Ipoteza imunitara si modelul etiopatogenic neurobiologic al schizofreniei

Corelarea ipotezelor etiopatogenice din schizofrenie axatã pe teoria neurodezvoltãrii a adus în centrul discutiilor posibile implicatii imunologice, sustinute de o serie de argumente. Astfel, Villemain (1989) remarca la pacientii schizofrenici:
reducerea numãrului limfocitelor în periferie;
diminuarea semnificativã a rãspunsului la stimularea mitogeneticã;
prezenta anticorpilor anticerebrali;
scãderea nivelului interleukinei-2;
anomalii ale MAP2 si MAP3 (Microtubule Associated Proteines), cu modificãri în hipocamp si zona perihipocampicã.

Teoria neurodezvoltãrii si-a reorientat tintele de cercetare spre urmãtoarele directii:
influenta factorilor prenatali (Prenatal Determinants of Schizophrenia – PDS), evidentiati de studiile efectuate pânã în prezent, au relevat urmãtorii indicatori de risc pentru schizofrenie:
– scãderea semnificativã a masei sanguine circulante la gravidã (Body Mass Index – BMI) – Schaefer, 2000;
– complicatiile pre- si perinatale: greutate micã la nastere si prematuritate, hipoxie cronicã sau hipoxie tranzitorie de tip ischemic (Buka, 2000);
– infectiile virale ale mamei în primele douã trimestre de sarcinã, fiind implicate virusul gripal A2 (McGrath, 1994 si Cannon, 1996), varicela si virusul Zoster (O’Callaghan, 1994) si virusul rubeolei (Brown, 1999);
corelarea factorilor de risc prenatali pentru schizofrenie cu modificãrile structurale neuroanatomice cerebrale:
– Woods (1998), considerã cã schizofrenia are ca si suport etiopatogenic o tulburare de neurodezvoltare ce se declanseazã insidios pe un fundal vulnerabilizat genetic si biologic prin factori pre- sau perinatali. Ipoteza sa este sustinutã de argumentul peremptoriu al scãderii masei cerebrale si al instaurãrii anomaliilor de citoarhitecturã si morfologie cerebralã ce se declanseazã dupã momentul nasterii prin mecanisme predominant apoptotice si nu prin gliozã excesivã (se exclude mecanismul neurodegenerativ). În consecintã, schizofrenia este o tulburare de neurodezvoltare progresivã;
– în momentul actual, tulburãrile psihopatologice din schizofrenie au în axul lor central perturbarea proceselor cognitive în corelare directã cu unele modificãri morfologice citoarhitecturale la nivelul a trei importante zone cerebrale: lobul temporal si regiunea hipocampicã, talamusul si cortexul prefrontal dorsolateral.

Aceste modificãri structurale pot fi cauzate si prin implicarea unor mecanisme de tip imunitar; Dunn si Wang, 1985, pe model experimental, au demonstrat cã hiperactivitatea interleukinelor-1b determinã o alterare a raporturilor de echilibru dintre diversi neuromediatori mai ales în regiunea hipotalamicã.

Kozlovsky (2000) evidentiazã un alt element interesant, si anume scãderea glicogen-sintetazei-3 (GSK-3b) la nivelul cortexului frontal în studiile post-mortem la schizofreni.

GSK-3b este o enzimã controlabilã din punct de vedere al imunoreactivitãtii, ce determinã transductia semnalului indus de neuromediatori prin conservarea raportului serinã/tironinã si „cenzureazã” cascada mitogenã indusã de proteinkinaze si inozitoltrifosfat, mecanisme direct implicate în controlul dezvoltãrii celulelor nervoase.

Andreasen (1995) sublinia faptul cã simptomele din schizofrenie sunt de fapt consecinta unor tulburãri disfunctionale, potential structurale, la nivelul circuitelor cerebrale dependente de suportul anatomic al „liniei mediane”:
coliziunea intertalamicã (Meisenzahl, 1999);
alterarea circuitului nucleu accumbens – hipotalamus – cortex prefrontal implicat în deficitul de procesare a informatiei;
scãderea semnificativã în volum a nucleului medial dorsal al talamusului cu inducerea unei depo-pulãri neuronale la nivelul cortexului prefrontal si a alterãrii circuitului ganglionilor bazali conectati la talamus – cortex – cerebel, destructurare responsabilã de disfunctiile cognitive majore din schizofrenie.

