U N I D E P S I H O P A T O L O G I E A DEPENDENŢEI LAALCOOL. CRAVING – UL

Craving – ul este starea motivațională patologică ce precede comportamentul adictiv (căutarea compulsivă a drogului în vederea obținerii și adiminstrării acestuia). Este definit şi ca impulsul irezistibil spre retrăirea senzaţiei anterioare de plăcere resimţită după consumul unei substanţe adictive.
Activitatea cerebrală asociată cu dependența psihică a fost studiată imagistic. RMN funcţional poate identifica regiunile cerebrale specifice care devin active la pacienții cu dependență în prezența unor anumite indicii ale uzului de droguri sau stimulând nevoia, pofta.
Trei metode sunt folosite pentru a induce nevoia psihologică:
1.imagini video cu persoane utilizând droguri;
2.rememorarea experiențelor din perioada uzului de droguri;
3.stimulente farmacologice.
S – au constatat următoarele (1):
• Activarea girusului cingular anterior prin stimulare vizuală și stimulare farmacologică
• Activarea cortexului orbitofrontral, dorsolateral prin stimulare vizuală
• Alte studii ce folosesc imagini vizuale cu persone utililâznd droguri au demonstrat activarea amigdalei și a ariilor T/P sau peristriatre
• Studiile folosid stimularea farmacologică au decelat activarea n. accumbens și a cortexului subcalosal sau a striatului, cerebelului și talamusului
• Activarea regiunilor cerebrale legate de dorința de a experimenta din nou efectele unei substanțe anterior consumate (activarea regiunilor cerebrale legate de craving) au cel puțin 2 substraturi fiziologice:
a)activarea diferitelor structuri ale sistemului limbic importante în motivație și afectivitate;
b)multe dintre regiunile implicate fac parte sau primesc semnale de la căile nucleului mesoaccumbens ce pare să fie important pentru consolidarea efectului la cocaină, în studiile pe animale.
Este important să subliniem că aceste structuri cerebrale nu sunt activate în aceeași măsură în studiile privind emoțiile la pacienții sănătoși. De ex. cortexul medial frontal, la nivelul girusului superior frontal după prezentarea de stimuli ce evocă emoții negative sau pozitive, sau talamusul, hipotalamusul, nucleul caudat, 1Senior psychiatrist, MD, PhD, Head of Department of Psychiatry, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania. Clinical Hospital of Psychiatry “Prof. Dr. Al. Obregia”, Berceni Road, No.12, Bucharest, Romania. Correspondence: e – mail: prelipceanudan@yahoo.com.
Received August 31, 2012, Revised October 01, 2012, Accepted November 30, 2012. claustrum, putamen și amigdala în răspunsul asociat stimulilor legați de teamă, frică. Suprapunerea limitată între regiunile cerebrale active î n t i m p u l r ă s p u n s u r i l o r e m o ț i o n a l e n o r m a l e pozitive/negative și a regiunilor cerebrale active în timpul stării afective motivaționale patologice din dependența psihică, sugerează diferențe neurobiologice fundamentale între starea afectivă motivațională patologică din dependența psihică și starea emoțională normală.
Întrebarea este dacă activarea cerebrală din timpul stării afective motivaționale patologice (craving-ului) este diferită de cea din alte stări emoționale? Susceptibilitatea pentru craving este asociată cu alte tulburări ale răspunsului emoțional?
Răspunsul pare să arate că semnele, indiciile legate de uzul de cocaină duc la creșterea anormală a activității cerebrale de la nivel cingular și la scăderea activității cerebrale la nivelul lobului frontal, la pacienții dependenți de cocaină. Aceste activări cerebrale par să fie asociate cu experiențele individuale ale administrării drogului și preced debutul stării afective motivaționale patologice. Pacienții cu adicții prezintă de obicei activare cerebrală anormală legată de afect. În același timp s-a dovedit o activare a lobului frontal mai scăzută decât în mod normal, sugerând un dezechilibru între sistemul limbic și activitatea corticală a lobului frontal.
D u p ă d e b u t u l s i m p t o m e l o r s t ă r i i a f e c t i v e motivaționale patologice, s-a dovedit că la subiecții dependenți de cocaină este activată regiunea dreaptă a hipocampului și regiunea superioară stângă a girusului frontal, fenomene ce nu apar la subiecții sănătoși care vizualizează imagini legate de uzul de cocaină, dar apar și sunt evidente la subiecții ce vizualizează imagini triste. Aceasta demonstrează o asociere între craving și disforie la subiecții sănătoși.
