Eficacitatea Paroxetinei in tulburarile depresive non-psihotice care asociaza o tulburare anxioasa

Spitalul Clinic de Psihiatrie „Al. Obregia“ Bucuresti

INTRODUCERE

Ultimul deceniu al secolului al XX-lea a consacrat, ca etapã semnificativã a revolutiei psihofarmacologice, „boom-ul” substantelor inhibitoare ale recaptãrii serotoninei (ISRS): fluoxetina, fluvoxamina, citalopramul, sertralina si paroxetina. Isaac M. (1999) într-un articol de tip review publicat recent remarcã faptul cã existã actualmente o tendintã de lãrgire a indicatiilor terapeutice pentru ISRS ca tratament de primã linie nu numai pentru depresie, ci si pentru tulburãri anxioase, sau ambele într-o comorbiditate somaticã importantã cum este, de pildã, cardiopatia ischemicã. De exemplu, în ultimul timp se subliniazã utilitatea paroxetinei în fobia socialã.

DeVane C.L. (1999) realizeazã o analizã comparativã a celor cinci medicamente ISRS dintr-o perspectivã farmacodinamicã si farmacocineticã. De fapt, la nivel farmacodinamic aceste produse sunt extrem de asemãnãtoare, motiv pentru care au indicatii identice. Diferentele apar la nivel farmacocinetic si ele trebuie cunoscute de medicul prescriptor pentru a adapta prescriptia la particularitãtile pacientului sãu.

Deoarece studiul nostru priveste paroxetina, sã examinãm pe scurt, prin prisma datelor stiintifice recunoscute international, principalele caracteristici farmacologice ale paroxetinei.

Paroxetina este un derivat piperidinic, cu greutate molecularã 329. Contine o grupare fluorofenil. Fluorul se regãseste în formula chimicã a tuturor ISRS cu exceptia sertralinei, care contine clor. Formula sa chimicã este mult deosebitã de a celorlalte ISRS. Clorhidratul de paroxetinã este solubil în apã, alcool etilic si metilic, ser fiziologic.

Farmacodinamie

Paroxetina este un inhibitor al recaptãrii serotoninei. Constanta de inhibitie (Ki), exprimatã în nM este de 1,1 pentru 5HT si de 350 pentru NA, de unde rezultã un raport de aproximativ 320 (Tulloch I.F., Johnson A.M., 1992). Dintre ISRS un raport mai bun are doar citalopramul (2,6 la 3900). Pe de altã parte, cu valoarea aceasta de 1,1 nM a Ki paroxetina se dovedeste a fi cel mai puternic ISRS (citalopram 2,6; fluvoxaminã 6,2; sertralinã 7,3; clomipraminã 7,4; fluoxetinã 25, Tulloch si Johnson, op. cit).

Studiile pe om au confirmat datele obtinute pe sinaptozomii de sobolan. Aici s-au folosit douã metodologii: pe de o parte, modelul plachetar (unanim acceptat pentru neuronii serotoninergici cerebrali); pe de altã parte, si aici paroxetina a fost primul produs ISRS confirmat, s-a folosit urmãtorul model: s-a administrat paroxetinã (10 – 40 mg pe zi) unui lot de subiecti sãnãtosi. Dupã 28 de zile s-a folosit extrasul plasmatic de la om pentru a studia efectul pe sinaptozomii de sobolan si s-a observat inhibarea recaptãrii serotoninei (Nelson D.R., Palmer K.J., Taker T.G.C., Tulloch I.F., 1993).

La locul de actiune, paroxetina demonstreazã selectivitate pentru recaptarea neuronalã si nu pentru situsurile receptoare postsinaptice (constantele pentru receptorii 1A, 2 si 3 sunt de ordinul a 10000 nM).
Pe model animal (studii cu radioliganzi pe creierul de sobolan) demonstreazã cã paroxetina are o afinitate foarte scãzutã pentru:
• receptorii alfa si beta adrenergici
• receptorii dopaminergici D2
• receptorii histaminergici H1

O afinitate ceva mai mare a fost demonstratã pentru receptorii muscarinici (colinergici): Ki = 89 nM. Oricum, aceastã valoare este de aproape 80 de ori mai scãzutã decât cea demonstratã pentru 5HT (1,1 nM) (Horton R.W., De Paermentier F., Lowther S. et al, 1993). Cam în aceeasi plajã se situeazã fluoxetina si sertralina. La nivelul creierului uman acest raport (serotonino – muscarinic) este de aproximativ 3000!

Farmacocineticã

Se absoarbe eficient de la nivelul tractului gastro-intestinal. Peak-ul plasmatic, dupã administrarea oralã se obtine la 4 – 10 ore. Absorbtia nu este influentatã de administrarea concomitentã de alimente sau antiacide (Kaye C.M., Haddock R.E., Langley P.F. et al, 1989).

Se distribuie liber între eritrocite si plasmã si de aceea trece rapid în tesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%, ca si la alte ISRS. Metabolizarea este de tip hepatic extensiv, prin oxidare la un intermediar catecolaminic instabil, urmat de metilare si în final conjugare la un glucuronat sau sulfat. Metabolitii paroxetinei, spre deosebire de ai citalopramului, fluoxetinei si sertralinei, sunt inactivi (van Harten J., 1993), ceea ce reprezintã un avantaj deoarece nu interferã cu rãspunsul clinic.

Excretia este urinarã, în proportie de 64%, restul eliminându-se prin fecale si bilã. În general, farmacocinetica paroxetinei, la administrarea oralã, este predominant liniarã, iar nivelele plasmatice cresc proportional cu doza. Timpul de înjumãtãtire este de aproximativ 20-24 de ore (în medie); oricum, el justificã administrarea în dozã unicã. Nivelul plasmatic de platou se atinge în 4-14 zile, dacã se administreazã zilnic 20-30 mg.