Alte argumente ce sustin implicarea mecanismelor imunitare în modelul neurobiologic al etiopatogeniei schizofreniei sunt prezentate în continuare.
Glantz (1997) remarcã reducerea imunoreactivitãtii sinaptofizinei în cortexul prefrontal la schizofreni.

Ross (1997) studiazã implicarea mecanismelor imunitare la nivel de membranã, tradusã prin alterarea cascadei fosfolipidice. Fosfolipaza A2 (PLA2) prezintã valori crescute în creierul pacientilor cu schizofrenie, corelate semnificativ cu prevalenta simptomelor pozitive, relevatã prin scorul PANSS.

Jones si Murray (1991), Weinberger (1996), Crow (1997), au corelat anomaliile de neurodezvoltare la nivel cerebral cu perturbãri ale sistemului imunitar, evidentiind în acest mod rolul potential al imunitãtii în patogeneza schizofreniei încã din perioada embrionarã, a migrãrii celulelor neuronale la nivelul cortexului (Bracha, 1992). Infectiile, prin transmisie verticalã mamã-fãt, cu virusurile gripal A2 si HIV, recunoscute ca având un puternic efect „schizofrenogenetic“ (Sham, 1992) afecteazã procesele de maturizare si dezvoltare ale SNC.

Tabelul 1. Efectele adverse psihiatrice induse de tratamentul cu citokine si anticitokine (dupã Kronfol si Remick, 2000)Citokinã/anticitokinã Afectiunea tratatã Efecte adverse psihiatrice
Interferon-alfa Hepatitã C, leucemie cronicã mielocitarã, carcinom renal, melanoame maligne Fatigabilitate, depresie, deficit cognitiv, delir, halucinatii, idei cu continut suicidar.
Interferon-beta Sclerozã multiplã Fatigabilitate, depresie, deficit cognitiv, delir, halucinatii, idei cu continut suicidar.
Interferon-gamma Granulomatozã cronicã, sarcom Kaposi (SIDA) Fatigabilitate, depresie, deficit cognitiv, delir, halucinatii, idei cu continut suicidar.
Interleukinã-1 Cancer metastatic Somnolentã, stãri confuzionale, idei delirante.
Interleukinã-2 Cancer metastatic, SIDA Somnolentã, stãri confuzionale, idei delirante, stãri depresive.

Goldman (1991) descrie anomalii structurale la nivelul sistemului limbic si septului pelucid. Modificãrile structurale sunt semnificative în comparatie cu lotul martor în studiile post-mortem (De Greef, 1992).

În ultimul deceniu cercetãrile asupra rolului citokinelor au cãpãtat o deosebitã importantã în întelegerea etiopatogeniei schizofreniei si elaborarea unor noi linii terapeutice. Pornind de la ipoteza cã citokinele interactioneazã cu neurotransmitãtorii cerebrali si cã nivelul acestor substante este influentat de stres, s-a avansat ideea asocierii anumitor forme de schizofrenie cu demodularea rãspunsului autoimun (Ganguli si colab., 1987).

Tratamentul cu citokine si anticitokine specific unor maladii autoimune este corelat cu aparitia unor efecte adverse psihiatrice în sfera comportamentului, afectivitãtii si gândirii, ajungându-se în unele cazuri la o simptomatologie de aspect schizofreniform (Tabel 1).

Pe mãsura trecerii timpului, numeroase studii au abordat aspectul anormalitãtilor existente la nivelul sistemului citokinelor la pacientii cu schizofrenie (Brar, 1995, Villemain, 1989). Ulterior, Ganguli si colab. (1997) au arãtat cã productia interleukinei-2 diminuã la pacientii tineri si cu predominanta simptomelor negative.

O altã anormalitate a sistemului imun în schizofrenie constã în cresterea numãrului receptorilor solubili interleukinã-2 (Rapaport, 1993). Young si colab. (1994) semnaleazã cresterea concentratiei serice a interleukinei-2 si interleukinei-6. Cercetãrile privind cresterea productiei si nivelului interleukinei-1 si factorului antitumoral sunt încã neconcludente.
Rezultatele contradictorii se datoreazã caracterului neomogen al studiilor datorat marii variabilitãti a factorilor clinico-epidemiologici (durata bolii, afectiunile asociate, forma clinicã a schizofreniei). Cu toate acestea, citokinele au o implicare certã în etiopatogenia unor forme de schizofrenie, probabil prin interferentã cu o infectie viralã sau cu o anomalie de neurodezvoltare.

