Actualitati in etiopatogenia sindromului de oboseala cronica

DELIMITAREA CONCEPTULUI SI CRITERII DE DIAGNOSTIC

Oboseala este alãturi de febrã, anxietate si depresie unul dintre cele mai comune simptome în practica medicalã indiferent de specialitatea cãreia îi apartine o anumitã suferintã.

Sindromul de obosealã cronicã a intrat în atentia publicului si a cercetãrii stiintifice abia în ultimele douã decenii. Aceastã stare de obosealã persistentã a fost descrisã initial ca un sindrom asociat cu unele infectii virale, mai precis ca o manifestare a reactivãrii unei infectii cu virusul Epstein-Barr (Tobi si colab., 1982; Dubois si colab., 1984; Jones si colab., 1985; Strauss si colab., 1985). Ulterior aceastã supozitie etiologicã nu a putut fi confirmatã (Buchwald si colab., 1987; Holmes si colab., 1987; Hellinger si colab., 1988). Lipsa unor criterii clinice unitare de definire a sindromului ca si a unei certitudini etiologice au determinat centrul de control si preventie a bolilor din SUA (the US Centers for Disease Control and Prevention, CDC) sã sponsorizeze un studiu de redefinire a sindromului pe baze clinice. Astfel afectiunea a fost numitã «sindrom de obosealã cronicã» (SOC), iar criteriile de diagnostic, elaborate de Holmes, au fost definite astfel (Holmes si colab., 1988):

CRITERII DE DEFINIRE PENTRU
SINDROMUL DE OBOSEALÃ CRONICÃ
(Holmes, Kaplan, Gantz si colab., 1988)

Un caz de sindrom de obosealã cronicã trebuie sã îndeplineascã:
• criterii majore: – 1 si 2;
• criterii minore:
– 6 sau mai multe din cele 11 criterii simptom si 2 sau mai multe din cele 3 criterii somatice;
– 8 sau mai multe din cele 11 criterii simptom.

CRITERII MAJORE

1. Obosealã persistentã recent instalatã sau recãdere fãrã antecedente de simptome similare. Odihna la pat fãrã rezultat. Destul de severã pentru a scãdea nivelul activitãtii zilnice sub 50% din nivelul premorbid. Duratã de cel putin 6 luni.

2. Excluderea altor afectiuni medicale sau psihiatrice ce pot determina simptome similare.

CRITERII MINORE

CRITERII SIMPTOM

1. Subfebrilitate (37,6-38,6 °C) sau frisoane;
2. Dureri în gât;
3. Adenopatie cervicalã sau axilarã dureroasã;
4. Slãbiciunea muscularã generalizatã neexplicatã;
5. Disconfort muscular sau mialgii;
6. Obosealã prelungitã (>24 ore) dupã exercitii tolerate în perioada premorbidã;
7. Cefalee generalizatã recent instalatã;
8. Artralgii nespecifice fãrã tumefierea sau înrosirea articulatiilor;
9. Acuze neuropsihologice/una sau mai multe din urmãtoarele: fotofobie, lapsusuri, iritabilitate excesivã, confuzie, dificultãti în gândire, incapacitatea de a se concentra, depresie;
10. Afectarea somnului (hipersomnie sau insomnie);
11. Dezvoltarea acutã a unui complex de simptome (în câteva ore pânã la câteva zile).

CRITERII SOMATICE

(Documentate medical în cel putin douã ocazii, despãrtite de minim o lunã)

1. Subfebrilitate (37,6-38,6 °C oral, 37,8-38,8 °C rectal);
2. Faringitã neexsudativã;
3. Adenopatie cervicalã posterioarã sau anterioarã sau axilarã palpabilã sau fermã.

În 1994, Centrul American de Control si Preventie a Bolii (USCDCP) a încercat o nouã definire, mai adecvatã, a acestui sindrom:

CRITERII ACTUALE DE DEFINIRE A SINDROMULUI DE OBOSEALÃ CRONICÃ
(USCDCP, 1994)

Prezenta unei stãri de obosealã persistentã sau recidivantã caracterizatã prin:

1. Debut nou sau definit;
2. Neexplicatã într-altfel dupã o evaluare clinicã;
3. Nu este rezultatul unui exercitiu excesiv;
4. Nu este substantial amelioratã de repaus;
5. Produce o reducere semnificativã a nivelului anterior de activitate ocupational-socialã.

În plus, prezenta a cel putin 4 din urmãtoarele simptome:

1. Afectarea substantialã a memoriei recente si concentrãrii;
2. Dureri de gât;
3. Adenopatie cervicalã sau axilarã;
4. Durere muscularã;
5. Dureri poliarticulare fãrã semne de artritã;
6. Cefalee (modificatã ca tip si severitate);
7. Somn neodihnitor;
8. Stare de rãu post exercitiu fizic durând peste 24 de ore.

Cele patru sau mai multe simptome trebuie sã fi persistat sau recidivat mai mult de 6 luni si sã nu fi fost anterioare debutului simptomului de obosealã (Fukuda si colab., 1994).

Nu existã teste de laborator sau proceduri imagistice care sã permitã un diagnostic pozitiv de SOC, dar asemenea teste trebuiesc utilizate pentru a exclude alte posibilitãti diagnostice.

