Recurentele depresive si tratamentul lor pe termen lung

DEFINITIILE RECURENTELOR

Sistemul nosologic american DSM-IV concepe categoriile diagnostice într-o manierã diacronicã.

Astfel, tulburãrile depresive majore sunt reprezentate prin episoade izolate sau tulburãri recurente, tulburãrile distimice sunt definite ca evoluând, dupã criteriile de încadrare ale DSM-IV, cel putin 2 ani, cu simptome afective definitorii cel putin o jumãtate din aceastã perioadã de timp, pe când tulburãrile bipolare necesitã o alternantã de episoade maniacale si/sau depresive (sau în exclusivitate numai episoade maniacale).

DSM-IV cuprinde, pe de altã parte, cinci specificãri corespunzând diverselor modalitãti evolutive:

1. existenta unei remisiuni complete sau partiale sub aspectul severitãtii accesului;
2. eventualitatea unei cronicizãri, atunci când criteriile unui episod depresiv major sunt prezente continuu timp de cel putin doi ani;
3. evolutie longitudinalã cu sau fãrã vindecare completã, între accesele supraadãugate unei tulburãri distimice;
4. ritm sezonier de reaparitie a acceselor;
5. cicluri rapide, când se pot decela pe putin patru accese pe an.

În clasificarea OMS – ICD-10 – tulburãrile afective recunosc aceeasi clasificare, cu individualizarea entitãtii de tulburare afectivã persistentã, cu douã variante: distimia si ciclotimia.

Definitiile termenilor de resutã (recãdere) si recidivã fac referire la notiunea de vindecare, precum si la natura factorilor etiologici, identici sau diferiti de la un episod de boalã la altul.

Pentru a putea recidiva, pacientul trebuie sã se vindece de un acces depresiv, în timp ce se poate vorbi de resutã când o tulburare reapare, dupã o fazã de remisiune.

Totusi, aceste definitii sunt dificil de aplicat, datoritã caracterului deseori subiectiv al notiunii de vindecare în psihiatrie, cât si datoritã identificãrii imperfecte a factorilor etiopatogenici.

În spiritul definitiilor avansate de Gerald Klerman, cele douã notiuni capãtã claritate si consistentã.

Astfel resuta (recãderea) se caracterizeazã prin reaparitia simptomatologiei depresive într-un interval de 6 luni, în timp ce episodul depresiv care ar surveni dupã acest interval ar fi o recidivã.

De fapt, separarea notiunilor de resutã (recãdere) si recidivã se poate corela cu cele de remisiune sau vindecare.

Remisiunea poate fi completã dacã pacientul este total asimptomatic, sau partialã în caz de persistentã a simptomelor depresive al cãror numãr si intensitate nu sunt suficiente pentru a întruni criteriile diagnostice ale unei maladii bine conturate.

În contextul prescriptiei terapeutice se vorbeste de rãspuns la tratament care poate fi total, partial sau nul, în cazul absentei ameliorãrii sau dimpotrivã al agravãrii tabloului clinic al bolii (Post, Wriss, 1995).

Psihopatologia cantitativã a fixat praguri de severitate pentru definirea unui rãspuns terapeutic total (scor < 7 pe scala Hamilton - HDRS cu 17 itemi, sau scor < 8-12 pe scala MADRS, sau rãspuns nul sau insuficient, scor > 15 sau 18 pe Hamilton Depression Rating Scale, scor > 15-20 pe Montogomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS).

Între aceste valori-prag se considerã cã rãspunsul, deci remisiunea, nu este decât partialã.

PREVALENTA RESUTELOR SI RECIDIVELOR

Evaluarea prevalentei resutelor si recidivelor poate fi fãcutã schematic, plecând de la 3 premise:
observarea evolutiei naturale a tulburãrii, adicã în absenta oricãrei interventii terapeutice;
analiza longitudinalã (follow-up) de manierã naturalistã a unor populatii de pacienti care sunt sau nu în tratament si indiferent de tratamentul eventual urmat:
probe terapeutice, deci în conditii experimentale.