Farmacocinetica paroxetinei este similarã la pacientii sãnãtosi si la cei depresivi. La pacientii cu insuficientã renalã eliminarea este prelungitã, motiv pentru care se recomandã mentinerea unor doze minimale (20 mg) (Kaye et al., op. cit.).

Dintre enzimele citocromului P-450, paroxetina inhibã enzima 2D6 (ca si alte ISRS) ceea ce duce la cresterea concentratiei plasmatice a oricãrui medicament metabolizat de aceastã izoenzimã, dacã acest medicament este administrat simultan (ATC, antipsihotice, antiaritmice).

Dunner D., Kumar R. (1998), Bell C., Nutt D. (1999) trec în revistã experienta clinicã cu paroxetinã. În opinia acestor autori paroxetina si-a demonstrat eficacitatea în depresia majorã, atât la pacientii tineri, cât si la cei în vârstã. De asemenea, a fost demonstrat un profil de tolerabilitate superior antidepresivelor conventionale. Paroxetina este eficace de-a lungul unui continuum al tulburãrilor anxioase si depresive, incluzând depresia severã, depresia cu anxietate, precum si comorbiditatea dintre depresie si tulburarea obsesiv-compulsivã. În tulburarea anxioasã paroxisticã episodicã (panic disorder) paroxetina reduce semnificativ numãrul atacurilor si previne recãderile.

Chouinard G., Saxena B., Belanger M.C. et al. (1999) au publicat rezultatele unui studiu multicentric dublu-orb comparativ între paroxetinã si fluoxetinã la pacienti cu depresie majorã. În studiu au fost inclusi 203 pacienti randomizati, tratati cu doze fixe (20 mg pe zi) de paroxetinã sau fluoxetinã în primele 6 sãptãmâni, iar în urmãtoarele 6 cu doze flexibile. Rezultatele au fost interpretate cu ajutorul scalelor HAMD, Covi si ICG. Acest studiu nu a identificat diferente semnificative între cele douã ISRS-uri în privinta efectelor antidepresiv si anxiolitic. Totusi, paroxetina pare a produce o mai timpurie ameliorare a pacientilor la care tabloul clinic era dominat de agitatie si de componenta psihologicã a anxietãtii. Ideea de a compara paroxetina cu produsul princeps (fluoxetina) i-a preocupat si pe Fava M., Amsterdam J.D., Deltito J.A. et al (1998). Ei raporteazã rezultatele unui studiu multicentric dublu-orb si comparativ între paroxetinã si fluoxetinã la pacienti cu depresie majorã tratati ambulatoriu. Design-ul studiului a prevãzut o perioadã de 7 zile wash-out cu placebo la un lot de 128 de pacienti care au primit fie paroxetinã, pânã la 55 mg pe zi (n=55), fie fluoxetinã, pânã la 80 mg pe zi (n=54), sau placebo (n=19). Studiul a demonstrat eficacitatea ambelor ISRS, atât asupra fenomenologiei depresive, mãsuratã pe scala HAMD (21 itemi), cât si a fenomenologiei anxioase, mãsuratã pe scala Covi.

În ultimul timp este vizibilã tendinta cercetãtorilor din domeniul psihofarmacologiei clinice de a identifica o anumitã specificitate de produs, o anumitã identitate clinico-nosologicã. Pe de altã parte, este destul de cunoscut faptul cã prescriptia unui anumit produs este influentatã de o tipologie destul de diversã de factori. Garrison G.D., Levin G.M. (2000) au publicat recent un studiu foarte interesant privind factorii care influenteazã prescrierea noilor clase de antidepresive. Un chestionar amãnuntit a fost expediat prin postã unui numãr de prescriptori din statul New York. Termenul generic de prescriptor include medici de familie, internisti si, bineînteles, psihiatri. Autorilor li s-a returnat un numãr de 508 chestionare (36%) din care 398 (29%) au îndeplinit conditiile necesare analizei. În criteriile de alegere pe primele locuri au fost notate diagnosticul pacientului si succesul unei terapii anterioare, în timp ce disponibilitatea unor esantioane gratuite a fost notatã pe ultimul loc. Majoritatea prescriptorilor a preferat fluoxetina pentru depresia majorã si depresia asociatã cu obosealã cronicã, paroxetina pentru comorbiditatea anxietate-depresie ca si pentru panic disorder si sertralina pentru pacientii în vârstã si pentru cei cu ideatie suicidarã. La comparatia între diverse grupuri de prescriptori, s-au detasat ca factori de structurare a obisnuintei de a prescrie antidepresive noi, familiaritatea cu un anumit produs si indicatiile din prospectele adresate medicilor.

Ideea comorbiditãtii anxietate-depresie reprezintã o temã de studiu foarte actualã, în pofida clasicismului ei evident. Ballenger J.C. (1998) comenteazã date extrase din National Comorbidity Survey si dintr-un studiu al OMS care privesc comorbiditatea între panic disorder si depresie. Ambele studii demonstreazã frecventa mare a acestei comorbiditãti precum si efectul major asupra functionalitãtii sociale, îndeosebi în cazurile în care diagnosticul a omis una din cele douã entitãti. Este acreditatã ideea cã atacurile de panicã pot avea un rol de semnal în aceastã comorbiditate, astfel încât initierea corectã a unui tratament cu un ISRS cum este paroxetina duce nu numai la rezolvarea tulburãrii anxioase paroxistice, ci si la profilaxia tulburãrii depresive ce s-ar putea instaura pe parcursul evolutiei tulburãrii anxioase.

Rouillon F. (1999) este preocupat de prevalenta în esantioanele comunitare a comorbiditãtii depresie-anxietate. Autorul încearcã o analizã destul de elaboratã a relatiilor care ar putea exista între cele douã conditii. În aceastã analizã apare si un punct de vedere nou, si anume acela al asocierii dintre simptome depresive si respectiv anxioase subliminare („subthreshold”). Aceastã analizã are o perspectivã terapeuticã destul de limpede, deoarece ea urmãreste evolutia modelelor terapeutice de la clasica variantã „un antidepresiv pentru depresie, un anxiolitic pentru anxietate” la formula modernã a unui ISRS util în toate variantele analizate de autor. În acest context, Rouillon subliniazã utilitatea paroxetinei si pozitia ei avantajoasã pe grila cost-eficientã.