Definitia din 1994 identifica urmãtoarele conditii de excludere a diagnosticului de SOC:

1. orice conditie medicalã activã ce poate explica prezenta oboselii cronice, inclusiv efecte secundare ale unor medicamente;
2. orice conditie medicalã diagnosticatã anterior a cãrei rezolvare nu a fost doveditã;
3. orice diagnostic trecut sau prezent de depresie majorã cu trãsãturi psihotice sau melancolice, tulburare afectivã bipolarã, schizofrenie, tulburare delirantã, dementã, anorexia sau bulimia nervosa;
4. abuz de substante la pânã în doi ani de la debutul oboselii si în orice moment dupã aceea;
5. obezitate patologicã, definitã prin indexul de masã corporalã de cel putin 45.

Diagnosticul de SOC este permis la pacienti cu diverse afectiuni:

1. conditii medicale definite primar prin acuze subiective sau pentru care nu existã confirmare prin teste de laborator, cum ar fibromialgia, tulburãri somatoforme, depresie nonpsihoticã sau nonmelancolicã, sensibilitatea chimicã multiplã;
2. conditii cunoscute ca implicând simptomul de obosealã, dar pentru care s-a primit un tratament adecvat, de exemplu hipotiroidism tratat adecvat prin tratament de substitutie, verificat prin valoarea TSH care este normal;
3. conditii medicale cunoscute ca prezentând obosealã si alte simptome, cum ar fi boala Lyme, dacã pacientul a primit terapie farmacologicã adecvatã înainte de dezvoltarea simptomelor cronice.

Dupã cum se observã din însesi criteriile de definire si de excludere ale SOC, liniile de delimitare a acestui sindrom de alte afectiuni, psihiatrice (depresia) sau cu caracter somatic functional (fibromialgia) nu sunt încã clar trasate. O serie de ipoteze etiopatogenice pentru SOC continuã sã aibã în vedere raporturile acestuia cu maladia depresivã.

DEPRESIA SI SINDROMUL OBOSELII CRONICE

Studii diverse subliniazã rata ridicatã a bolii depresive între 15 si 54% la pacientii cu sindrom de obosealã cronicã, iar studii foarte recente aratã cã tulburãrile cognitive din sindromul de obosealã cronicã existã chiar în absenta preexistentei sau comorbiditãtii tulburãrilor psihiatrice. Aceste constatãri ar indica faptul cã doar tulburãrile psihiatrice nu pot fi fãcute responsabile de sindromul de obosealã cronicã (Brian, 2000).

S-a încercat detalierea raportului depresie-SOC în patru modele alternative:

1. Simptomele SOC pot apãrea în contextul unui episod depresiv major – SOC este o prezentare atipicã a depresiei majore la indivizi care se centreazã pe simptomele fizice si au învãtat sã-si atribuie problemele mai mult indispozitiilor somatice decât celor psihologice. SOC se dezvoltã la indivizi vulnerabili la depresie. Conform acestui model, episodul depresiv major este sursa invaliditãtii continue. Acest model sustine cã episodul depresiv major este sursa modificãrilor neuropsihologice notate în SOC si poate fi cauza dezordinilor imune observate.
2. Simptomele depresive ar constitui un sindrom afectiv organic putându-se datora unuia sau mai multora din urmãtoarele procese fiziopatologice:
1. Actiunea directã a unui virus sau a unei toxine asupra sistemului nervos central;
2. Reactii autoimune sau de hipersensibilitate la prezenta unui virus în afara SNC;
3. Actiunii centrale a interferonului circulant si a citokinelor induse de infectia viralã.
3. Simptomele depresive ar putea constitui o reactie de adaptare la incapacitatea individului din SOC care este o boalã cronicã asociatã cu tulburãri centrale si periferice rezultând din deficiente de neurotransmitere si tulburarea axei hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenale.
4. Observatiile asupra episodului depresiv major sunt false, rezultând dintr-o suprapunere a simptomelor SOC în episodul depresiv major, când de fapt nu existã nici o tulburare independentã majorã de dispozitie – dacã un pacient cu SOC are o tristete reactivã atunci el/ea poate întruni criteriile pentru episodul depresiv major pe baza simptomelor SOC.

NEURASTENIA SI SINDROMUL
DE OBOSEALÃ CRONICÃ

Neurastenia este o altã entitate patologicã care are multe în comun cu SOC, dintre care fãrã îndoialã si unele elemente etiopatogenice. Descrisã de George M. Bird în 1869 ca o stare de obosealã persistentã, prezentã la persoanele ce desfãsoarã o muncã intelectualã excesivã în detrimentul exercitiului fizic, neurastenia asociazã unele simptome psihice prezente în SOC (oboseala, tulburãrile de concentrare si de somn) dar nu si pe cele somatice (dureri musculare, articulare, adenopatii, durere faringianã, etc). O ipotezã etiopatogenicã actualã în neurastenie, si anume epuizarea, datoritã stresului cronic, a unor neuromediatori cerebrali, reprezintã o explicatie etiopatogenicã valabilã si în SOC, în care mai multe studii au depistat un hipocortizolism, prezent si în alte afectiuni asociate stresului cronic – fibromialgia, artrita reumatoidã, diverse tulburãri somatoforme (Heim, Ehlert, Hellhammer, 2000).