1. Evolutia naturalã a tulburãrilor depresive

Kraepelin, încã din anul 1913, a fost unul dintre primii cercetãtori care au stabilit cu certitudine vindecarea spontanã a maniaco-depresivilor, fãrã deteriorare mentalã si având tendinta de a face episoade recidivante cu aparitie si duratã imprevizibile. Pânã la introducerea terapiilor biologice în depresie, numerosi autori au confirmat valabilitatea acestor observatii.

2. Studii „naturaliste“

Numeroase, ele au permis punerea în evidentã a faptului cã 20% din episoadele depresive se cronicizeazã si cã 15-25% prezintã resute în chiar cursul aceluiasi an, în timp ce 15-20% dintre depresivi nu prezintã decât o ameliorare partialã.

Printre aceste studii este de retinut studiul prospectiv efectuat de National Institute of Mental Health (NIMH), în cinci centre (Boston, Chicago, Iowa City, New York si Saint-Louis), în 1983 si în 1984. Acest studiu a avut ca obiectiv sã analizeze evolutia depresiilor, indiferent de mãsurile terapeutice aplicate, chiar si în absenta unor mãsuri propriu-zise de tratament (Consensus Development Panel – NIH/NIMH, 1985).

Printre cei 97 de pacienti prezentând un episod depresiv major dupã criteriile de încadrare ale lui Robert Spitzer (Research Diagnostic Criteria), fãrã antecedente de depresie cronicã sau de tulburare distimicã (cu evolutie mai lungã de 2 ani), existau încã 25% de cazuri de persistentã a depresiei dupã 2 ani si 79% de pacienti „vindecati“, dintre care 65% total si 14% partial.

În plus, pacientii prezentând mai mult de 3 accese depresive în antecedentele lor aveau un interval de regulã mai scurt. La pacientii prezentând un singur acces, indicele de resutã la 6 luni – 1 an, era respectiv de 15% si 25% pentru depresiile primare si de 35-67% pentru depresiile secundare.

Indicele de resutã apare corelat cu tipurile de tratament: 47% dintre pacientii cu resutã nu au primit nici un fel de tratament antidepresiv, 28% primeau un antidepresiv triciclic în doze mari si 25% primeau un tratament cu triciclice în doze moderate (Thase, 1990).

Studiul epidemiologic ECA (Epidemiologic Cat-chment Area – Sargeant si colab., 1991) condus în 5 state Nord-Americane, pe o populatie generalã de aproximativ 20.000 subiecti, a reevaluat, dupã 1 an de evolutie, starea si perspectiva a 423 pacienti suferind de un episod depresiv major în sensul criteriilor din DSM-III-R.

Printre acestia, 62,2% erau în remisie, 18,7% constituiau categoria „drop-outs“ (pierduti din vedere) si 19,1% erau încã depresivi (resute sau cronicizãri) (Dickstein, Riba, Oldham, 1997).

Heterogenitatea rezultatelor diferitelor studii se datoreste diversitãtii populatiilor de referintã si nosografiilor utilizate, precum si metodologiilor folosite, mai cu seamã în ceea ce priveste criteriile de evaluare.

Se poate totusi retine cã dupã doi ani frecventa resutelor depãseste 50% din cazuri.

La capãtul unor concluziuni de consensuri, Institutul National de Sãnãtate Mintalã din SUA (NIMH) a considerat cã între 50 si 85% din subiectii având un episod depresiv, vor avea cel putin o resutã în decursul vietii lor, probabilitatea de reaparitie a depresiei fiind mai marcatã în cele 4-6 luni consecutive primului episod (Consensus development statement -NIH/NIMH 1985).

