Este flupentixolul un antipsihotic cu proprietati atipice ?

Dan PRELIPCEANU*
* Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al. Obregia“ Bucuresti

Sunt bine cunoscute în literaturã si de cãtre practicieni particularitãtile psihofarmacologice clinice care fac din flupentixol un neuroleptic cu spectru mai larg decât al celorlalti compusi din clasa lui. Sindroamele depresive asociate sau consecutive fazei acute a schizofreniei, simptomele negative sau asocierea lor sunt mai eficient tratate cu flupentixol în comparatie cu clorpromazina, flufenazina sau haloperidol (Hamilton s.a., 1979, Parent, Toussaint, 1983, Jianping s.a., 1995).

Glaser (1999) aduce argumente psihofarmacologice, în dorinta de a explica acest profil de actiune destul de atipic al acestui neuroleptic, din perspectiva cunostintelor actuale despre atipice, mai precis pe baza cercetãrilor in vitro asupra afinitãtii pentru receptorii D2 si 5-HT2A, dar si a altora. Chiar dacã nu se poate stabili o egalitate absolutã între profilurile de legare de receptori in vitro si actiunea aceleiasi substante in vivo se utilizeazã astãzi constanta de inhibitie Ki (nmol/l) pentru aprecierea gradului de blocare a diferitilor receptori in vitro. Astfel, cu cât aceastã constantã este mai scãzutã, cu atât afinitatea pentru receptorul respectiv este mai mare. Aceastã constantã de inhibiâie Ki are urmãtoarele valori pentru flupentixol în comparatie cu cele mai reprezentative antipsihotice atipice (Meltzer, 1989 a,b, Leysen s.a., 1993, Scotte s.a., 1996):

a) flupentixol – 6,40 pentru D2, 2,50 pentru 5-HT2A (raport 5-HT2A/D2 = 0,39);
b) clozapina – 150 pentru D2, 3,30 pentru 5-HT2A (raport 0,02);
c) risperidona – 188 pentru D2, 0,6 pentru 5-HT2A (raport 0,05);
d) olanzapina – 17 pentru D2, 1,90 pentru 5-HT2A (raport 0,11);
e) haloperidol – 1,4 pentru D2, 25 pentru 5-HT2A (raport 18).

Conform acestui criteriu flupentixolul pare mult mai apropiat ca profil de legare de cele douã tipuri de receptori (D2, 5-HT2A) de antipsihoticele atipice decât de neurolepticele conventionale.

Rata de blocare a receptorilor 5-HT2 fatã de D2, care exprima afinitatea de legare de respectivii receptori, este în cazul neurolepticelor atipice peste 1,1 (Meltzer, 1989a) si pare sã fie definitorie pentru acestea. Într-adevãr, aceasta ratã este subunitarã pentru neurolepticele tipice si supraunitarã pentru antipsihoticele atipice, ajungând la 5,5 pentru clozapinã sau 4,4 pentru olanzapinã, de exemplu (Seeger,1995, Bymaster,1996). Se postuleazã o relatie direct proportionalã între valoarea acestei rate de afinitate (blocare) 5-HT2A/D2 si eficacitatea terapeuticã (Meltzer, 1991) sau diminuarea efectelor secundare extrapiramidale (Leysen, 1993, Goldstein, 1995 s.a.).

Pe de altã parte studii PET (Nordstrom s.a. 1993, Nyberg s.a. 1993) au arãtat cã sub 60% blocare a receptorilor D2 nu obtinem decât rãspuns terapeutic suboptimal, iar peste 80% (unele studii vorbesc chiar de 90%) actiunea terapeuticã antipsihoticã este evidentã, dar se însoteste de risc crescut pentru efecte extrapiramidale. Eficacitatea terapeuticã antipsihoticã ar fi astfel atinsã la un procent de blocare a receptorilor D2 de 70% (Farde, 1992). Studii PET au arãtat ca flupentixolul în doze terapeutice are o afinitate pentru receptorii D2 sub 80% si, în consecintã, riscuri considerabil diminuate pentru efecte extrapiramidale (Glaser, Soyka 1998).

Caracterul interogativ din titlul notelor de fatã pare sã-si afle justificarea chiar în definitia atipicelor. Mendelovitz (cit. Pies, 1998) le defineste prin urmãtoarele caracteristici: profil ameliorat al efectelor extrapiramidale, eficacitate terapeuticã pe simptome negative si schizofrenia rezistentã, prolactinemie minimal crescutã, blocare semnificativã a receptorilor serotoninici si – probabil – a N-metil-D-aspartat receptorilor. Alti autori se multumesc sã le califice ca droguri cu efect antipsihotic cel putin egal cu cel al neurolepticelor tipice (haloperidol, flufenazinã, tiotixen), dar cu mai putine efecte secundare extrapiramidale (Yamamoto, Meltzer, 1995). O altã definitie, mai precisã poate decât cele clinice, ar fi una psihofarmacologicã bazatã pe „conceptul cheie“ al antagonismului combinat serotoninic-dopaminic (Stahl, 2000), ale cãrui cuantificãri le-am amintit deja. Numai cã se cunosc de mult antagonisti serotoninici si dopaminici fãrã proprietãti atipice (loxapina, mai ales în doze mari, considerat un neuroleptic conventional), ca si altele (amisulpridul) – au scãzute efecte extrapiramidale, dar fãrã actiune semnificativã de blocare a celor douã tipuri de receptori – iar risperidona în doze mari îsi pierde proprietãtile atipice.