Tendintele actuale în ce priveste etiopatogenia SOC sunt de a-l individualiza ca entitate diferitã de alte afectiuni psihopatologice înrudite, ca pe o conditie ce asociazã, pe lângã afectarea functiilor neurocognitive si a calitãtii somnului si simptome somatice ca dureri faringiene recurente, dureri musculare, artralgii, cefalee si stare de rãu dupã exercitiu fizic. Unii pacienti descriu un debut infectios, dar legãtura între infectii si SOC rãmâne incertã. Cercetãrile actuale evidentiazã activarea sistemului imun, alterãri la mai multe nivele ale axei hipotalamo-hipofizare si implicarea altor pãrti ale SNC, ca si modificãri ale metabolismului muscular.

Dupã unii autori doar absenta unei cauzalitãti precise face ca SOC sã fie subestimat si numit neurastenie sau depresie mascatã.

IPOTEZE ETIOPATOGENICE

În cele ce urmeazã vor fi tratate principalele ipoteze etiopatogenice actuale în SOC:
Este SOC (sindromul oboselii cronice) o afectiune de etiologie viralã?

SOC a fost descris initial ca o afectiune cu debut infectios. Multã vreme s-a sustinut existenta unei activitãti virale persistente cu rol în perpetuarea SOC (Levine, 1996). Prezenta SOC la un procent important (15%) dintre veteranii rãzboiului din Golf a pus de asemenea problema implicãrii unui factor infectios în acest tip de afectiune (Kipen, 1999). De asemenea, imunoactivarea limfocitelor T prezentã în SOC a fost interpretatã ca o dovadã indirectã a implicãrii infectiei virale în etiologia acestui sindrom (Hassan, 1998).

Majoritatea studiilor actuale nu valideazã prezenta unui agent infectios, viral sau nonviral, în SOC:

Nu s-a evidentiat prezenta HHV6 (human herpes virus), HHV7, EBV (virusul Ebstein-Barr) si citomegalovirusuri pe mononucleare si nici a anticorpilor antiHHV6, antiEBV (Wallace, Natelson, Gause, Hay, 1999). Nu ar fi implicate EBV sau HHV în SOC (Bell, 1994). Nu ar fi implicate Borna virusurile în SOC (virus neurotrop) (Evengard, 1999).

Unele studii afirmã o posibilã implicare a EBV si/sau citomegalovirusuri în SOC (Hana, Vrubel, Pekarek, Cech, 1996) ca si o posibilã reactivare/ replicare a EBV în SOC (Glaser, Kiecolt-Glaser, 1999).
Este o disfunctie imunã la originea SOC?

Diverse studii initiale (Holmes, 1987) evidentiau niveluri crescute de anticorpi antivirali diversi (anti EBV, citomegalovirus, etc). S-a încercat interpretarea acestor rezultate ca pe un rãspuns policlonal nespecific al limfocitelor B, dar studii de dozare a cantitãtilor totale de IgG, IgA si IgM nu au putut confirma aceastã ipotezã (Manu, 1998). Astfel, nu s-a constatat nici o diferentã între SOC si un grup martor în ce priveste subclasele de Ig (Natelson, Ellis, 1995). De asemenea, un studiu a evidentiat scãderea IgG 1 si IgG 3 în SOC, dar doar ca epifenomen de compozitie a grupului (Natelson, 1998). În acelasi sens, administrarea de Ig în perfuzie nu amelioreazã simptomele SOC (Vollmer-Conna, 1998).

Ar exista o implicare a fractiunilor C3 si C4 ale complementului în SOC. Astfel, un studiu comparativ a douã grupuri, cu obosealã în cadrul SOC si obosealã non SOC, aratã cã C3 sau C4 discrimineazã bine între SOC si obosealã nonSOC ca si protein A binding, Raji cell (Natelson, Ellis, Braonian, DeLuca, Tapp, 1995).
Existã o imunoactivare a limfocitelor T în SOC?

Studii anterioare au evidentiat o activare imunã a limfocitelor T, iar aceastã activare a putut fi interpretatã ca o dovadã indirectã a implicãrii unei infectii virale în SOC (Hassan, 1998). Rezultatele recente sunt heterogene, contradictorii si dificil de interpretat într-un mod unitar. Astfel, Zhang (1999) evidentiazã o crestere a celulelor T doar într-un grup de SOC veterani ai rãzboiului din Golf, nu si într-un alt grup de SOC (Zhang, 1999). Bounous, si Molson în octombrie 1999 aduc o dovadã indirectã în sprijinul ipotezei activãrii limfocitare, evidentiind o scãdere a glutationului disponibil pentru muschi, glutation care ar fi captat în mod competitiv pentru activarea sistemului imun limfocitar. Diminuarea glutationului disponibil pentru muschi ar fi partial responsabil de obosealã si durerile musculare.

Implicarea TNF-alfa (citokinã proinflamatorie), care este crescutã în SOC fatã de grupul martor este confirmatã în mai multe studii recente (Zhang, 1999; Gupta, 1998; Moss, 1999).

Celulele NK (Natural Killer): existã mai multe studii care confirmã o scãdere a celulelor NK în SOC (Zhang, Zhou, 1999; See, Cimoch, 1998; Whiteside, 1998), dar si alte rezultate care nu gãsesc o diferentã semnificativã pentru numãrul de celule NK între grupul SOC si grupul martor (Mawle, Nisenbaum, 1997).