3. Proba terapeuticã

Cea mai mare parte a studiilor controlate în dublu-orb a efectului litiului versus placebo, în care pacientii bipolari sunt reprezentati în mod preponderent, concluzioneazã cã indicele de recidivã pe o perioadã în perspectivã de 1 pânã la 5 ani, se situeazã între 1/3 si 1/2 dintre cazurile aflate în studiu (Post, 1999).

În studiile pe termen lung cu antidepresive, conduse în dublu-orb si placebo controlate, indicele de resutã la 6 luni este în medie de 20% versus 50-60% fatã de grupele placebo, în timp ce prevalenta recidivelor dincolo de limita cronologicã de 6 luni (în general între 1-2 ani) este de 60-80% în grupele placebo (Thase, 1990).

Trebuie precizat cã indicii de resutã sau de recidivã sunt comparabili indiferent de antidepresivul utilizat.

TRATAMENTE ANTIDEPRESIVE PE TERMEN LUNG

Cu toatã experienta acumulatã de peste 30 ani pentru majoritatea produselor antidepresive, exceptând cele sintetizate în ultimii 5 ani, subiectul duratei optime a unui tratament cu un antidepresiv (în monoterapie sau asociat) rãmâne o temã de aprige controverse.

Numeroase studii au adus proba necesitãtii unei prescriptii prelungite a antidepresivelor pentru prevenirea recidivelor depresive, atât în monoterapie cât si în terapiile asociate – polifarmacoterapie. Majoritatea antidepresivelor actualmente comercializate au constituit obiectul unei evaluãri pe termen lung, mai putin antidepresivele ultimilor 5-10 ani, fie cã sunt blocanti ai recaptãrii selective a serotoninei (ISRS), fie cã sunt antidepresive „duale“ (de tip „NASA“). Dacã rezultatele sunt în mod global pozitive, cu majoritatea acestor produse, în raport cu placebo, numeroase detalii rãmân nerezolvate, cum ar fi cel al posologiei optime pe termen lung, sau mai ales cel al duratei adecvate unei bune profilaxii (Frye, Ketter, Leverich, Post si colab., 1999).
Metodologia probelor terapeutice cu antidepresive pe termen lung

În ciuda frecventei recurentelor depresive, studiile consacrate eficacitãtii profilactice a tratamentelor antidepresive pe termen lung rãmân relativ putine si limitate la o cazuisticã de dimensiuni nesemnificative. Acest tip de studii ridicã, de altfel, un numãr însemnat de impedimente de ordin metodologic susceptibile de a complica interpretãrile lor si ale rezultatelor lor (Rouillon, Steru, Wood, 1996).

Astfel, aceste interpretãri pot varia, de la un studiu la altul, criteriile de definitie a recurentelor, obiectivele studiului si mai ales tipul esantionului populational recrutat, fie cã este vorba de pacienti spitalizati sau de pacienti ambulatori rãmân o preocupare constantã a cercetãtorului.
Definirea diferitelor faze ale tratamentului cu antidepresive

În mod schematic, se pot trasa 3 faze succesive în tratamentul tulburãrilor afective:
– Faza acutã sau curativã;
– Faza de mentinere a rezultatelor;
– Faza preventivã.

Faza curativã are ca obiectiv remisiunea simptomelor acute, cu o duratã medie de 2 luni, ameliorarea clinicã scontatã putând totusi sã survinã mai precoce. Tratamentul de întretinere pentru urmãtoarele 4 luni are ca scop evitarea resutelor.