Alte cercetări au arătat că talamusul anterioi şi cortexul prefrontal sunt activate la alcoolici, nu şi la cei care beau moderat, când li se arată poze cu diverse băuturi (1). Regiunile activate în timpul craving – ului sunt asociate reglării emoţiilor şi atenţiei, dar nu este sigur dacă activarea lor este cauza sau consecinţa apariţiei craving – ului. S-a dovedit că alcoolicii sunt mai atraşi de imaginile care reproduc teme legate de băuturile alcoolice.
Craving – ul este rezultatul neuroadaptării antrenate de consumul repetat al substanţei (alcoolul sau alta), neuroadaptare posibilă datorită neuroplasticităţii cerebrale. Activitatea cerebrală este dominată de augmentarea firing – ului în reţelele neuronale implicate în memorarea și recurența senzaţiei de plăcere (reward / recompensă). Comportamentul de consum devine imperativ, iar cantitatea substanței consumate creşte, datorită caracteristicilor farmacologice și de metabolizare ale fiecărei substanţe, dar și mecanismelor de adaptare receptorială și intracelulară (up – regulation). Astfel se ajunge în plan clinic la dependență și, în timp, la recădere (după perioadele de abstinență / curele de dezintoxicare). Diverşii factori conjuncturali, asociaţi consumului favorizează / precipită apariţia craving – ului pentru că sunt stimuli condiționați (prin condiționare de tip A, pavloviană) ai acestuia. Creerul ajunge astfel “ostaticul” drogului (1).
Explicarea apariţiei dependenţei ( psihologice şi fizice ) a produs, cum era de aşteptat, mai multe tipuri de teorii sau ipoteze. Teoria neurobiologică este în prezent relevantă pentru abordarea terapeutică cea mai convingătoare şi anume abordarea psihofarmacologică. Alcoolismul este o condiţie medicală cronică, aidoma altor boli cronice somatice, caracterizată prin recăderi şi remisiuni de durate varibile (1, 2). După o remisiune clinică a dependenţei, abordarea de prevenire a recăderilor doar de tip psiho – social, fără asocierea unui tratament psihofarmaologic, duce la o rată foarte mare de recădere, de 70% după un an (1, 3, 4).

NEUROBIOLOGIA DEPENDENŢEI LAALCOOL
Alcoolul, drogurile în general, generează, pentru început, dependenţa psihologică (etapa condiționării prin întărire pozitivă – căutarea iterativă a plăcerii de a bea). În disputa dintre plăcerea de a bea și conștientizarea consecințelor neplăcute cîștigă de cele mai multe ori prima. Această dispută se însoțește de perceperea subiectivă de către pacient a compulsiunii de a bea. Apoi, cu timpul, apare toleranța, datorită timpului foarte scut de înjumătățire a alcoolului și particularităților individuale de metabolizare. Dependența psihologică cedează treptat întîietatea neuroadaptării consecutive mai multor sisteme receptoriale implicate, direct / indirect, în medierea senzației de plăcere (dependenţa fizică, fiziologică), tradusă clinic prin apariția primelor semne de sevraj și nevoia de a le cupa printr – o nouă ingestie de alcool. Este etapa condiționării prin întărire negativă (consumul devine imperios pentru a evita efectul neplăcut al sevrajului, însoțit de disforie, anxietate, mahmureală etc.). Uzul cronic al indiferent cărei substanțe, de către un individ dependent, este rezultatul activării repetate a craving – ului prin asocierea celor două mecanisme de întărire, negativă (pentru cuparea disforiei) și pozitivă (căutarea compulsivă a plăcerii). Întrepătrunderea mecanismelor neurobiologice cu cele psihologice şi interacţiunea lor ciclică face tratamentul dificil şi menţine riscul recăderilor şi evoluţia cronică a bolii (1).