Existã date contradictorii si heterogene si în ce priveste implicarea diferitelor tipuri de celule T. Ar exista o reducere a CD4 si CD45RA (Manu, 1998), o crestere a CD 38 (marker de activare) dupã Barker, 1994 dar o diferentã nesemnificativã a CD38 în alte studii (Strauss, 1993). Unele studii au evidentiat o scãdere a CD5, CD8 si CD11a (See, 1998) si o scãdere a expresiei CD11 pe CD8 (Swanink, 1997). Existã de asemenea în SOC o reducere a rãspunsului proliferativ al limfocitelor la phytohemaglutininã, concavalinã A si enterotoxinã stafilococicã (Strauss, 1993).
Existã modificãri endocrine semnificative în SOC?

În SOC existã o scãdere a activitãtii axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale, diferit de ce se întâmplã în depresia majorã si apropiatã de fibromialgie, iar aceastã hipoactivitate ar fi datoratã unei afectãri a transmisiei serotoninergice (Demitrack, Crofford, 1998).

Într-adevãr, eliberarea de ACTH mediatã de 5-HT1a, la pacienti cu SOC (dupã administrarea de ipsapironã per os 20 mg) este diminuatã, dar nu si eliberarea de cortizol (Dinan, Majeed, 1996).

Aceastã hipoactivitate s-ar reflecta la nivel corticosuprarenalian printr-un hipocortizolism, comun pentru SOC si pentru alte afectiuni asociate cu stresul cronic (fibromialgia, artrita reumatoidã, astmul) (Heim, 2000).

Existã un rãspuns scãzut al cortizolului si al ACTH la administrarea de CRH exogen în SOC fãrã alte tulburãri psihice, spre deosebire de SOC combinat cu alte tulburãri psihice, unde existã un rãspuns normal al cortizolului si scãzut al ACTH (Scott, Medbak, 1998). Ar exista o hipofunctie CRH în SOC, ca si în sindroamele depresive atipice (cu hipersomnie, hiperfagie, astenie) si ea ar fi asociatã cu un deficit al unui neuropeptid anorexogen de trezire (Gold, Licinio, 1995). Hipofunctia CRH ar favoriza instalarea stãrilor inflamatorii si ar fi responsabilã de tabloul de depresie atipicã asociat cu fenomene/afectiuni inflamatorii, ca si de SOC (Gold, 1995).

Argininvasopresina (AVP) este de asemenea afectatã în SOC (Conti, Pittoni, 1998), cãci AVP e cosecretagog pentru axa HPA (împreunã cu CRH) (Yatham, Morehouse, 1998). S-a evidentiat AVP bazalã scãzutã si apa corporalã totalã crescutã în sindromul de obosealã postviral (Bakheit, Behan, 1994).

Serotonina: În ce priveste implicarea serotoninei în SOC, rezultatele sunt contradictorii. Rãspunsul crescut al prolactinei la buspironã în SOC ar putea fi consecinta cresterii sensibilitãtii receptorilor postsinaptici 5-HT1A (Sterzl, Zamrazil, 1996).

Ar exista o neurotransmisie 5HTcrescutã în SOC (si scãzutã în depresie) conform unor studii (Cleare, Bearn, 1998 – pe 10 pacienti), în timp ce alte studii neagã o implicare a 5HT în acest sindrom (Yatham, Morehouse, 1995 – pe 11 pacienti).

Ar exista de asemenea o up-regulation a receptorilor 5HT în oboseala postviralã (Bakheit, Behan, 1992).

Afectarea functiilor hipotalamice:

Ar exista o disritmie circadianã între temperatura corporalã centralã si secretia de melatoninã, ce ar putea fi la originea perpetuãrii oboselii (Williams, Pirmohamed, Minors, Waterhouse, 1996). Alterarea ritmului somn-veghe prin munca de noapte mimeazã rãspunsul hipofizo-adrenal la CRH din SOC (Leese, Chattington, 1994).

În ce priveste hormonii sexuali, existã studii ce evidentiazã un deficit în activitatea androgenilor endogeni în SOC (Alain, Bearn, 1996). De asemenea ar exista o disfunctie ovarianã cu productie continuã de estrogeni/cicluri anovulatorii, ca si scãderea eficientei imunomodulatorii a progesteronului (pierderea influentei endocrine pe pool-ul de neutrofile, pierderea corelatiei între nivelul de neutrofilie indusã de stres si nivelul de progesteron) (Harlow, Signorello, 1998).

Studii recente au evidentiat o functie tiroidianã normalã în SOC (Hamilos, Nutter, 1998).

În ce priveste implicarea opioidelor endogene, activarea naloxon-mediatã a axului HPA este atenuatã în SOC, ceea ce face improbabilã o ipotezã a inhibitiei opioide excesive ca explicatie a dereglãrii HPA în SOC (Scott, Burnett, 1998).
Existã o afectare a metabolismului muscular în SOC?

Studii recente evidentiazã o scãdere a eliberãrii de oxigen la nivel muscular în SOC. Reducerea eliberãrii oxigenului ar duce la reducerea metabolismului oxidativ si la oboseala muscularã (Mc Cully, 1999).