Faza ulterioarã corespunde perioadei preventive a recidivelor, putând dura mai multi ani, de la caz la caz (Montgomery, Rouillon, 1990).
Tipurile de studii urmãrind evolutia stãrii clinice a pacientilor depresivi

Douã strategii de studiu controlat, în dublu orb, corespund scopului acestei teme (Rouillon si colab., 1996):

• Studii comparabile probelor terapeutice pe termen scurt, bineînteles cu durata impusã de scopul studiului, versus placebo sau molecula de referintã. Carenta imputabilã a acestui tip de studiu este incapacitatea lui de a face o distinctie între absenta unui rãspuns terapeutic si aparitia unei recurente;
• Studiile discontinue (cu întrerupere) nementinând în decursul fazei initiale de preincluzie decât pacientii responsivi la tratament. Acest al doilea tip de studiu are avantajul de a reduce perioada de placebo si de a corespunde mai bine schemei terapeutice actuale, fãcând posibilã distinctia între faze (curative, de întretinere si preventive). Aceste studii au în schimb inconvenientul imputabil unei selectii preferentiale a celor „responsivi“ la tratament în detrimentul responsivilor partiali.
Durata tratamentului

Pentru a putea evalua eficacitatea profilacticã a unui antidepresiv, pacientii inclusi în studiu trebuie sã fie în stare de remisiune la capãtul fazei curative si sã rãmânã în acest fel, pânã la sfârsitul perioadei de întretinere. Durata optimã de studiu nu este foarte clar definitã, cea mai mare parte a acestui tip de studii cuprinzând de la 1 la 2 ani.

Dupã numai 1 an este foarte dificilã continuarea studiului, din cauza unei lipse de motivatie a pacientului care, intrând în stare de remisiune, nu mai considerã oportunã colaborarea cu medicul (Montgomery, Rouillon, 1992).
Metode de evaluare

Depresia este evaluatã, în majoritatea studiilor pe termen lung, cu aceleasi scale ca cele utilizate în cercetãrile pe termen scurt. Totusi explorarea si a altor dimensiuni, ca adaptarea socialã sau calitatea vietii, sunt mai pertinente în studiile pe termen lung (costurile directe, costurile indirecte, eficienta activitãtii profesionale) (Consensus Development Panel – NIH/NIMH, 1985).
Posologia antidepresivelor

Existã douã strategii referitoare la posologia optimalã a unui antidepresiv folosit în cura pe termen lung:
• prima derivã din conceptul practic al „dozei minime eficiente“ si care constã în reducerea la 2/3 sau 1/2 a produsului în faza de întretinere;
• majoritatea studiilor recente au preferat mentinerea aceleiasi doze utilizate în faza acutã (Frank, Kupfer, 1993).

Mai multe studii (Montgomery si Rasmussen, 1991) au dovedit cã diminuarea dozelor de antidepresiv s-ar acompania cu o crestere a frecventei resutelor.
Metode statistice si criterii de corectie

Pentru o bunã reprezentare a morbiditãtii în esantionul ales pentru studiu, trebuie avutã în vedere inevitabilitatea fenomenului drop out.

Selectarea subiectilor trebuie sã tinã cont de indicele predictiv al recurentelor (frecventa unor episoade anterioare), care este un criteriu obligatoriu de incluziune (minimum un episod anterior în ultimii 5 ani).

Compararea efectelor trebuie sã tinã cont de studiile placebo cu acelasi preparat.

Minimum 4 luni de remisiune trebuie sã preceadã randomizarea, iar durata tratamentului preventiv trebuie sã fie de cel putin 2 ani (Rouillon, Steru, Wood, 1996).
Eficacitatea si toleranta tratamentelorantidepresive pe termen lung

1. Eficacitate

• Triciclicele si tetraciclicele

Eficacitatea profilacticã a antidepresivelor triciclice în prevenirea recurentelor depresive este în mod particular foarte bine documentatã în ceea ce priveste imipramina si amitriptilina, în utilizarea clinicã curentã de peste 30 de ani.

Studii discontinue, repetitive, pe perioade de timp lungi (2-5 ani), de comparare a eficacitãtii triciclicelor versus placebo si/sau litiu, au demonstrat o eficacitate superioarã a produselor active fatã de placebo (Prien, Kupfer, Mansky si colab., 1984).