Cresterea interesului pentru ipoteza autoimunã a schizofreniei a fost datoratã, pe de altã parte, numãrului mare de afectiuni medicale ce impun tratament cu citokine (cancer, boli autoimune), adeseori asociind o comorbiditate psihiatricã legatã de boala de bazã.

Spre exemplu, interferonul este necesar ca terapie de bazã în multiple afectiuni (melanom malign, sclerozã multiplã, hepatitã C) datoritã proprietãtilor antivirale, antiproliferative si imunomodulatoare. Efectele adverse de intensitate micã/medie apar precoce si constau în febrã, tahicardie, migrenã, astenie, artralgii si mialgii (Dusheiko, 1997), tinzând la remisiune pe mãsura continuãrii tratamentului. Efectele adverse psihice îsi fac aparitia dupã o perioadã de latentã mai lungã, crescând progresiv în intensitate (Renault, 1987; Stritz, 1997), fiind reprezentate de:
fatigabilitate, cu aparitie frecventã, dependentã de dozã si cu tendintã la remisiune dacã tratamentul este discontinuu;
iritabilitate, stãri depresiv-anxioase, mergând pânã la comportament suicidar;
stãri confuzionale de intensitate variabilã;
rareori, sindrom maniacal;
delir si halucinatii.

Mecanismul de aparitie a efectelor adverse psihiatrice nu este încã elucidat, dar se presupune cã este vorba de actiunea citokinelor asupra neurotransmitãtorilor (Dunn, 1995). Din acest motiv, se preconizeazã initierea unui tratament psihotrop adjuvant în scop de prevenire a acestor efecte adverse încã din faza precoce a bolii organice (Levenson, 1993). Pe de altã parte, utilitatea medicatiei psihotrope se impune si datoritã faptului cã numeroase simptome psihiatrice sunt asociate bolii organice încã de la debutul acesteia, existând pericolul de rebound la micsorarea dozei sau întreruperea tratamentului cu interferon.

Un alt aspect al asocierii sisteme imunitare – neuromediatori este reprezentat de modificarea acestora din urmã la introducerea tratamentelor medicale. S-a impus astfel cercetarea efectului agentilor psihofarmacologici asupra nivelului citokinelor (Rogler, 1998). Studiile au fost efectuate asupra pacientilor cu afectiuni psihice, având rolul de a determina în ce mãsurã modificãrile nivelului citokinelor s-au datorat proprietãtilor psihofarmacologice ale medicatiei psihotrope sau schimbãrilor în statusul clinic al bolii de bazã.

Cercetãrile in vitro au demonstrat cã o serie de neuroleptice, printre care clorpromazina, au efecte inhibitorii asupra productiei de interleukinã-2, factor antitumoral si interferon în limfocitele umane (Schleuning, 1989), fapt confirmat de studiile pe animale (Bertini, 1993).

La om, tratamentul neuroleptic s-a corelat cu o crestere a nivelului seric al receptorului solubil al interleukinei-2 si o diminuare a receptorului solubil al interleukinei-6 (Maes, 1994). O altã linie de cercetãri aratã cã terapia electroconvulsivantã se asociazã cu o crestere semnificativã a nivelului plasmatic al interleukinei-6 (Kronfol, 1990).

Cu toate cã nu s-a stabilit încã asocierea directã între nivelul citokinelor si etiopatogenia schizofreniei, rezultatele cercetãrilor impun câteva concluzii cu valoare prospectivã în alegerea unei variante terapeutice optime, si anume:
sistemele imune interactioneazã cu neuromediatorii, actionând la nivel cerebral ca neuromodulatori;
este certã implicarea sistemelor imune în psihopatologie, acestea influentând functii si activitãti psihice importante;
studiile la om sunt grevate de marea variabilitate a factorilor clinico-epidemiologici;
modificãrile imunomodulatorilor la pacienti schizofreni sau la cei care au primit tratament neuroleptic sunt cvasiconstante.

Pe baza acestor date, sustinem cã schizofrenia este o tulburare progresivã de neurodezvoltare în care se intricã si/sau se interconditioneazã douã mecanisme principale: apoptoza si imunoreactivitatea. Mai mult, credem cã imunoreactivitatea poate fi factorul declansant al mecanismelor apoptotice primare, dar si a celor secundare induse de unele substante antipsihotice.