În SOC ar exista o activare imunã limfocitarã consumatoare de glutation. În consecintã, mai mica disponibilitate de glutation pentru fibra muscularã ar fi la originea oboselii si a durerii musculare din SOC (Bounous, 1999).
Existã alterãri de ordin neurologic în SOC?

Studii recente (Gordon, 1999) evidentiazã o alterare a potentialelor corticale motorii în SOC, ca si alungirea timpului de reactie în sarcini de detectare a tintei si în sarcini de memorizare pe termen scurt.

Un studiu de imagisticã cu rezonantã magneticã evidentiazã mai multe anomalii în subgrupul SOC fãrã alte tulburãri psihice cotate pa axa I, comparativ cu SOC cu tulburãri psihice pe axa I si cu grupul de subiecti sãnãtosi sedentari. Aceste anomalii sunt de tipul hiperintensitãti mici, punctate în substanta albã subcorticalã, mai evidente în lobul frontal. Se poate trage concluzia importantei unei stratificãri în grupuri a SOC (Lange, 1999), si în functie de aceste criterii imagistice.
Alte asocieri etiopatogenice diverse

Au mai fost invocate în etiopatogenia SOC intoxicatia cu monoxid de carbon (Knobeloch si Jackson, 1999, evidentiazã la familii expuse cronic la CO diagnosticarea mai frecventã a SOC, depresiei si gripei), rolul hipotensiunii ortostatice si a sindromului de tahicardie ortostaticã (Stewart, 1999), rolul unui deficit de piridoxinã în etiopatogenia acestui sindrom (Heap, 1999).

Studii de fiziologie recente sugereazã cã ar fi implicat în SOC un reflex nazal al oboselii înrudit cu reflexul atavic de scufundare. Conform acestei ipoteze acest reflex nazal al oboselii ar produce o obosealã debilitantã care i-ar permite individului un timp pentru recuperare înainte de a înfrunta din nou un mediu ostil (Kaplan si Sadock, 2000).

CONCLUZII

Multitudinea de studii existente ca si polimorfismul rezultatelor fac din SOC o entitate-problemã, un sindrom heterogen, implicând o interactie de sisteme biologice, corespunzând unei largi categorii de pacienti, ale cãror simptome si profiluri serologice individuale depind de factori putin standardizati în prezent, cum ar fi modul de debut al bolii si profilul genetic individual (Kakumanu, Yeager, Craig, 1999). Multi autori considerã cã cea mai bunã circumscriere a conceptului de sindrom de obosealã cronicã este ca un sindrom heterogen de etiologie necunoscutã rezultat din interferenta unor factori psihiatrici, infectiosi, neuroendocrini si imunologici (Brian, 2000).

Cu toate acestea, etiopatogenia SOC nu poate fi înteleasã complet decât în lumina unei conceptii dualiste corp-psihic, de inspiratie psihosomaticã (Evengard, 1999).