Rouillon si colab. (1991) au demonstrat eficienta mentinerii unor doze superioare de maprotilinã si dupã depãsirea fazei acute de tratament, în prevenirea recurentelor, fapt confirmat si de cele mai recente concluzii si recomandãri ale forurilor americane autorizate în materie (Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder – revised ed., April 2000).

Astfel, indicele de recurentã dupã un an de tratament cu maprotilinã 75 mg/zi, maprotilinã 37,5 mg/zi, versus placebo a fost de 16%, 21% si respectiv 37% pentru placebo (Rouillon, Serrurier si colab., 1991).

Dunbar a dovedit incontestabila eficacitate a unor doze de întretinere de 20-40 mg/zi paroxetinã versus placebo în prevenirea recurentelor depresive într-un studiu comparativ dublu-orb, recunoscând totusi efectele superioare ale clomipraminei fatã de paroxetinã, dintr-un studiu anterior efectuat cu acelasi colectiv de cercetãtori (indice de recurentã 13% pentru clomipraminã, 17% pentru paroxetinã si 45% pentru placebo).

Trimipramina (Surmontil) – inhibitor de 5-HT-norepinefrinã – a avut efecte similare cu clomipramina în profilaxia recurentelor depresive, dovedind în plus în urma unor cercetãri recente, actiune antagonicã a receptorilor D2 si D4 asemãnãtoare clozapinei, cu efecte curative concludente în terapia depresiilor refractare, a recurentelor depresive frecvente, cu elemente psihotice si chiar în terapia episoadelor acute de schizofrenie (Post, 1999; Eikmeier si colab., 1991).

Mianserina (tetraciclic atipic) are un profil de efecte secundare relativ mai convenabil pentru administrarea la persoane vârstnice (mai putin la cele cu glaucom), cu o eficacitate ceva mai scãzutã ca a triciclicelor (Practice Guideline, APA, 2000).

Inhibitorii selectivi ai recaptãrii serotoninei (fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram), nu ar avea efecte superioare în prevenirea recurentelor depresive comparativ cu triciclicele. Ar fi preferate în formele rezistente, precum si la persoanele cu tare organice (mai ales cardiace, cunoscute fiind efectele cardiotoxice ale amitriptilinei). Oricum în studii comparative paroxetina si citalopramul au avut efecte comparabile cu triciclicele, în tratamentul pe termen lung al prevenirii recurentelor (în medie 2 ani cu limite maximale de 3-5 ani cu risc de noncompliantã pentru perioadele mai lungi de tratament) (Practice Guideline, APA., 2000).

• Alte medicatii antidepresive

Trazodona – superioarã fatã de placebo, este controversatã ca eficacitate comparativ cu alte antidepresive.

Nefazodona (Serzon) – cu structura chimicã asemãnãtoare trazodonei, mai eficientã ca aceasta, poate fi administratã în doze de 300 mg/zi în prevenirea recurentelor depresive pe termen lung (1-2 ani), cu bunã tolerantã, exceptând persoanele în tratament cu digoxin, cu risc de intoxicatie cu acest produs din cauza interferentei cu enzimele microsomale hepatice.

Venlafaxina, în curele antidepresive pe termen scurt dovedeste o bunã eficacitate în monoterapie, precum si în unele asocieri medicamentoase. Rezultatele pe termen lung îsi asteaptã confirmarea.

Bupropiona (Wellbutrin), un antidepresiv cu efecte norepinefrinice si dopaminergice, este preferat în multe trialuri americane triciclicelor si în prevenirea recurentelor depresive pe termen lung, în formele de depresie fãrã simptome psihotice. Bupropionul ar prezenta riscul inducerii unor fenomene psihotice prin efect dopaminergic (halucinatii, deliruri).

Reboxetina îsi asteaptã confirmarea rezultatelor pe termen lung, având fenomene anticolinergice moderate în administrarea pe termen mediu.