Atât preocuparea pentru a identifica noi tinte pentru ISRS cât si frecventa crescutã în populatia generalã a simptomatologiei agripnice i-a determinat pe Nowell P.D., Reynolds C.F. 3rd, Buysse D.J. et al (1999) sã studieze efectul paroxetinei asupra insomniei primare, cu alte cuvinte, dacã paroxetina, care este un antidepresiv nonsedativ, poate fi efectivã în tratamentul insomniei. În acest scop, ei au urmãrit 15 pacienti ce întruneau criteriile DSM pentru insomnie primarã timp de 6 sãptãmâni si sub un tratament mono-drog cu paroxetinã în doze flexibile (doza medianã = 20 mg). Din cei 14 pacienti care au terminat studiul, la 11 s-a înregistrat o netã ameliorare a somnului, mãsuratã pe scala Pittsburgh Sleep Quality Index. Din acesti 11 pacienti, 7 nu au mai întrunit criteriile de diagnostic pentru insomnie la finalul studiului. În pofida faptului cã unele variabile cantitative incluzând modificãrile EEG nu au corelat semnificativ cu ameliorarea tulburãrii de somn, studiul pare a acredita utilitatea paroxetinei în managementul insomniei primare.

Am încercat sã redãm într-o manierã destul de succintã contextul teoretic în care se inserã studiul nostru.

OBIECTIVE

Obiectivul principal al acestui studiu îl constituie demonstrarea eficacitãtii paroxetinei în tratamentul depresiei non-psihotice care asociazã o tulburare anxioasã (semnificând o reducere cu 50% a scorului scalelor de evaluare HAMD si HAMA).

Obiectivul secundar constã în demonstrarea sigurantei paroxetinei în tratamentul depresiei non-psihotice care asociazã o tulburare anxioasã.

METODOLOGIE

Studiul s-a desfãsurat dupã un design de tip studiu clinic deschis, prospectiv si non-comparativ.

Populatia studiatã a constat dintr-un lot de 51 pacienti (16 bãrbati si 35 de femei), recrutati din Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al. Obregia”, sectiile III, VIII si XI.

Criteriile de includere au cuprins: 1) diagnosticul de tulburare depresivã non-psihoticã asociatã cu o tulburare anxioasã (conform DSM-IV); 2) vârsta cuprinsã între 18 – 55 ani; 3) scoruri pe scalele HAMD si HAMA total mai mari de 20; 4) consimtãmântul scris al pacientului de a participa la studiu.

Criteriile de excludere au fost: 1) ameliorarea simptomatologiei cu >20% în faza de wash-out (Z-7 V0); 2) pacienti care întruneau criteriile DSM-IV de abuz sau de dependentã de substante (alcool sau droguri) în ultimele 6 luni; 3) pacienti cu istoric de schizofrenie, tulburare schizo-afectivã sau tulburare de dispozitie bipolarã; 4) pacienti cu istoric de convulsii (exceptând copilãria); 5) femei gravide sau în perioada de lactatie; 6) comorbiditate cu suferinte somatice grave; 7) pacienti care nu au rãspuns la un tratament anterior cu paroxetinã (pentru depresie sau altã indicatie); 8) pacienti care au primit alte antidepresive (inclusiv IMAO) o perioadã de pânã la 14 zile înainte de vizita de includere (V0); 9) pacienti care urmau tratament cu anticoagulante pe bazã de warfarinã, tonicardiace digitalice, fenitoinã, cimetidinã sau sumatriptan; 10) pacienti care urmau tratament concomitent cu blocante beta-adrenergice, IMAO sau altã medicatie psihotropã decât cea permisã de protocolul studiului; 11) pacienti care au fãcut tratament electroconvulsivant în cele trei luni precedente includerii în studiu; 12) pacienti care erau, concomitent, în tratament psihoterapeutic; 13) pacienti care mai participaserã la un studiu clinic în ultimul an; 14) valori anormale ale hemoleucogramei considerate clinic semnificative de cãtre investigator.

Durata de desfãsurare a studiului a fost de 1+12 sãptãmâni, structuratã în 2 faze:

a) faza de screening (wash-out) cu duratã de o sãptãmânã (de la vizita de screening Z-7 la vizita de includere V0); în acest interval pacientii considerati eligibili la vizita de screening au urmat tratament simplu orb cu placebo, fiind interzisã orice medicatie psihotropã.

b) faza de tratament activ cu durata de 12 sãptãmâni (de la vizita de includere V0 la vizita finalã V8); pe parcursul acestei etape pacientii care la vizita de includere V0 întruneau criteriile pentru a fi inclusi în studiu au primit tratament activ constând în paroxetinã în doze flexibile la care s-a asociat, în functie de evolutie, medicatie concomitentã permisã de protocol (vide infra). Schema vizitelor în timpul tratamentului activ a fost urmãtoarea: sãptãmânal în primele 4 sãptãmâni (V1/S1, V2/S2, V3/S3 si V4/S4), apoi în sãptãmânile 6 (V5/S6), 8 (V6/S8), 10 (V7/S10) si 12 (V8/S12).

Medicatia studiatã a constat în paroxetinã (Seroxat®), comprimate continând clorhidrat de paroxetinã echivalent cu 20 mg paroxetinã bazã liberã. Doza de paroxetinã a fost de 20 pânã la 40 mg/zi, în prizã unicã matinalã. Pacientii au primit o dozã standard de 20 mg/zi timp de 2 sãptãmâni, din sãptãmâna a 3-a fiind permisã cresterea dozei cu 10 mg, nu mai frecvent decât la 7 zile (la indicatia investigatorului, în functie de rãspunsul terapeutic). În cazul aparitiei unui efect advers, reducerea dozei de paroxetinã a fost permisã în orice moment (fiind posibilã revenirea la doza initialã dupã disparitia reactiei secundare), dar o singurã datã pe parcursul studiului.