Bibliografie
1. *** (1996 Apr. 1) [Expert assessment of chronic fatigue syndrome]. Versicherungsmedizin 48(2): 57-9.
2. Allain T.J., Bearn J.A., Coskeran P., Jones J., Checkley A., Butler J., Wessely S., Miell J.P. (1997 Mar. 1) Changes in growth hormone, insulin, insulinlike growth factors (IGFs), and IGF-binding protein-1 in chronic fatigue syndrome. Biological Psychiatry. ; 41(5): 567-73.
3. Bakheit A.M., Behan P.O., Dinan T.G., Gray C.E., O’Keane V. Possible upregulation of hypothalamic 5-hydroxytryptamine receptors in patients with postviral fatigue syndrome [see comments]. 304(6833): 1010-2.
4. Bakheit A.M., Behan P.O., Watson W.S., Morton J.J. (1993 Mar.) Abnormal arginine-vasopressin secretion and water metabolism in patients with postviral fatigue syndrome. Acta Neurologica Scandinavica. 87(3): 234-8.
5. Barrows D.M. (1995 Apr.) Functional capacity evaluations of persons with chronic fatigue immune dysfunction syndrome. Am. J. Occup. Ther. 49(4): 327-37.
6. Bennett A.L., Chao C.C., Hu S., Buchwald D., Fagioli L.R., Schur P.H., Peterson P.K., Komaroff A.L. (1997 Mar.) Elevation of bioactive transforming growth factor-beta in serum from patients with chronic fatigue syndrome. J. Clin. Immunol. 17(2): 160-6.
7. Bearn J., Allain T., Coskeran P., Munro N., Butler J., McGregor A., Wessely S. (1995 Feb.) Neuroendocrine responses to d-fenfluramine and insulin-induced hypoglycemia in chronic fatigue syndrome. Biological Psychiatry. 15; 37(4): 245-52.
8. Bennett A.L., Fagioli L.R., Schur P.H., Schacterle R.S., Komaroff A.L. (1996 Nov.) Immunoglobulin subclass levels in chronic fatigue syndrome. J. Clin. Immunol. 16(6): 315-20.
9. Blenkiron P., Edwards R., Lynch S. (1999 Sep.) Associations between perfectionism, mood, and fatigue in chronic fatigue syndrome: a pilot study. J. Nerv. Ment. Dis. 187(9): 566-70.
10. Bounous G., Molson J. (1999 Oct.) Competition for glutathione precursors between the immune system and the skeletal muscle: pathogenesis of chronic fatigue syndrome. Med. Hypotheses 53(4): 347-9.
11. Brian A.F. (2000) Neuropsychiatric aspects of others infectious diseases. In: Kaplan & Sadock’s Comprehensive TextBook of Psychiatry, seven edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
12. Buchwald D., Wener M.H., Pearlman T., Kith P. (1997 Feb.) Markers of inflammation and immune activation in chronic fatigue and chronic fatigue syndrome. J. Rheumatol. 24(2): 372-6.
13. Cannon J.G., Angel J.B., Abad L.W., O’Grady J., Lundgren N., Fagioli L., Komaroff A.L. (1998 Jul.) Hormonal influences on stress-induced neutrophil mobilization in health and chronic fatigue syndrome. Journal of Clinical Immunology. 18(4): 291-8,
14. Cleare A.J., Bearn J., Allain T., McGregor A., Wessely S., Murray R.M., O’Keane V. (1995 Aug. 18) Contrasting neuroendocrine responses in depression and chronic fatigue syndrome. Journal of Affective Disorders. 34(4): 283-9.
15. Conti F., Pittoni V., Sacerdote P., Priori R., Meroni P.L., Valesini G. (1998 Nov.-Dec.) Decreased immunoreactive beta-endorphin in mononuclear leucocytes from patients with chronic fatigue syndrome. Clin. Exp. Rheumatol 16(6): 729-32.
16. Demitrack M.A. (1997 Jan.-Feb.) Neuroendocrine correlates of chronic fatigue syndrome: a brief review. Journal of Psychiatric Research. 31(1): 69-82.
17. Demitrack M.A., Crofford L.J. (1998 May 1) Evidence for and pathophysiologic implications of hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Annals of the New York Academy of Sciences. 840: 684-97.
18. Demitrack M.A., Dale J.K., Straus S.E., Laue L., Listwak S.J., Kruesi M.J., Chrousos G.P., Gold P.W. (1991 Dec.) Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 73(6): 1224-34.
19. Dinan T.G., Majeed T., Lavelle E., Scott L.V., Berti C., Behan P. (1997 May.) Blunted serotonin-mediated activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology. 22(4): 261-7.
20. Evengard B., Briese T., Lindh G., Lee S., Lipkin W.I. (1999 Oct.) Absence of evidence of Borna disease virus infection in Swedish patients with Chronic Fatigue Syndrome. J. Neurovirol. 5(5): 495-9.
21. Evengard B., Schacterle R.S., Komaroff A.L. (1999 Nov.) Chronic fatigue syndrome: new insights and old ignorance. J. Intern. Med. 246(5): 455-69.
22. Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. (1998 Sep.) Stress-associated immune modulation: relevance to viral infections and chronic fatigue syndrome. Am. J. Med. 28; 105(3A): 35S-42S.
23. Gold P.W., Licinio J., Wong M.L., Chrousos G.P. (1995) Corticotropin releasing hormone in the pathophysiology of melancholic and atypical depression and in the mechanism of action of antidepressant drugs. Annals of the New York Academy of Sciences 771: 716-29.
24. Gordon R., Michalewski H.J., Nguyen T., Gupta S., Starr A. (1999 Nov.) Cortical motor potential alterations in chronic fatigue syndrome. Int. J. Mol. Med. 4(5): 493-9.
25. Gupta S., Aggarwal S., See D., Starr A. (1997 Jan.-Feb.) Cytokine production by adherent and non-adherent mononuclear cells in chronic fatigue syndrome. J. Psychiatr. Res. 31(1): 149-56.