IMAO (phenelzina, izocarboxazid, tranilcipromina) au efecte comparative ca eficientã cu triciclicele pe termen scurt si pe termen lung. Singurul mare inconvenient îl constituie riscul accidentelor vasculare prin hipertensiune paroxismalã (efectul „tiraminic“) în caz de asociere cu alte antidepresive sau al consumãrii unor produse alimentare cu continut în tiraminã, ceea ce îl exclude din profilaxia recurentelor depresive pe termen lung (Practice Guideline APA, 2000).

2. Tolerantã. Efecte toxice

De regulã efectele indezirabile, când nu au survenit în timpul fazei curative, sunt rare si în utilizarea pe termen lung (Montgomery, Rouillon, 1992).

Efectele secundare ale moleculelor serotoninergice, cum ar fi tulburãrile digestive, tremurãturi ale extremitãtilor, au tendinta de a se estompa cu timpul si rareori impun întreruperea tratamentului.

Mai grav ar fi sindromul serotoninergic, ce poate apare prin asocierea a douã medicamente cu rol inhibitor al recaptãrii serotoninei, al asocierii unui serotoninergic cu un IMAO sau cu fenfluramina, dar si în caz de administrare în monoterapie din cauza unei idiosincrasii particulare.

Triciclicele, reputate încã prin bunele lor efecte terapeutice atât pe termen scurt, cât si în profilaxia recurentelor depresive pe termen lung, au marele inconvenient de a necesita folosirea lor cu mare prudentã la persoanele cu tulburãri de ritm ventricular sau cu disfunctii subclinice de nod sinusal, datoritã efectului chinidinic – agent antiaritmic din clasa I, împreunã cu procainamida prin prelungirea intervalului QT. Aceastã cardiotoxicitate ar explica gravitatea exceptionalã a intoxicatiei în scop suicidar cu acest produs.

Interactiunea dintre IMAO si triciclice ar avea potentialitãti letale asupra pacientului depresiv, atât în cura pe termen scurt, cât si de duratã, ceea ce impune respectarea intervalului de 2-4 sãptãmâni când se considerã oportunã schimbarea antidepresivului cu un produs timoleptic din altã clasã chimicã.

Trazodona ar putea genera la anumiti subiecti aritmii cardiace, dar mai ales prezintã riscul hipotensiunii ortostatice (Biram Karasu, Practice Guideline, APA, 2000).

3. Întreruperea bruscã a administrãrii antidepresivelor

Cea mai frecventã cauzã ar constitui-o non-complianta.

Indiferent de natura chimicã a antidepresivelor (triciclice, ISRS, IMAO etc.), oprirea bruscã duce la aparitia unui sindrom de sevraj cu fenomene de manifestare în plan somatic si psihic (Mourad, Lejoyeu, Ades, 1998).
Fenomenele somato-fizice ar fi polimorfe, cu acuze digestive (greturi, vãrsãturi, dureri abdominale, diaree), tulburãri circulatorii cerebrale (vertij, cefalee, tulburãri motorii).

În plan psihic se observã frecvent stãri de anxietate, insomie, risc crescut de reaparitie a fenomenelor depresive majore, viraje hipomaniacale sau chiar accese maniacale, iar în cazul sevrajului IMAO, stare de confuzie mentalã.

Sindromul de sevraj ar fi cauzat de un rebound colinergic, prin hiperactivitate colinergicã, secundarã întreruperii bruste a antidepresivului, dar si implicãrii sistemelor noradrenergice si serotoninergice.

În caz de sevraj cu fenomene severe se recomandã reintroducerea antidepresivului respectiv si apoi diminuarea progresivã a dozelor, pe paliere de posologie descrescândã, bine monitorizate.

Medicatia anticolinergicã poate fi eficientã pentru tulburãrile digestive, uneori foarte deranjante.