În plan clinic dependenţa psihologică este dominată de comportamentul impulsiv: descoperirea plăcerii utilizării drogului cu ocazia primelor experienţe starea de tensiune afectivă (arousal) dinaintea repetării experienţei plăcute pe fondul structurii hedonice a personalităţii gratificarea prin trecerea impulsivă la actul consumului şi retrăirea senzaţiei de plăcere trăirea sentimentului de vinovăţie, auto – reproş ulterioară actului (dar aceasta apare mai târziu, odată cu primele consecinţe negative, sociale, psihologice, de ex. reproşul celorlaţi).
Dependenţa fizică este exteriorizată clinic printr – un comportament compulsiv: disforie şi anxietate, anterioare conştientizării iminenţei administrării unei noi doze, pe fundalul (sau nu) primelor senzaţii de sevraj cedarea conştientă, chinuitoare în faţa craving – ului crescând şi a stării de mahmureală (hangover) şi, prin cedarea sub presiunea craving – ului, trecerea la consumul substanţei cuparea disforiei prin consum, urmată (sau nu) la distanţă de reapariţia vinovăţiei, autoacuzării (5, 6, 7, 8).
Se presupune că substratul dependenței fizice, indiferent de tipul dependenței și al substanței, inclusiv în cazul dependențelor fără substanță (consumul excesiv de alimente, de carbohidrați etc.) este unic. Acesta ar fi circuitul mesolimbic dopaminergic, aşa numitul circuit al recompensei (reward pathway), calea finală comună a tuturor dependenţelor. Acesta este centrat pe conexiunile dopaminergice ale nucleului accumbens și ale altor structuri ale amigdalei extinse cu cortexul limbic, hippocamp, hipotalamusul lateral, pallidum ventral şi aria tegmentală ventrală.
Amigdala extinsă cuprinde mai multe structuri, pe lîngă nucleul central al amigdalei, printre care: nucleul inferior al stria terminalis şi plafonul nucleului accumbens. Neuronii dopaminergici ai căror axoni realizează acest circuit sunt situaţi în plafonul ariei tegementale ventrale (VTA). În timpul firing – ului neuronal provocat, experimental, de acţiunea cocainei şi amfetaminelor în n. accumbens se eliberează DA suplimentară, care joacă un rol important în întărirea pozitivă a efectelor acestor substanţe, cu mare potenţial adictiv. Acelaşi lucru se întîmplă şi în cazul consumului de alcool. Cantitatea de DA eliberată sub acţiunea substanţelor de abuz este mult mai mare decât cea eliberată în condiţii fiziologice (5, 7, 8), probabil de aceea şi recompensa (senzaţia subiectivă de plăcere) este mai intensă. Pe neuronii dopaminergici din n. accumbens se află însă şi receptori opioizi care, în experimente în care s – au distrus terminaţiile dopaminergice, au preluat efectul de întărire ce părea dependent strict de acestea. Aceşti neuroni au deasemenea şi conexiuni cu neuroni glutamatergici, ceea ce are importanţă pentru tratament.
Pe de altă parte se acceptă că eliberaraea de DA are loc nu numai sub acţiunea strictă a substanţei / comportamentului adictiv (cocaină, alcool, etc.), ci şi odată cu evenimentele, ritualurile etc. însoţitoare ale acestora (consumului cocainei, alcoolului etc.), stimulînd
„învăţarea” de către creier a acestor ritualuri asociate şi care devin astfel parte integrantă a dependenţei şi a situaţiilor de risc ce duc la recădere. Prezenţa acestor ingrediente poate declanşa craving – ul chiar în absenţa substanţei / comportamentului adictiv, amorsînd r e c ă d e r e a . A i c i i n t e r v i n t e h n i c i l e c o g n i t i v – comportamentale de prevenire a recăderilor, care au ca obiectiv antrenarea pacientului în controlarea acestor situații de risc. În fapt substanţa / comportamentul adictiv declanşează procese neuronale identice şi paralele cu cele care mediază în mod obişmuit, fiziologic, învăţarea şi memoria. Adicția poate fi privită și ca o formă de memorie defectuos focalizată, controlată hedonic. Datorită uzului cronic, repetat şi efectului intens de recompensă structurile neuronale implicate devin ostaticii acestor substanţe / comportamente, iar conexiunile mezolimbice şi cu cortexul prefrontal angrenează procesele motivaţionale care închid cercul vicios al dependenţei (1, 5, 6, 7).