Concluzia pare a fi cã ne aflãm în fata unei clase de agenti terapeutici de un considerabil polimorfism psihofarmacologic sugerat si de amplul spectru nosologic în care îsi gãsesc utilizarea si care în afarã de psihoze, cuprinde dementele, boala bipolarã, sindromul Tourette, tulburãrile de personalitate (în primul rând de tip borderline), tulburarea obsesiv-compulsivã severã, tulburãrile de comportament din întârzierile mintale. Desi considerate initial antipsihotice experienta clinicã le recomandã azi chiar pentru stãri nonpsihotice pentru efectul lor rapid tranchilizant, fiind recomandate recent si în agitatiile pacientilor cu delirium din unitãtile de terapie intensivã (Pies, 1998).

În acest context a considerã flupentixolul ca un posibil candidat, dacã nu la clasa atipicelor, mãcar la atributul de „atipic“/antipsihotic cu proprietãti atipice, nu pare doar o speculatie.

Bibliografie
1. Bymaster F.P., Calligaro D.O., Falcone J.F. et al. (1996): Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine, Neuropsychopharmacology, 14,87-96.
2. Farde L., Nordstrom A.L., Wiesel F.A. (1992): PET analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy inpatient treated with classical neuroleptics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects, Arch of Gen Psychiatry, 49,538-44.
3. Glaser T., Soyka M.(1998): Flupentixol, typisches oder atypisches Wirkspektrum? Steinkop 77 Verlag, Darmstadt, 67-77.
4. Glaser T., Franken-Hiep K. (1999): Flupentixol – a conventional neuroleptic with partial atypical characteristics, XI World Congress of Psychiatry, Hamburg, August 6-11, Abstracts vol.II, p.207.
5. Goldstein J.M. (1995): Preclinical pharmacology of new atypical antipsychotics în late stage development, Exp.Opinion în Investig.Drugs, 4,291-98.
6. Hamilton M., Card I.R., Walis G.G., Mahmoud M.R. (1979): A comparative trial of the decanoates of flupentixol and fluphenazine, Psychopharmacology Berl. 64(2), 225-9.
7. Jianping H., Yinliang S., Chenghua C. et al. (1995): Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit von Flupentixol bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Schizophrenie von Typ II (Ubersetzung aus dem Chinesichen), Zhonghua Shenjing Jingshen Kezazhi, 59(1), 269-72.
8. Leysen J.E., Janssen P.M., Schotte A., Luyten W.H., Megens A.A. (1993): Interactions of antipsychotic drugs with neurotransmitter receptor sites în vitro and în vivo în relation and clinical effects: role of 5-HT2 receptors, Psychopharmacology Berl., 112(1 Suppl.), S 40-54.
9. Meltzer H.Y., Matsubara S., Lee J.C. (1989a): Classification of typical and atypical drugs on the basis of dopamine D1, D2, and serotonine 2pKi values, J. Pharmacol Exp.Ther., 251, 238-46.
10. Meltzer H.Y., Matsubara S., Lee J.C. (1989 b): The ratios of serotonine 2 and dopamine 2 affinities, diferentiate atypical and typical antipsychotics, Psychopharmacology Bull, 25, 390-2.
11. Meltzer H.Y. (1991): The mechanism of action of novel antipsychotic drugs, Sch.Bull., 17,263-87.
12. Nordstrom A.L., Farde L., Halldin C. (1993): High 5-HT2 receptor occupancy în clozapine treated patients demonstrated by PET, Psychopharmacology, 110, 365-67.
13. Nyberg S., Farde L., Eriksson L., Halldin C., Eriksson B. (1993): 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy în the living human brain; a PET study with risperidone, Psychopharmacology, 110,265-72.
14. Parent M., Toussaint C. (1983): Flupentixol versus haloperidol în acute psychosis, Pharmaco-therapeutica, 3(5), 354-64.
15. Pies R. (1998): New advances în the treatment of schizophrenia, Psychiatr.Times Monogr., 12,1-6.
16. Pies R. (1998): Handbook of essential psychopharmacology, Am.Psychiat.Press, Washington D.C.
17. Schotte A., Janssen P.F., Gommeren W. et al. (1996): Risperidone compared with new and reference antipsychotics drugs: în vitro and în vivo receptor binding, Psychopharmacology Berl., 124(1-2), 57-73.
18. Seeger T.F., Seymom P.A., Schmidt A.W. et al. (1995): Ziprosidone (CP-88,059): a new antipsychotic with combined dopamine and serotonin receptor antagonist activity, J.of Pharmacol.and Experim.Therap., 275,101-13.
19. Yamamoto B.K., Meltzer H.Y. (1995): Basic Neuropharmacology of Antipsychotic Drugs in: Gabbard G.O.(ed.) Treatments of Psychiatric Disorders, II-nd ed., Am.Psychiat.Press, Inc., Washington D.C.
***