CONCLUZII
Dacã elementele de prognostic al evolutiei unui episod depresiv sunt destul de bine cunoscute, factorii de risc ai resutei si ai recidivei sunt mai dificil de identificat (Post, Wreiss, 1995).
Nu sunt usor de diferentiat elementele asociate cu cronicizarea si/sau rezistenta la tratament, de acei factori care ar fi predictivi pentru reaparitia simptomelor unui nou episod.
Printre parametrii determinanti ai unei recidive depresive sunt în primul rând particularitãtile proprii ale maladiei (tipul de depresie, numãrul si aspectul episoadelor anterioare, durata episodului „index“) (Lemperiere, 1996).
Printre tratamentele chimioterapice susceptibile de a preveni într-un numãr apreciabil de cazuri, aparitia recurentelor depresive, medicatia ortotimizantã ar fi mai degrabã rezervatã pacientilor suferind de boalã bipolarã, în timp ce unipolarii ar beneficia de prescrierea pe termen lung a antidepresivelor (Frank, Kupfer, Perel si colab., 1990).
Recent, cercetãtorii americani au recomandat asocierea unui triciclic cu un ISRS, ca putând induce un rãspuns antidepresiv rapid si sustinut în cazurile refractare, în cure intercalate, în terapia de lungã duratã a recurentelor depresive, chiar si la formele monopolare, cu necesitatea unei monitorizãri atente a acestor pacienti, pentru a întrerupe prompt administrarea triciclicului, în cazul unor fenomene adverse (Practice Guideline APA 2000).
Litiul este considerat ca o terapie adjuvantã de stimulare a potentei terapeutice a unor antidepresive, ca si carbamazepina si preparatele de tiroidã, în doze de 25 micrograme/zi, chiar si la persoanele fãrã disfunctii tiroidiene.
O strategie mai rar folositã si recomandatã cu prudentã în formele rezistente de recurentã depresivã odatã apãrute, ar fi administrarea asociatã a unui triciclic cu un IMAO partial (Moclobemid), sub monitorizare clinicã atentã (Fawcett, Kravitz, 1993).
În linii generale, chiar si „Practice Guideline“ al APA, versiunea revizuitã si publicatã în aprilie 2000, considerã cã modalitãtile optime de prescriere a antidepresivelor pe termen lung nu sunt încã determinate si statuate cu precizie.
Este deci recomandabil stabilirea individualizatã, pentru fiecare pacient a dozei „minimale eficiente“, în absenta unor studii de „marje terapeutice“ pe termen lung.
Întrucât, nici un for cu autoritate nu dispune de date controlate de tratament, ce depãsesc 3-5 ani ca duratã, decizia prelungirii tratamentului peste aceastã limitã cronologicã se va face prin evaluarea individualizatã a raportului „benefic/risc“.
Întrucât, si în cazurile mai rare ale unor pacienti monopolari, utilizarea pe termen lung a timolepticelor pentru profilaxia recurentelor depresive nu a putut evita virajele maniacale, hipomaniacale sau chiar aparitia unor forme cu ciclare rapidã, asumarea riscului unei terapii prelungite îi revine terapeutului, pe baza rationamentelor clinice ce decurg din analiza raportului beneficiu/risc sau a altor imperative subordonate optimizãrii calitãtii vietii pacientului.