Înaintea acestei căi comune, fiecare substanţă activează în mod specific câte un sistem neural (receptorial) diferit. Descoperirea receptorilor opioizi a precedat, paradoxal, descoperirea ligandului lor fiziologic, care sunt endorfinele cerebrale, cu rol fiziologic în mecanismul controlului durerii. Circuitul recompensei pare să fie structura responsabilă de mediere a oricărei gratificări fiziologice, de la starea de saţietate la orgasm. Mediatorul fiziologic este DA, după cum, recent (1992) s-a descoperit că mediatorul endogen al cannabis – ului este anandamida cerebrală (N-arachidonoyl-ethanol- amina). Cocaina, amfetaminele sunt mediate de DA și NA, iar nicotina de Ach. Fiecare din aceste substanţe activează receptorii lor specifici, conectaţi cu neuronii d o p a m i n e rg i c i m e s o l i m b i c i . A s t f e l m e c a n i s m e receptoriale specifice, laolaltă cu căi fiziologice comune sunt integrate în conexiuni cu diferite structuri mesolimbice şi corticale, responsabile de mecanismele emoţionale, cognitive şi motivaţionale care participă la scurtcircuitarea unor funcţii fiziologice ale gratificării întru realizarea plăcerii artificiale, mult mai intense producînd disreglarea homeostatică hedonică a creerului (1), adevărată neuro – daptare la drog. Această neuro – adaptare are loc şi la nivel celular, prin alterarea m e c a n i s m e l o r m e s a g e r u l u i s e c u n d a r. C i r c u i t u l mesolimbic şi conexiunile sale, inclusiv cu cortexul prefrontal îi conferă acestuia rolul final de întărire pozitivă („învăţare”) a comportamentului adictiv. Trăirea subiectivă a gratificării şi proiecţia sa în zonele cerebrale (motivaţionale, executive, cognitive şi emoţionale) r e s p o n s a b i l e d e e l a b o r a r e a ş i c o o r d o n a r e a comportamentului fac ca acesta să devină „ostatic” al substanţei adictive (1, 6).
În cazul alcoolului contează şi rapiditatea metabolizării, care depinde de înzes trarea cu alcooldehidrogenază (ADH) şi aldehid – dehidrogenază (ALDH), genetic determinate. Polimorfismul ALDH2, ADH2 şi ADH3 la indivizii cu ascendenţide origine asiatică şi fac ca alcoolismul să aibă o mică prevalenţă în aceste zone. Pe de altă parte, nu s – au identificat receptori specifici pentru alcool, efectul acestuia îm transducţiei semnalului la nivelul primului mesager, mai ales la consumul unor doze mari (nu şi în cel al dozelor mici!), ar consta în fluidizarea membranei lipoproteice neuronale, cu afectarea consecutivă a funcţiei diferiţilor receptori şi a canalelor ionice. Pe de altă parte, efectul anxiolitic şi de relaxare, ca şi aşa – zisul efect „depresiv” al sistemului nervos central, care au un efect adiţional celui de euforizare la doze mici, sunt mediate de sistemul GABA , inhibitor al activităţii cerebrale (1, 8).
Mecanismele dependenţei fizice nu sunt complet cunoscute. Se ştie că, în timpul administrării acute, au loc modificări funcţionale intracelulare, care încep la nivelul receptorilor de pe membrana celulară pentru a continua în cascadă pe tot parcursul post – receptorial al transducţiei semnalului (6). Au loc modificări ale expresiei genelor, cu modificarea consecutivă a sintezei proteice, direcţii spre care se îndreaptă în prezent cercetările. Sunt afectate proteine care reglează receptorii cuplați cu proteina G: proteina G, G – protein kinazele, arrestinele ș.a.
Toleranţa, la nivelul celular al mesagerului secundar, se traduce prin scăderea sensibilităţii (răspunsului) căilor dependente de AMP ciclic (down – regulation), fenomen observat experimental după administrarea acută de alcool, cocaină şi alte droguri intens adictive. Ca urmare, la administrarea acută, aceste căi au un răspuns diminuat (toleranţa) şi pentru obţinerea efectului va fi necesară creşterea dozei. Dacă doza nu va fi crescută, după un timp, va apărea sevrajul. Astfel apare fenomenul escaladării dozelor, indiferent de substanţă. Mulţi autori au constatat starea opusă, de up – regulation a sistemului cAMP, după administrarea cronică, la pacienţii deveniţi dependenţi fizic, în diverse regiuni implicate în circuitul recompensei (n. accumbens, VTA, striat, LC, substanţa cenuşie peri – apeductală). Această hipersenzibilizare compensatorie este consecința neuroadaptării şi instalării consecutive a dependenţei, cu corolarul ei clinic, apariţia sevrajului la stoparea bruscă a consumului substanţei respective (1, 6, 8).