26. Hamilos D.L., Nutter D., Gershtenson J., Redmond D.P., Clementi J.D., Schmaling K.B., Make B.J., Jones J.F. (1998) Core body temperature is normal in chronic fatigue syndrome. Biological Psychiatry. 43(4): 293-302.
27. Hana I., Vrubel J., Pekarek J., Cech K. (1996) The influence of age on transfer factor treatment of cellular immunodeficiency, chronic fatigue syndrome and/or chronic viral infections. Biotherapy 9(1-3): 91-5.
28. Harlow B.L., Signorello L.B., Hall J.E., Dailey C., Komaroff A.L. (1998) Reproductive correlates of chronic fatigue syndrome. American Journal of Medicine. 105(3A): 94S-99S.
29. Hassan I.S., Bannister B.A., Akbar A., Weir W., Bofill M. (1998 Apr.) A study of the immunology of the chronic fatigue syndrome: correlation of immunologic parameters to health dysfunction. Clin. Immunol. Immunopathol. 87(1): 60-7.
30. Heap L.C., Peters T.J., Wessely S. (1999 Apr.) Vitamin B status in patients with chronic fatigue syndrome. J. R. Soc. Med. 92(4): 183-5.
31. Hickie I., Koschera A., Hadzi-Pavlovic D., Bennett B., Lloyd A. (1999 Jul.) The temporal stability and co-morbidity of prolonged fatigue: a longitudinal study in primary care. Psychol. Med. 29(4): 855-61.
32. Holmes M.J., Diack D.S., Easingwood R.A., Cross J.P., Carlisle B. (1997 Jan.-Feb.) Electron microscopic immunocytological profiles in chronic fatigue syndrome. J. Psychiatr. Res. 31(1): 115-22.
33. Jefferies W.M. (1994 Mar.) Mild adrenocortical deficiency, chronic allergies, autoimmune disorders and the chronic fatigue syndrome: a continuation of the cortisone story. Medical Hypotheses. 42(3): 183-9.
34. Kipen H.M., Hallman W., Kang H., Fiedler N., Natelson B.H. (1999 Sep.-Oct.) Prevalence of chronic fatigue and chemical sensitivities in Gulf Registry Veterans. Arch. Environ. Health. 54(5): 313-8.
35. Knobeloch L., Jackson R. (1999 Sep.-Oct.) Recognition of chronic carbon monoxide poisoning. W.M.J.98(5).
36. Kodama M., Kodama T., Murakami M. (1996 Nov.-Dec.) The value of the dehydroepiandrosterone-annexed vitamin C infusion treatment in the clinical control of chronic fatigue syndrome (CFS). I. A Pilot study of the new vitamin C infusion treatment with a volunteer CFS patient. In Vivo. 10(6): 575-84.
37. Komaroff A.L., Buchwald D.S. (1998) Chronic fatigue syndrome: an update. Annual Review of Medicine. 49: 1-13.
38. Lange G., DeLuca J., Maldjian J.A., Lee H., Tiersky L.A., Natelson B.H. (1999 Dec. 1) Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with chronic fatigue syndrome. J. Neurol. Sci. 171(1): 3-7.
39. Leese G., Chattington P., Fraser W., Vora J., Edwards R., Williams G. (1996 May) Short-term night-shift working mimics the pituitary-adrenocortical dysfunction in chronic fatigue syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 81(5): 1867-70.
40. Levine P.H. (1996) The use of transfer factors in chronic fatigue syndrome: prospects and problems. Biotherapy 9(1-3): 77-9.
41. Levine P.H., Dale J.K., Benson-Grigg E., Fritz S., Grufferman S., Straus S.E. (1996 Aug.) A cluster of cases of chronic fatigue and chronic fatigue syndrome: clinical and immunologic studies. Clin. Infect. Dis. 23(2).
42. Levine P.H., Whiteside T.L., Friberg D., Bryant J., Colclough G., Herberman R.B. (1998 Jul.) Dysfunction of natural killer activity in a family with chronic fatigue syndrome. Clin. Immunol. Immunopathol. 88(1): 96-104.
43. van der Linden G., Chalder T., Hickie I., Koschera A., Sham P., Wessely S. (1999 Jul.) Fatigue and psychiatric disorder: different or the same? Psychol. Med. 29(4): 863-8.
44. De Lorenzo F., Hargreaves J., Kakkar V.V. (1997 Aug.) Pathogenesis and management of delayed orthostatic hypotension in patients with chronic fatigue syndrome. Clinical Autonomic Research. 7(4): 185-90.
45. De Lorenzo F., Xiao H., Mukherjee M., Harcup J., Suleiman S., Kadziola Z., Kakkar V.V. (1998 Jul.) Chronic fatigue syndrome: physical and cardiovascular deconditioning. Q.J.M. 91(7): 475-81.
46. Manu P., Lane T.J., Matthews D.A. (1992) The pathophysiology of chronic fatigue syndrome: confirmations, contradictions, and conjectures. International Journal of Psychiatry in Medicine. 22(4): 397-408.
47. Mawle A.C., Nisenbaum R., Dobbins J.G., Gary H.E. Jr, Stewart J.A., Reyes M., Steele L., Schmid D.S., Reeves W.C. (1997 Jan.) Immune responses associated with chronic fatigue syndrome: a case-control study. J. Infect. Dis. 175(1): 136-41.
48. McCully K.K., Natelson B.H. (1999 Nov.) Impaired oxygen delivery to muscle in chronic fatigue syndrome. Clin. Sci. (Colch) 97(5): 603-8; discussion 611-3.
49. McKenzie R., O’Fallon A., Dale J., Demitrack M., Sharma G., Deloria M., Garcia-Borreguero D., Blackwelder W., Straus S.E. Low-dose hydrocortisone for treatment of chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial.
50. Moss R.B., Mercandetti A., Vojdani A. (1999 Sep.) TNF-alpha and chronic fatigue syndrome. J. Clin. Immunol. 19(5): 314-6.