Medicatia concomitentã permisã a constat din benzodiazepine (Flunitrazepam si Nitrazepam) si nonbenzodiazepine (Alimemazine, Zopiclone si Meprobamat), la fiecare vizitã înregistrându-se indicatia, doza zilnicã si modul de administrare.

Instrumentele de lucru utilizate au constat din Scala de Depresie Hamilton (HAMD) varianta cu 21 de itemi, Scala de Anxietate Hamilton (HAMA), scala Impresie Clinicã Globalã (ICG) „severitatea maladiei” si „ameliorare globalã”, Scala de Evaluare Globalã a Functionãrii (GAFS). Evaluarea scorurilor HAMD, HAMA (total si subscorurile „anxietate psihicã” si „anxietate somaticã”) si ICG („severitatea maladiei” si „ameliorare globalã”) s-a realizat la fiecare vizitã (începând cu V0), scorul GAFS fiind evaluat la vizitele V0, V4 si V8.

Parametrii de sigurantã ai tratamentului au cuprins: monitorizarea reactiilor adverse, semnele vitale (tensiunea arterialã si pulsul), examenele paraclinice (hemoleucogramã completã, numãr trombocite, VSH, transaminaze (TGP si TGO), examen sumar urinã, EKG) si examenul fizic (inclusiv determinarea greutãtii corporale). Monitorizarea efectelor adverse precum si mãsurarea tensiunii arteriale si a pulsului au fost efectuate la fiecare vizitã, examenul fizic inclusiv mãsurarea greutãtii corporale s-a realizat la vizitele Z-7, V0, V7 si V8 iar explorãrile paraclinice au fost efectuate la vizita de screening (Z-7).

REZULTATE

În faza initialã au fost inclusi în lot un numãr de 51 de subiecti din care 16 bãrbati si 35 de femei, cei mai multi cu vârste cuprinse între 30 si 49 de ani – 66,7% (Tabelul 1).
Tabelul 1. Structura lotului pe grupe de vârstã si sexe Grupa de varsta Valori absolute (%)
Sexul Total Sexul Total
Barbati Femei Barbati Femei
sub 30 ani 5 3 8 31.3 8.6 15.7
30-39 ani 3 7 10 18.8 20.0 19.6
40-49 ani 6 18 24 37.5 51.4 47.1
50 ani si + 2 7 9 12.5 20.0 17.6
Total 16 35 51 100.0 100.0 100.0

Vârsta minimã = 17 ani
Vârsta maximã = 55 ani
Vârsta medie = 40,7 ani
Vârsta medie a bãrbatilor = 38,3 ani
Vârsta medie a femeilor = 41,8 ani

Din punct de vedere al nivelului pregãtirii scolare pe locul întâi sunt persoanele cu studii medii, 43,8% dintre bãrbati si 65,7% dintre femei, apoi cei cu studii superioare 37,5% si respectiv 28,6% (Tabelul 2).

Tabelul 2. Structura lotului în functie de nivelul instructiei Nivelul instructiei Sexul Total
Barbati Femei
Elementare 18.8 5.7 9.8
Medii 43.8 65.7 58.8
Superioare 37.5 28.6 31.4
Total 100.0 100.0 100.0

Tabelul 3 sintetizeazã scorurile initiale (în momentul vizitei de includere V0) ale principalelor instrumente de lucru, precum si variatia înregistratã de-a lungul celor 12 sãptãmâni de tratament activ. Datele prezentate indicã ameliorarea parametrilor de eficacitate urmãriti pe parcursul studiului pe ansamblul întregului lot, la finalul perioadei de tratament înregistrându-se reducerea scorurilor ICG „severitatea maladiei” cu 2,8, ICG „ameliorare globalã” cu 1,9, HAMA total cu 19,9, HAMA „anxietate psihicã” cu 11, HAMA „anxietate somaticã” cu 9,2, HAMD cu 19,7, precum si cresterea scorului GAFS cu 19,7.

Tabelul 3. Valorile diferentelor dintre scorurile medii realizate între momentele V1-V8 si cel initial (V0)Indicatori Scorul mediu la vizita de includere (V0) (V1-V8)
V1 /S1 V2 /S2 V3 /S3 V4 /S4 V5 /S6 V6 /S8 V7 /S10 V8 /S12
ICG Severitatea maladiei 4.7 -0.1 -0.3 -0.7 -1.2 -1.7 -2.2 -2.7 -2.8
Ameliorare globalã x x 3.3 -0.4 -0.8 -1.1 -1.5 -1.7 -1.9
HAMA Anxietate psihicã 16.2 -0.4 -1.8 -4.1 -5.4 -7.1 -8.9 -10.2 -11
Anxietate somaticã 12.9 -0.6 -2.2 -3.4 -4.5 -5.8 -7.6 -8.5 -9.2
Total 28.7 0 -3.8 -7.1 -9.5 -12.5 -16.1 -18.3 -19.9
HAMD 27.2 -0.68 -4.3 -8.2 -10.4 -13.5 -16.3 -18.1 -19.7
GAFS 53.8 x x x 7.1 x x x 19.7

Tabelul 4. Severitatea maladieiSeveritatea
maladiei Momentul evaluarii – vizita/saptamana (Vi/Sj)
Vizita de includere (V0) V1 /S1 V2 /S2 V3 /S3 V4 /S4 V5 /S6 V6 /S8 V7 /S10 V8 /S12
Nonevaluat
0 0 0 2 2.1 4.2 4.2 4.2 4.2
Normal 0 0 0 0 0 0 12.5 29.2 37.5
La limitã 0 0 0 0 8.3 29.2 39.6 41.7 37.5
Usor bolnav 0 0 6.3 20.4 41.7 37.5 25 16.7 16.7
Moderat 29.2 37.5 47.9 53.1 31.3 18.8 12.5 4.2 2.1
Manifest bolnav 70.8 62.5 43.8 22.4 14.6 10.4 6.3 4.2 2.1
Grav 0 0 2.1 2 2.1 0 0 0 0
Total 100 100 100 100 100 100 100 100 100

În intervalul scurs de la vizita de includere pânã la sfârsitul sãptãmânii a 12-a, ponderea persoanelor manifest bolnave a scãzut de la 70,8% la 2,1%, iar ponderea celor cu sãnãtate normalã a crescut de la 0,0 la 37,5% (Tabelul 4).