Modificarea transducţiei semnalului la nivelul mesagerului secundar, antrenează stimularea unor factori de transcripţie (CREB, Fos) care modifică expresia
genelor, ceea ce duce la alterarea acesteia şi la adîncirea alterărilor pînă la nivelul sintezei proteinelor, direcţii ce sunt astăzi examinate în diverse centre ( NIDA ş.a.). Se anticipează, de ex., efectul terapeutic al inhibitorilor fosfodiesterazelor prin creșterea funcționalității cAMP (1,6).
Alte sisteme implicate şi care ar putea deveni ținte terapeutice sunt glutamatul (implicat în memorie și învățare), neuropeptidul Y, CRF, BDNF (brain derived neurotrophic factor), melanocortinele, serotonina, NA ș.a. Cercetările sunt, în prezent, la nivelul modelului animal. Din păcate cea mai dinamică cercetare fundamentală în materie, cea a marilor companii farmaceutice, pare puțin interesată de domeniu. De aceea tehnicilor non – farmacologice trebuie să li se acorde o mare atenție în prevenirea recăderilor.

ABORDĂRI ACTUALE ÎN TRATAMENTUL PSIHOFARMACOLOGIC AL DEPENDENŢEI DE ALCOOL
Studii controlate au demonstrat în ultimii ani doar utilitatea medicaţiilor anti – craving asociate intervențiilor cognitive în prevenirea recăderilor pe durate lungi (6 luni – 1 an).
Naltrexona
Naltrexona (Nalorex, Revia, Nemexin, Narcoral, Trexan) reduce efectul subiectiv cãutat de hedonismul alcoolicului, astfel încât dacã bea din nou dupã ce a luat naltrexona acesta nu mai regãseste efectele plãcute asteptate si cãutate. Prin repetitie, acest efect induce conditionarea, cu întãrirea pozitivã a alcoolofiliei si constituirea dependentei psihologice. Comportamentul dependent este întretinut si de craving, consecintã si cauzã a dependentei, pe care naltrexona îl reduce de asemenea, reducând concomitent motivatia alcoolicului de a mai bea. Naltrexona blochează endorfinele în timpul uzului de alcool, reduce eliberarea de DA la nivelul nucleului accumbens; împiedică/reduce „consolidarea pozitivă” și „recompensa” uzului de alcool (1, 6).
Atât studii pe model animal, cât si cele pe alcoolici au confirmat ipoteza implicãrii peptidelor opioide endogene în mecanismul neurofiziologic al craving – ului. Naloxona si naltrexona, antagonisti opiacei, au redus consumul de alcool la animale. Mai multe studii au arãtat cã „bãutorii sociali“ cãrora li s-a administrat naltrexona au trãit subiectiv mai multe senzatii neplãcute, fiind simultan şi mai sedaţi, în detrimentul efectelor subiective pozitive, plãcute. Volpicelli s.a. (1995) (6), într-un studiu de replicare a propriilor observatii anterioare observã cã alcoolicii care au comtinuat sã bea în timp ce luau naltrexona au progresat mai putin în cresterea cantitãtilor de alcool ingerate pentru cã nu au mai regãsit senzatia plãcutã si cunoscutã din timpul imbibitiei alcoolice. Efectul clinic a fost demonstrat si de studii placebo controlate pe bãrbati alcoolici. Volpicelli s.a. (1992) (6) a administrat zilnic 50 mg naltrexona timp de 12 sãptãmâni la 70 subiecti, concomitent cu psihoterapie ambulatorie. Numãrul zilelor în care subiectii au consumat alcool a fost de 4% vs. 14% (pentru placebo); 23% vs. 54% (pentru placebo) au reluat consumul într-o cantitate de 5 sau mai multe „drinks“/zi. Rezultate similare raporteazã O’Malley s.a. (1992), Jaffe s.a. (1996) (9). În toate aceste studii, subiectii care au primit randomizat naltrexona au avut un numãr semnificativ mai mic de recãderi timp de trei luni, cât a durat tratamentul, ca si la follow-up-ul de 6 luni ulterior (9, 10, 11).