51. Mullis R., Campbell I.T., Wearden A.J., Morriss R.K., Pearson D.J. (1999 Oct.) Prediction of peak oxygen uptake in chronic fatigue syndrome. Br. J. Sports Med. 33(5): 352-6.
52. Natelson B.H., LaManca J.J., Denny T.N., Vladutiu A., Oleske J., Hill N., Bergen M.T., Korn L., Hay J. (1998 Sep. 28) Immunologic parameters in chronic fatigue syndrome, major depression, and multiple sclerosis. Am. J. Med. 105(3A): 43S-49S.
53. Rook G.A., Zumla A. (1997 Jun. 21) Gulf War syndrome: is it due to a systemic shift in cytokine balance towards a Th2 profile? Lancet 349(9068): 1831-3.
54. Sacco P., Hope P.A., Thickbroom G.W., Byrnes M.L., Mastaglia F.L. (1999 Nov.) Corticomotor excitability and perception of effort during sustained exercise in the chronic fatigue syndrome. Clin. Neurophysiol. 110(11): 1883-91.
55. Schutzer S.E., Natelson B.H. (1999 Oct. 12) LinkOut Absence of Borrelia burgdorferi-specific immune complexes in chronic fatigue syndrome. Neurology 53(6): 1340-1.
56. Scott L.V., Burnett F., Medbak S., Dinan T.G. (1998 Mar.) Naloxone-mediated activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in chronic fatigue syndrome. Psychological Medicine. 28(2): 285-93.
57. Scott L.V., Medbak S., Dinan T.G. (1998 Jun.) The low dose ACTH test in chronic fatigue syndrome and in health. Clinical Endocrinology. 48(6): 733-7.
58. Scott L.V., Salahuddin F., Cooney J., Svec F., Dinan T.G. (1999 Jul.) Differences in adrenal steroid profile in chronic fatigue syndrome, in depression and in health. J. Affect. Disord. 54(1-2): 129-37.
59. See D.M., Cimoch P., Chou S., Chang J., Tilles J. (1998 Jul.-Sep.) The in vitro immunomodulatory effects of glyconutrients on peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic fatigue syndrome. Integr. Physiol. Behav. Sci. 33(3): 280-7.
60. See D.M., Tilles J.G. (1996 Jan.-Mar.) alpha-Interferon treatment of patients with chronic fatigue syndrome. Immunol. Invest. 25(1-2): 153-64.
61. Starcevic V. (1999 Jul.-Aug.) Neurasthenia: cross-cultural and conceptual issues in relation to chronic fatigue syndrome. Gen. Hosp. Psychiatry. 21(4): 249-55.
62. Sterzl I., Zamrazil V. (1996 Sep.) Endocrinopathy in the differential diagnosis of chronic fatigue syndrome. Vnitrni Lekarstvi. 42(9): 624-6.
63. Stewart J.M., Gewitz M.H., Weldon A., Munoz J. (1999 Aug.) Patterns of orthostatic intolerance: the orthostatic tachycardia syndrome and adolescent chronic fatigue. J. Pediatr. 135(2 Pt 1): 218-25.
64. Strickland P., Morriss R., Wearden A., Deakin B. (1998 Jan.) A comparison of salivary cortisol in chronic fatigue syndrome, community depression and healthy controls. Journal of Affective Disorders. 47(1-3): 191-4.
65. Swanink C.M., Vercoulen J.H., Galama J.M., Roos M.T., Meyaard L., van der Ven-Jongekrijg J., de Nijs R., Bleijenberg G., Fennis J.F., Miedema F., van der Meer J.W. (1996 Feb.) Lymphocyte subsets, apoptosis, and cytokines in patients with chronic fatigue syndrome. J. Infect. Dis. 173(2): 460-3.
66. Visser J., Blauw B., Hinloopen B., Brommer E., de Kloet E.R., Kluft C., Nagelkerken L. (1998 Feb.) CD4 T lymphocytes from patients with chronic fatigue syndrome have decreased interferon-gamma production and increased sensitivity to dexamethasone. J. Infect. Dis. 177(2): 451-4.
67. Vollmer-Conna U., Hickie I., Hadzi-Pavlovic D., Tymms K., Wakefield D., Dwyer J., Lloyd A. (1997 Jul.) Intravenous immunoglobulin is ineffective in the treatment of patients with chronic fatigue syndrome. Am J Med 103(1): 38-43.
68. Vollmer-Conna U., Lloyd A., Hickie I., Wakefield D. (1998 Aug.) Chronic fatigue syndrome: an immunological perspective. Aust. N. Z. J. Psychiatry 32(4): 523-7.
69. Yatham L.N., Morehouse R.L., Chisholm B.T., Haase D.A., MacDonald D.D., Marrie T.J. (1995 Mar.) Neuroendocrine assessment of serotonin (5-HT) function in chronic fatigue syndrome [see comments]. Canadian Journal of Psychiatry – Revue Canadienne de Psychiatrie. 40(2): 93-6.
70. Young A.H., Sharpe M., Clements A., Dowling B., Hawton K.E., Cowen P.J. (1998 Feb. 1) Basal activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with the chronic fatigue syndrome (neurasthenia). Biological Psychiatry. 43(3):236-7.
71. Zhang Q., Zhou X.D., Denny T., Ottenweller J.E., Lange G., LaManca J.J., Lavietes M.H., Pollet C., Gause W.C., Natelson B.H. (1999 Jan.) Changes in immune parameters seen in Gulf War veterans but not in civilians with chronic fatigue syndrome. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 6(1):6-13.
72. Wallace H.L. 2nd, Natelson B., Gause W., Hay J. (1999 Mar.) Human herpesviruses in chronic fatigue syndrome. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 6(2): 216-23.
73. Whiteside T.L., Friberg D. (1998 Sep. 28) Natural killer cells and natural killer cell activity in chronic fatigue syndrome. Am. J. Med. 105(3A): 27S-34S.
74. Williams G., Pirmohamed J., Minors D., Waterhouse J., Buchan I, Arendt J, Edwards R.H. (1996 Jul.) Dissociation of body-temperature and melatonin secretion circadian rhythms in patients with chronic fatigue syndrome. Clinical Physiology. 16(4): 327-37.
***