Bibliografie
1. Andreasen, N.C., Arndt, S. et al. (1995) Thalamic abnormalities in schizophrenia visualized through magnetic resonance image averaging. Science, 266, 294-298.
2. Bertini, S., Garattini, R., Delgado, P., Ghezzi, P. (1993) Pharmacological activities of chlorpromazine involved in the inhibition of tumor necrosis factor production in vivo in mice. Immunology, 79, 217-219.
3. Dusheiko, G. (1997) Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology, 26, 1125, 1215.
4. Ganguli, R., Brar, J.S., Chengappa, K.R., Deleo, M., Yang, Z.W. (1995) Mitogen-stimulated interleukin-2 production in never-medicated first episode schizophrenics – the influence of age of onset and negative symptoms. Arch. Gen. Psychiat., 52, 668-672.
5. Ganguli, R., Rabin, B.S., Kelly, R.H., Lyte, M., Ragu, U. (1987) Clinical and laboratory evidence of autoimmunity in acute schizophrenia. Ann. N.Y. Acad. Sci., 496, 676-685.
6. Janssen, H.L., Brouwer, J.T., Van Der Mast, C.A., Schalm, S.W. (1994) Suicide associated with alpha-interferon therapy for chronic viral hepatitis. J. Hepatol., 21, 241-243.
7. Kozlovsky, N, Belmaker, R.H. (2000) Low GSK-3b imunoreactivity in postmortem frontal cortex of schizophrenic patients. Am. J. Psychiat., 157, 831-833.
8. Kronfol, Z., Le May, L., Nair, M., Kluger, M. (1990) Electroconvulsive therapy increases plasma levels of interleukin-6. Ann. N.Y. Acad. Sci., 594, 463-465.
9. Kronfol, Z., Remick, D.G. (2000) Cytokines and the brain: implications for clinical psychiatry. Am J. Psychiat., 157, 683-694.
10. Levenson, J., Fallon, H.J. (1993) Fluoxetine treatment of depression caused by interferon-alpha. Am. J. Gastroenterol., 88, 760-761.
11. Maes, M., Meltzer, H.Y., Bosmans, E. (1994) Immune-inflammatory markers in schizophrenia: comparison to normal controls and effects of clozapine. Acta Psychiat. Scand., 89, 346-351.
12. Meisenzahl, Eva M., Frodl, Th. et al. (2000) Adhesio interthalamica in male patients with schizophrenia. Am. J. Psychiat., 157, 823-825.
13. Rapaport, M.H., Torrey, E.F., Mcallister, C.G., Nelson, D.L., Pickar, D., Paul, S.M. (1993) Increased serum soluble interleukin-2 receptors in schizophrenic monozygotic twins. Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci., 243, 7-10.
14. Renault, P.F., Hoofnagle, J.H., Park, H., Mullen, E.D., Peters, M., Jones, B., Rustgi, V., Jonas, E.A. (1987) Psychiatric complications of long-term interferon alpha therapy. Arch. Intern. Med., 147, 1577-1580.
15. Rogler, G., Andus, T. (1998) Cytokines in inflammatory bowel disease. World J. Surg., 22, 382-389.
16. Schleuning, M.J., Duggan, A., Reem, G.H. (1989) Inhibition by chlorpromazine of limphokine-specific m-RNA expression in human thymocytes. Eur. J. Immunol., 19, 1491-1496.
17. Schaefer, C.A., Brown, A.S. et al. (2000) Maternal prepregnant body mass and risk of schizophrenia in adult offspring. Schizophrenia Bull., Vol. 26, 2, 275-286.
18. Stritz, D., Valentine, A.D., Meyers, C.A. (1997) Manic episodes in two patients treated with interferon alpha. J. Neuropsychiat. Clin. Neurosci., 9, 273-276.
19. Villemain, F., Chatenout, L., Galinowski, A., Homo-Delarche, F., Ginestet, D., Loo, H., Zarifian, E., Bach, J.F. (1989) Aberrant T-cell-mediated immunity in untreated schizophrenic patients: deficient interleukin-2 production. Am. J. Psychiat., 146, 609-616.
20. Woods, B.T. (1998) Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary patogenetic mechanism. Am J. Psychiat., 155, 1661-1670.

***