Majoritatea autorilor sunt, de asemenea, de acord cã rata recãderilor este mai bunã dacã la naltrexona se asociazã si programe de interventie psiho-socialã. Nefiind un medicament aversiv în tratamentul alcoolismului, naltrexona se poate administra si la alcoolicii care continuã sã mai bea, mai mult sau mai putin, contându-se pe efectul anticraving care – în final – îsi va spune cuvântul (1, 6).
Faptul cã aceste studii foarte recente converg cãtre o aceeasi concluzie indicã naltrexona ca un agent psihofarmacologic redutabil, cu conditia de a fi asociat programelor de reabilitare. Posologia recomandatã este de 50 mg/zi. Este contraindicatã la pacientii dependenti care îsi administreazã în mod curent opiacee, în caz de hepatita acutã sau insuficienta hepaticã.
Se pare ca lucrurile nu sunt definitiv transate, de vreme ce, într-o revistã a literaturii, Garbutt s.a. (1999) afirma cã „naltrexona reduce riscul de recãdere la marii alcoolici, ca si frecventa consumului în comparatie cu subiectii pe placebo, dar nu creste substantial abstinenta, adicã evitarea oricãrui consum de alcool“. Într-o altã revistã a literaturii, de datã mai recentã, Krystal s.a.( 2001) observã cã, desi aprobate de FDA cã medicatii de mentinere si prevenire a recãderii în alcoolism, disulfiramul si naltrexona nu au fãcut niciodatã proba eficacitãtii lor incontestabile într-un studiu multicentric placebo controlat. Naltrexona – observa în continuare autorii – este recomandatã în alcoolism pe baza unor studii uni-centrice în care s-a dovedit eficienta pe durate scurte (12 sãptãmâni) si -este drept – în comparatie cu placebo, studii datorate lui Volpicelli s.a., 1992, O’Malley s.a.,
1992, Volpicelli s.a., 1997, Anton s.a., 1999. Krystal s.a. considerã aceste studii irelevante pentru indicatia expresã a naltrexonei ca medicatie de electie, chiar cu conditia asocierii cu terapia de reabilitare psiho-socialã, în tratamentul marilor alcoolici de sex masculin (1, 6). Naltrexona (Vivitrol) în forma injectabilă cu acțiune prelungită (aprobată de FDA, 2004) se administrează în doză de 380 mg / lună și este un factor de augmentare a complianței.
Efectele secundare ale naltrexonei sunt: gastrointestinale (crampe, dureri abdominale, greatã, vomã), dureri musculare si articulare. Au fost descrise efecte secundare psihiatrice (insomnie, anxietate, disforie, depresie, stare confuzionalã, iritabilitate, lasitudine) si modificãri enzimatice hepatice (cresterea nivelului enzimelor hepatice în primele luni de terapie), acestea din urmã contraindicând medicamentul la pacientii cu suferintã hepaticã. La doze de 5 ori mai mari decât doza terapeuticã naltrexona poate deveni hepatotoxicã. Mai rar s-au semnalat: nuanta gãlbuie a pielii si sclerei, urini închise la culoare, dureri gingivale, rash cutanat. Interactiuni medicamentoase: antipsihoticele accentueazã somnolenţa provocatã de naltrexona, iar codeina scade eficienţa terapiei.
Nalmfen (Selincro, Cervene, Arthrene, Revex, Incystene) era considerat un antagonist opioid al receptorilor µ si ĸ , fiind utilizat ca antidot în supradoza la opiacee. Înrudit structural cu naltrexona, dar mai putin hepatotoxic, s-a dovedit, în cercetările din ultimul deceniu și mai bine, util în preventia recãderilor la alcoolici. Studii mai recente in vitro au demonstrat că Nalmefen este un ligand selectiv al receptorilor opioidici, cu activitate antagonist globală asupra receptorilor µ, k si δ, dar si cu activitate partial agonistă asupra receptorilor k.
Studii in vivo au demonstrat că Nalmfen reduce consumul de alcool, posibil prin modularea funcțiilor cortico – mezolimbice. Nu are potential de abuz, dar poate precipita simptome de sevraj acut la pacienții dependenți de opiacee. La dependenții de alcool datele clinice au arătat că Nalmfen reduce cu două treimi consumul după 6 luni de tratament.