Bibliografie
1. Eikmeier G., Berger M., Lodeman E. (1991) Gastparm Trimipramin – an atipical neuroleptic? Int. Clin. Psychopharmacol., 6:147.
2. Frank E., Kupfer D.J., Perel J.M., Cornes C., Mallinger A.G. (1993) Comparison of fulldose versus hakf-dose pharmacotherapy in the maintenance treatment in recurent depression. Journal of Affect. Disorders, 27:139-145.
3. Frye M.A., Ketter T.A., Kimbrell T.A. (1997) Cora-Localeli Gabapentin and lamotrigine monotherapy in mood disorders. Presented at the Symposium New anticonvulsants in Mood Disorders at the 150th meeting of the American Psychiatric Association, San Diego, CA.
4. Fava M., Davidson K.G. (1996) Definition and epidemiology of treatment-resistant depression, Psychiatr. Clin. North. AM., 19: 179-200.
5. Frank E., Kupfer D.J., Perel J.M. and coll. (1990) Three – year outcomes for maintenance thepapies in recurrent depresion. Arch. Gen. Psych., 47:1093-9.
6. Keller M.D., Gelenberg A.J., Hirschfeld R.M., Rush A.J., Thase M.E., Koccis J.H. (1998) The treatment of chronic depression part.2 a double blind, randonised trial of Sertraline and Imipramine. J. Clin. Psychiatry, 59:598-607.
7. Lemperiere T. (1996) Aspects evolutifs de la depression PRID, Acanthe Masson Paris.
8. Montogomery M.S., Rouillon F. (1992) Long term treatment of depression. Perspectives in Psychiatry. Vol. III 250 p. John Wiley and Sons, Chichester.
9. Mourad I., Lejoyeux M., Ades J. (1998) Evaluation prospective du sevrage des antidepresseurs. Encephale, 24, 3:215-222.
10. NIH/NIMH. (1985) Consensus development conference statement. Mood Dissorders: Pharmacologic Prevention of Recurrences. Consensus Development Panel. Am. J. Psychiatry 1142/4, 469-76.
11. Prien R., Kupfer D.J., Mansky P.A., and coll. (1984) Drug therapy in the prevention of recerrence in unipolar and bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiatry, 41:1096-1104.
12. Rouillon F., Steru L., Wood S. (1996) Methodological approaches to the long term study of antidepressants. Eur. Psychiatry, 11:109-115.
13. Dickstein L.J., Riba M.B., Oldham J.M. (1997) Review of Psychiatry, vol.16 Washington D.C. American Psychiatric Press.
14. *** (1994) DSM-IV. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Fourth Edition, American Psychiatric Press.
15. *** (2000) Practice Guideline for the treatment of patients with major depressive disorder; T. Byram Karasu, M.D., Chair: 24-38; Suppl. 157, nr.4, April.
16. Post R.M. Treatment of Mood disorders. In: H. Kaplan si Sadeck B. (eds.) Comprehensive Textbook of Psychiatry, vol. I:1380-1395 Baltimore, Williams and Wilkins.
17. Post R.M., Weiss S.R.B. (1995) The neurobiology of treatment-resistant mood disorders. In Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress, F.E. Bloom, D.J. Kupfer editors, Raven, New York.
18. Fawcett J., Kravitz H.M., Zajecka J.M., Schaff M.R. (1993) CNS stimulant potentation of monoamine oxidase inhibitors in treatment-refractory depression, J. Clin. Psychofarmacol., 11:127.
19. Frye M.A., Ketter T.A., Leverich G.S., Huggins T., Lantz C., Denicoff K.D., Post R.M. (1999) The Increasing use of polypharmacotherapy for refractory mood disorders. Twenty-two years of study. J. Clin. Psychiatry, 60:152.
20. Montogomery S.A., Rasmussen T.G.C. (1991) Citalopram 20 mg. Citalopram 40 mg and placebo in the prevention of relapse of major depression. Int. Clin. Psychofarm., 6(5):71-3.
21. Dunbar G.C., Mewetts S. (1991) A double-bind comparative study of paroxetine and placebo in preventing recurrent major depression episodes. Presented at the British Association of Psychopharmacology Annual Meeting, York.
22. Rouilon F., Serrurier D., Miller H.D., Gerard M.J. (1991) Prophylactic efficacy of maprotiline on unipolar depression relapse. J. Clin. Psychiatry, 52/10, 423-31.
23. Thase M.E. (1990) Relapse and recurrence in unipolar major depression. Short-term and long-term approaches. J. Clin. Psychiatry, 51(6), 51-7.
***