La sfârsitul tratamentului 66,7% dintre pacienti înregistraserã o ameliorare foarte importantã a bolii, iar 20,8% importantã. Pentru 2,1% dintre subiecti nu se înregistrase nici o schimbare în starea de sãnãtate (Tabelul 5).

Tabelul 5. Ameliorare globalaSeveritatea
maladiei Momentul evaluarii – vizita/saptamana (Vi/Sj)
Vizita de includere (V0) V1 /S1 V2 /S2 V3 /S3 V4 /S4 V5 /S6 V6 /S8 V7 /S10 V8 /S12
Nonevaluat
62.5 54.2 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2
Ameliorare f.importanta 0 0 0 0 6.3 25 39.6 56.3 66.7
Ameliorare importanta 0 0 6.3 20.8 41.7 31.3 33.3 27.1 20.8
Ameliorare usoara 0 12.5 50 54.2 31.3 29.2 16.7 8.3 6.3
Nici o schimbare 37.5 18.8 29.2 16.7 14.6 8.3 4.2 4.2 2.1
Usor agravat 0 14.6 10.4 4.2 2.1 2.1 2.1 0 0
Foarte agravat 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Total 100 100 100 100 100 100 100 100 100

Tabelul 6. Nivelul probabilitãtilor ce garanteazã diferentele semnificativ statistice ale evolutiei scorurilor medii între momentele V1/S1 – V8/S12 fatã de Vo (ambele sexe)Indicatori Momentul evaluãrii-vizita/sãptãmâna (Vi/Sj)
Vizita de includere (V0) V1 /S1 V2 /S2 V3 /S3 V4 /S4 V5 /S6 V6 /S8 V7 /S10 V8 /S12
ICG Severitatea maladiei x ns ns p<0.01 p<0.05 p<0.01 p<0.02 p<0.01 p<0.01 Ameliorare globalã x x x ns p<0.01 p<0.05 p<0.01 p<0.01 p<0.01 HAMA Anxietate psihicã x ns ns p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 Anxietate somaticã x ns p<0.01 p<0.01 p<0.05 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 Total x ns p<0.01 p<0.01 p<0.05 p<0.05 p<0.01 p<0.01 p<0.01 HAMD x ns ns ns p<0.01 p<0.05 p<0.05 p<0.01 p<0.05 GAFS x x x x p<0.01 x x x p<0.01 Tabelul 7. Nivelul probabilitãtilor ce garanteazã diferentele semnificativ statistice ale evolutiei scorurilor medii între momentele V1/S1 - V8/S12 fatã de Vo (bãrbati)Indicatori Momentul evaluãrii-vizita/sãptãmâna (Vi/Sj) Vizita de includere (V0) V1 /S1 V2 /S2 V3 /S3 V4 /S4 V5 /S6 V6 /S8 V7 /S10 V8 /S12 ICG Severitatea maladiei x ns ns ns ns p<0.01 p<0.02 p<0.01 p<0.01 Ameliorare globalã x x x ns ns ns p<0.02 p<0.01 p<0.01 HAMA Anxietate psihicã x ns ns p<0.05 p<0.05 p<0.01 p<0.01 p<0.05 p<0.01 Anxietate somaticã x ns ns ns ns ns p<0.01 p<0.05 p<0.01 Total x ns ns p<0.01 p<0.01 p<0.05 p<0.02 p<0.01 p<0.05 HAMD x ns ns p<0.01 p<0.01 p<0.05 p<0.02 p<0.01 p<0.05 GAFS x x x x p<0.01 x x x p<0.05 Tabelul 8. Nivelul probabilitãtilor ce garanteazã diferentele semnificativ statistice ale evolutiei scorurilor medii între momentele V1/S1 - V8/S12 fatã de Vo (femei)Indicatori Momentul evaluãrii-vizita/sãptãmâna (Vi/Sj) Vizita de includere (V0) V1 /S1 V2 /S2 V3 /S3 V4 /S4 V5 /S6 V6 /S8 V7 /S10 V8 /S12 ICG Severitatea maladiei x ns ns p<0.01 p<0.05 p<0.01 p<0.01 p<0.02 p<0.01 Ameliorare globalã x x x ns p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 HAMA Anxietate psihicã x ns p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 Anxietate somaticã x ns ns p<0.01 p<0.05 p<0.01 p<0.05 p<0.01 p<0.01 Total x ns p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.02 p<0.02 p<0.01 p<0.01 HAMD x ns p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.01 p<0.05 p<0.05 GAFS x x x x p<0.01 x x x p<0.05 Tabelul 9. Modificãri ale scorurilor medii si cantitatea medie de paroxetinã utilizatãIndicatori Momentul evaluãrii-vizita/sãptãmâna (Vi/Sj) Vizita de includere (V0) V1 /S1 V2 /S2 V3 /S3 V4 /S4 V5 /S6 V6 /S8 V7 /S10 V8 /S12 ICG Severitatea maladiei 4.7 4.6 4.4 4 3.5 3 2.5 2 1.9 Ameliorare globalã 0 0 3.3 2.9 2.5 2.2 1.8 1.6 1.4 HAMA Anxietate psihicã 16.2 15.8 14.4 12.1 10.8 9.1 7.3 6 5.2 Anxietate somaticã 12.9 12.3 10.7 9.5 8.4 7.1 5.3 4.4 3.7 Total 28.7 28.7 24.9 21.6 19.2 16.2 12.6 10.4 8.8 HAMD 27.2 26.52 22.9 19 16.8 13.7 10.9 9.1 7.5 GAFS 53.8 x x x 60.9 x x x 73.5 Mg paroxetina (val.medie) x 20.4 22.0 23.5 27.6 27.8 28.3 28.3 30.4 Tabelul 10. Matricea coeficientilor de corelatie la momentul Vo ICG 1 ICG 2 HAMA HAMD GAFS AP AS T ICG1 1.00 -0.21 0.36 0.38 0.45 0.47 -0.55 ICG2 -0.21 1.00 -0.57 -0.07 -0.45 -0.41 -0.18 HAMA AP 0.36 -0.57 1.00 0.24 0.72 0.65 -0.15 HAMA AS 0.38 -0.07 0.24 1.00 0.71 0.31 -0.20 HAMA T 0.45 -0.45 0.72 0.71 1.00 0.61 -0.27 HAMD 0.47 -0.41 0.65 0.31 0.61 1.00 -0.15 GAFS -0.55 -0.18 -0.15 -0.20 -0.27 -0.15 1.00 Tabelul 11. Matricea coeficientilor de corelatie la momentul V4 ICG 1 ICG 2 HAMA HAMD GAFS AP AS T ICG1 1.00 0.75 0.56 0.27 0.49 0.44 -0.25 ICG2 0.75 1.00 0.51 0.13 0.39 0.37 -0.27 HAMA AP 0.56 0.51 1.00 0.43 0.85 0.73 -0.62 HAMA AS 0.24 0.13 0.43 1.00 0.84 0.58 -0.34 HAMA T 0.49 0.39 0.85 0.84 1.00 0.78 -0.57 HAMD 0.44 0.37 0.73 0.58 0.78 1.00 -0.57 GAFS -0.25 -0.27 -0.62 -0.34 -0.57 -0.57 1.00 Tabelul 12. Matricea coeficientilor de corelatie la momentul V8 ICG 1 ICG 2 HAMA HAMD GAFS AP AS T ICG1 1.00 0.81 0.80 0.58 0.80 0.82 -0.69 ICG2 0.81 1.00 0.81 0.45 0.75 0.76 -0.57 HAMA AP 0.80 0.81 1.00 0.58 0.93 0.92 -0.83 HAMA AS 0.58 0.45 0.58 1.00 0.83 0.70 -0.64 HAMA T 0.80 0.75 0.93 0.83 1.00 0.94 -0.84 HAMD 0.82 0.76 0.92 0.70 0.94 1.00 -0.79 GAFS -0.69 -0.57 -0.83 -0.64 -0.84 -0.79 1.00 Tabelul 6 contine probabilitãtile cu care sunt garantate rezultatele (numai cele semnificative din punct de vedere statistico-matematic). Rezultate semnificative ale eficientei apar din momentul V4/S4. La bãrbati rezultate semnificative apar din momentul V6/S8 (dat fiind numãrul mic de subiecti este mai bine ca analiza sã se refere la întreg lotul). Testul de semnificatie utilizat este testul t pentru observatii sau experimente, atunci când subiectii se pot grupa în perechi, metodã care este mai sensibilã decât metoda comparãrii mediilor ce se utilizeazã mai ales atunci când avem esantioane cu numãr diferit de subiecti (pentru dublu orb de exemplu). Precizãm cã în analiza noastrã s-a folosit si cel de-al doilea test t, caz în care diferentele semnificative apar mai devreme de momentul V4. În tabelele 7 si respectiv 8 sunt prezentate nivelurile de probabilitãti ce garanteazã diferentele statistic semnificative ale evolutiei scorurilor medii ale subloturilor grupate pe sexe. Din analiza comparativã a datelor din cele douã tabele constatãm o tendintã de ameliorare mai rapidã a tuturor scorurilor si subscorurilor studiate la sexul feminin (exceptie fãcând scorul GAFS care se amelioreazã concomitent la ambele sexe). În urma tratmentului cu paroxetinã toti indicatorii analizati în tabelul de mai jos cunosc o îmbunãtãtire semnificativã (vezi tabelul 9). Între momentele V1/S1 si V8/S12 doza medie a tratamentului cu paroxetinã a crescut de la 20,4 mg la 30,4 mg, aceastã crestere fiind puternic corelatã cu îmbunãtãtirea valorilor indicatorilor ICG, HAMA, HAMD si GAFS (valorile coeficientilor de corelatie fiind mai mari de -0,90, mai putin în cazul GAFS pentru care nu se poate efectua acest calcul). Analiza corelatiei dintre valorile indicatorilor ICG, HAMA, HAMD si GAFS, pe de o parte si doza de paroxetinã administratã fiecãrui pacient, pe de altã parte, demonstreazã matematic cã alegerea dozei s-a fãcut tinând seama de severitatea bolii. Exemplificãm în acest sens faptul cã pentru pacientii care au avut valori mai mari ale indicatorilor ICG, HAMA si HAMD sau valori mai mici GAFS, dozele de paroxetinã au fost mai mari. Cresterea, de regulã, a valorilor coeficientilor de corelatie între vizitele V1 si V7 aratã ca fiind un obiectiv permanent al medicilor dozarea tratmentului strâns legat de rezultatele obtinute pe parcurs. Severitatea maladiei (ICG 1) se aflã în corelatie inversã cu ameliorarea globalã (ICG 2) si scorurile GAFS si în corelatie directã cu scorurile celorlalti indicatori. Aceasta înseamnã cã maladia este cu atât mai gravã cu cât scorurile HAMA si HAMD sunt mai mari, iar scorurile GAFS mai mici. În acest moment (V0) analiza corelatiei dintre ICG 2 si ceilalti indicatori nu este relevantã. Intensitatea legãturii dintre indicatori poate fi caracterizatã în momentul V0, pentru majoritatea cazurilor, ca medie (tabelul 10). În momentul V4 (tabelul 11) valorile coeficientilor de corelatie sunt mai mari, în cele mai multe cazuri, fatã de momentul V0 indicând o tendintã de normalizare a scorurilor în toate cazurile. Tendinta de crestere a valorilor coeficientilor de corelatie aratã o crestere a intensitãtii legãturii de la medie spre puternicã. Dovada concludentã a tendintei de normalizare a indicatorilor studiati este nivelul relativ mare al valorilor coeficientilor de corelatie în momentul V8 (tabelul 12). Acum, în cele mai multe cazuri, valorile coeficientilor de corelatie aratã o legãturã de intensitate mare între indicatorii analizati, de acelasi sens între indicatorii ICG, HAMA si HAMD si de sens invers între scorurile GAFS si scorurile obtinute pentru ceilalti indicatori. Asa cum se observã si din tabelul 13, nu sunt modificãri semnificative între momentul Z-7 si V8/S12 ale valorilor medii ale