Într-un studiu de 12 sãptãmâni placebo controlat pe 21 alcoolici care au primit 10, respectiv 40 mg/zi de nalmfena rata cea mai bunã de abstinentã au avut-o pacientii cu cea mai mare dozã de medicament (12). Alte studii multicentrice (ESENSE 1 și 2, SENSE) , pe loturi foarte mari (1997 de pacienţi) şi de dată foarte recentă, prezentate la congrese europene, au demonstrat, din ce în ce mai convingător, rolul şi importanţa prioritară pe care nalmfena începe să le câştige în tratamentul craving – ului în alcoolism în momentul de faţă (12, 13). Astfel, într – un studiu, după o tabletă de 18 mg /zi consumul de alcool s – a redus de la 93 la 30 mg alcool pur/zi la 6 luni de tratament.
Cercetările au atătat că Nalmfen poate constitui o alternativă terapeutică promițătoare față de modelul actual de tratament a alcoolismului, bazat pe detoxifiere și obținerea abstinenței, ca obiectiv prioritar. Unele studii au demonstrat efectul terapeutic al Nalmfen și în tulburarea compulsiv – adictivă de joc patologic.
Alți agenți terapeutici aflați în studiu pentru tratamentul anti – craving și ca medicație asociată intervențiilor psiho – sociale de prevenție a recăderilor sunt topiramatul și acamprosatul(14, 15). Aceste medicații au deja la activ un număr considerabil de pacienți tratați, dar sunt utilizate în cadrul modelului clasic de administrare a tratamentului, după schema detoxifiere – medicație anti – craving – prevenția recăderilor prin intervenții combinate, psihofarmacologice și psiho – sociale .

N.A. Textul articolului conţine pasaje preluate / preluate şi prelucrate din capitolul “Abuzul şi dependenţa de substanţe psiho – active”, aparţinînd autorului, din cartea Psihiatrie clinică (editor D. Prelipceanu, Ed. Med., Buc.,
2011, pp. 205 – 219).

BIBLIOGRAFIE
1.Prelipceanu D. Abuzul şi dependenţa de substanţe psiho – active. In: Prelipceanu D. (ed.). Psihiatrie clinică. Bucureşti: Ed. Medicală, 2011,
205 – 219.
2.Mihailescu R. Relaţia om – alcool – societate. In : Prelipceanu D., Mihailescu R., Teodorescu R. (ed.) Tratat de Sănătate Mintală, vol. I. Bucureşti: Ed. Enciclopedică, 2000, 347 – 74.
3.Swift RM. Drug therapy for alcohol dependence. N Engl J Med
1999;340:1482 – 90.
4.Prelipceanu D. Alternativa psihofarmacologică în prevenirea recăderilor în alcoolism. Rev Rom Psihiatrie 2001;(3) 3 – 4: 184 -90.
5.Rusu V, Baran T, Brănişteanu DD. Biomembrane şi patologie. Bucureşti: Ed. Medicală, 1988.
6.Schuckit MA. Alcohol – related disorders. In: Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P (eds.) Kaplan and Sadock s Comprehensive Textbook of Psihiatry,
9 – th ed,vol I. Wolters Kluwer / Lippincott Williams and Wilkins, 2009,
1268 – 1288.
7.Voicu V. Dependenţa la substanţe psihoactive. Concept biologic. Bazele psiho – farmacologice şi toxicologice. In: Prelipceanu D, Voicu V (eds.) Abuzul şi dependenţa de substanţe psihoactive. Bucuresti: Ed. Infomedica, 2004, 11 – 50.
8.Tai G, Gastfriend DR, Coyle JT. The glutamatergic basis of human alcoholism. Am J Psychiatry 1995;152: 332 – 40.
9.O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G et al. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry
1992; 49: 881 – 7.
10.Krystal JH, Cramer JA, Krol WF et all. Naltrexone in the treatment af alcohol depndence. N Engl J Med 2001; 345: 1734 – 39.
11.Swift RM, Whelihan W, Kuznetzov O, Buongiorno G, Hsuing H. Naltrexone – induced alterations in human ethanol intoxication. Am J Psychiatry 1994;151: 1463 – 7.

***