tensiunii arteriale, pulsului si greutãtii. Se remarcã totusi reducerea intervalului de variatie a unor valori, cum este de exemplu tensiunea arterialã sistolicã. Astfel dacã în momentul Z-7 valorile tensiunii arteriale sistolice variau, în cazul bãrbatilor, între 90,0 si 160,0 la sfârsitul sãptãmânii 12 acestea se încadrau între 110 si 130, ceea ce poate însemna o tendintã de normalizare a tensiunii unor persoane. Tabelul 13. Valorile medii ale unor indicatori la momentul Z-7 si la vizita 8/sãptãmâna 12Indicatori Sexul Momentul Z-7 Vizita8/Saptamana 12 Valori medii Amplitudinea variatiei Valori medii Amplitudinea variatiei Min. Max. Min. Max. Tensiune arteriala sistolica Barbati 122.0 90.0 160.0 121.7 110.0 130.0 Femei 118.7 90.0 160.0 114.7 90.0 130.0 Tensiune arteriala diastolica Barbati 72.8 60.0 90.0 71.0 60.0 85.0 Femei 72.4 60.0 95.0 70.8 55.0 90.0 Puls Barbati 74.8 64.0 100.0 75.7 72.0 84.0 Femei 76.9 62.0 95.0 74.7 64.0 80.0 Greutate Barbati 74.3 60.0 92.0 73.6 59.0 87.0 Femei 64.7 39.0 96.0 64.7 36.0 96.0 Tabelul 14. Medicatie concomitentã si efecte adverseMomentul Medicatie concomitenta (%) Cantitate medie paroxetina (mg/zi) Efecte adverse Da Nu Total V1/S1 70.0 30.0 100.0 20.4 1 V2/S2 67.3 32.6 100.0 22.0 2 V3/S3 59.2 40.8 100.0 23.5 1 V4/S4 53.1 46.9 100.0 27.6 1 V5/S6 49.0 51.0 100.0 27.8 1 V6/S8 45.8 54.2 100.0 28.3 1 V7/S10 39.6 60.4 100.0 28.3 1 V8/S12 33.3 66.7 100.0 30.4 1 Tabelul 14 sintetizeazã informatiile privind gradul de utilizare al medicatiei concomitente de-a lungul studiului, evidentiind reducerea continuã a folosirii acesteia de la 70% la vizita V1 la 33,3% la vizita finalã V12 (indiciu al ameliorãrii stãrii pacientilor). În paralel sunt prezentate evolutia dozelor medii de paroxetinã si incidenta efectelor adverse. Aceste date probeazã o frecventã redusã a reactiilor secundare, ceea ce demonstrezã gradul ridicat de sigurantã al utilizãrii paroxetinei în dozã zilnicã de 20-40 mg. DISCUTII SI CONCLUZII Dupã cum s-a arãtat în prezentarea obiectivelor, studiul nostru si-a propus sã verifice eficacitatea paroxetinei (Seroxat®) asupra unei comorbiditãti psihiatrice frecvente atât în clinicile de psihiatrie, cât si în ambulatorul de psihiatrie, si anume comorbiditatea tulburare depresivã (non psihoticã) si tulburare anxioasã. Pe de altã parte, ne-am propus sã verificãm profilul de tolerabilitate al produsului. Cele 4 instrumente de lucru utilizate, respectiv ICG cu subscorurile "severitatea maladiei" si "ameliorare globalã", HAMD, HAMA cu subscorurile "anxietate psihicã" si "anxietate somaticã" si GAFS au obiectivat evolutia favorabilã a întregului lot de-a lungul celor 12 sãptãmâni de tratament, reprezentatã de o reducere a scorului mediu de gravitate a bolii (ICG) de la 4,7 la 1,9 (reprezentând o reducere de 59,5%), HAMA total de la 28,7 la 8,8 (reprezentând o reducere de 69,33%), HAMA "anxietate psihicã" de la 16,2 la 5,2 (reprezentând o reducere de 67,9%), HAMA "anxietate somaticã" de la 12,9 la 3,7 (reprezentând o reducere de 71,3%), HAMD de la 27,2 la 7,5 (reprezentând o reducere de 72,42%). De asemenea, cresterea pe scara GAFS de la 53,8 la includere la 73,5 la vizita finalã, reprezentând o ameliorare de 2 decade pe aceastã scalã, este consideratã un marker de evolutie foarte bunã. La nivelul întregului lot, actiunea paroxetinei (Seroxat®) asupra simptomatologiei implicate de comorbiditatea depresie-anxietate produce diferente semnificative la nivelul celor 4 instrumente de lucru în momente diferite ale evolutiei; astfel ICG "severitate" produce prima diferentã semnificativã în momentul V3, ICG "ameliorare" la V4, HAMA total si HAMA "anxietate somaticã" la V2, HAMA "anxietate psihicã" la V3 iar HAMD si GAFS la V4. Aceastã tipologie evolutivã are unele nuante diferentiate în functie de sex: astfel, sublotul masculin (n=16) prezintã o lentoare în producerea primei diferente semnificative pe scala ICG (V5 pentru "severitatea maladiei" si V6 pentru "ameliorare globalã") si HAMA "anxietate somaticã" (V6), în timp ce sublotul feminin (n=35) produce diferentele semnificative mai rapid (ICG "severitate" la V3, HAMA "anxietate psihicã" la V2!, HAMA "anxietate somaticã" la V3). Nu avem cunostintã de rezultate similare în studii internationale, ceea ce îndeamnã la prudentã în interpretarea rezultatelor noastre, ele putând fi o particularitate a lotului. În orice caz, meritã a fi investigatã aceastã observatie, cunoscutã fiind prevalenta mai mare a acestor entitãti nosologice (tulburarea depresivã si tulburãrile anxioase), precum si asocierea lor (comorbiditatea depresie-anxietate) la populatia femininã. Faptul cã medicatia concomitentã (permisã de metodologia studiului) a scãzut de la 70% din lot la V1 la 33% din lot la V8 constituie un argument suplimentar al utilitãtii paroxetinei atât pe versantul tulburãrilor anxioase, cât si pe versantul tulburãrii depresive. În context, putem considera cã studiul nostru confirmã observatia raportatã de Nowell si colab. (vide supra) asupra efectului paroxetinei în tulburãrile de somn. Se pot desprinde unele observatii interesante din studiul matricilor corelationale Pearson între scorurile celor 4 instrumente de lucru la vizita finalã: astfel se poate observa faptul cã ameliorarea înregistratã pe scara ICG se coreleazã, la un nivel înalt, cu ameliorarea pe scala HAMD (r = 0,760) si cu ameliorarea înregistratã de subscorul "anxietate psihicã" al scalei HAMA (r = 0,810), si practic nu coreleazã cu subscorul "anxietate somaticã" al scalei HAMA (r = 0,450). De asemenea, este interesant de remarcat faptul cã scorul total HAMD coreleazã la un nivel înalt cu toate celelalte scoruri ale scalelor si subscalelor folosite, ceea ce din punctul nostru de vedere reprezintã o validare suplimentarã a utilitãtii acestui instrument creat de M. Hamilton în urmã cu 40 de ani. Monitorizarea efectelor adverse precum si a parametrilor biologici inclusi în metodologia studiului au relevat un profil de înaltã sigurantã si de tolerabilitate a paroxetinei în administrarea pe termen mediu (12 sãptãmâni) în doze flexibile (cu o dozã medie de 30,4 mg/zi). În concluzie, studiul nostru confirmã eficacitatea si siguranta paroxetinei în tratamentul uneia dintre cele mai frecvente comorbiditãti psihiatrice, comorbiditatea depresie-anxietate. Bibliografie 1. Ballenger J.C., Comorbidity of panic and depression: implications for clinical management. Int. Clin. Psychopharmacol. 1998 Apr; 13 Suppl 4:S13-7. 2. Bell C., Nutt D., Paroxetine and its uses in psychiatry. Hosp Med 1999 May; 60(5):353-6. 3. Chouinard G., Saxena B., Belanger M.C., Ravindran A., Bakish D., Beauclair L., Morris P., Vasavan Nair N.P., Manchanda R., Reesal R., Remick R., O'Neill M.C., A Canadian multicenter, double-blind study of paroxetine and fluoxetine in major depressive disorder. J. Affect Disord. 1999 Jul; 54(1-2):39-48. 4. DeVane C.L., Metabolism and pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Cell Mol Neurobiol 1999 Aug; 19(4):443-66. 5. Dunner D., Kumar R., Paroxetine: a review of clinical experience. Pharmacopsychiatry 1 1998 May; 31(3):89-101. 6. Fava M., Amsterdam J.D., Deltito J.A., Salzman C., Schwaller M., Dunner D.L., A double-blind study of paroxetine, fluoxetine, and placebo in outpatients with major depression. Ann. Clin. Psychiatry 1998 Dec; 10(4):145-50. 7. Garrison G.D., Levin G.M., Factors affecting prescribing of the newer antidepressants. Ann. Pharmacother. 2000 Jan; 34(1):10-4. 8. van Harten J., Clinical pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Clinical Pharmacokinetics; 1993; 24; 203-220 9. Horton R.W., De Paermentier F., Lowther S. et al. , The interaction of antidepressant drugs with neurotransmitter receptor binding sites and 5-HT uptake sites in human brain in vitro. European Neuropsychopharmacology; 1993; 3 (Suppl):344-345. 10. Isaac M., Where are we going with SSRIs? Eur Neuropsychopharmacol 1999 Jul; 9 Suppl 3:S101-6 11. Kaye C.M., Haddock R.E., Langley P.F. et al., A review of the metabolism and pharmacokinetics of paroxetine in man. Acta Psychiatrica Scandinavica; 1989; 80 (Suppl 350): 60-75. 12. Nelson D.R., Palmer K.J., Taker T.G.C., Tulloch I.F., Neurochemical evidence that the antidepressant paroxetine is a selective serotonin reuptake in man. Depression; 1993; 1:263-267 13. Nowell P.D., Reynolds C.F. 3rd, Buysse D.J., Dew M.A., Kupfer D.J., Paroxetine in the treatment of primary insomnia:preliminary clinical and electroencephalogram sleep data. J. Clin. Psychiatry 1999 Feb; 60(2):89-95. 14. Rouillon F., Anxiety with depression: a treatment need. Eur. Neuropsychopharmacol 1999 Jul; 9 Suppl 3:S87-92. 15. Tulloch I.F., Johnson A.M., The pharmacologic profile of paroxetine, a new selective serotonin reuptake inhibitor. Journal of Clinical Psychiatry; 1992; 53 (Suppl 2):7-12.