Bazele neurobiologice ale tratamentului psihofarmacologic in schizofrenie

* Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic Militar Central Bucuresti

Schizofrenia, conditie psihiatricã cu debut tipic în adolescentã sau în perioada adultului tânãr, are în general o evolutie recurentialã sau cronicã cu efecte potential severe asupra pacientilor si familiilor acestora. Toate acestea, în final, se reflectã asupra gradului de recuperare, integrare si cost social (Torrey E.F., 1995). În majoritatea cazurilor simptomele psihotice pot fi prezente încã din timpul primului episod de boalã (Tohen M. si colab., 1992) existând un risc crescut, functie de precocitatea diagnosticului si instituirea tratamentului, pentru o evolutie clinicã specificã reflectatã în existenta unor simptome reziduale pozitive, negative, cognitive, deficit social si la nivelul performantelor (Hegarty J.D. si colab., 1994). Asociat dificultãtilor de diagnostic si tratament ale primului episod de boalã, uneori sunt prezente, dupã administrarea antipsihoticelor conventionale, efecte neurologice importante cum ar fi parkinsonismul, akatisia, distonia sau sindromul neuroleptic malign (Levinson D.F. si colab., 1990; Chakos M.H. si colab., 1994). Aceastã remarcã este necesar a fi reactualizatã pentru cã si în prezent sunt recunoscute dificultãtile de diagnostic al primului episod de boalã, precum si faptul cã neurolepticele au încã cea mai largã recomandare si utilizare în practica psihiatricã curentã.

Studiile longitudinale au demonstrat cã diagnosticul corect al primului episod de schizofrenie si mai ales precocitatea stabilirii acestuia, conform criteriilor nosografice actuale (ICD-10, DSM-IV), rãmân cruciale, iar aprecierea evolutiei în urmãtorii cinci ani este decisivã pentru predictia pe termen lung a bolii. Toate evaluãrile privind primul episod de boalã, cât si aprecierile asupra evolutiei clinice ulterioare au sugerat riscul progresiei infraclinice a proceselor psihopatologice care în timp vor contribui la aparitia cronicitãtii în boalã (Loebel A.D. si colab., 1992). De asemenea, identificarea precoce a unui deficit cognitiv nu poate fi neglijatã, deoarece acesta are o instalare si evolutie temporalã diferentiatã în functie de dimensiunea pozitivã sau negativã a simptomatologiei clinice. De aceea, interventia terapeuticã în fazele timpurii ale bolii are o importantã pozitivã, dar si criticã (Wyatt R.J., 1995). Substantele neuroleptice au stat la baza farmacoterapiei schizofreniei, însã ele si-au dovedit eficacitatea predominant asupra simptomatologiei pozitive de boalã. Ineficacitatea sau eficacitatea diminuatã pe simptomatologia negativã, precum si efectele secundare pe care aceste substante le determinã au influentat de multe ori decisiv nivelul de compliantã terapeuticã. Însã, complianta nesatisfãcãtoare nu trebuie raportatã numai la lipsa de eficacitate terapeuticã si efectele secundare ale neurolepticelor, ci si la specificul bolii. De altfel, s-a observat cã mentinerea tratamentului cu neuroleptice nu a fost preventivã pentru progresia în boalã, dar a modificat semnificativ nivelul de recurentã. Toate aceste observatii, rezultat a 40 de ani de tratament farmacologic în schizofrenie, au demonstrat cã, dacã în plan diagnostic progresele au fost remarcabile, în domeniul terapeutic este încã o acoperire insuficientã. Aparitia substantelor antipsihotice atipice se constituie astfel într-o variantã terapeuticã nouã, mai ales cã în strategiile terapeutice ale primului episod de boalã ele sunt uneori o optiune de linia întâi. Aceasta a modificat substantial spectrul psihofarmacologic al bolii.

Pentru diagnosticul primului episod de schizofrenie, conform criteriilor ICD-10 sau DSM-IV, este importantã excluderea celorlalte conditii medicale psihiatrice sau nonpsihiatrice, un rol important avându-l eliminarea unui substrat organic prin neuroimagisticã si EEG. Aceastã strategie este esentialã pentru excluderea tulburãrilor schizophrenia-like de diferite etiologii, a tulburãrilor de dispozitie si de personalitate. Evaluarea simptomatologiei si aprecierea acesteia ca dominant pozitivã sau negativã este o altã dimensiune importantã a interviului psihiatric, dar dificultatea pentru psihiatru rãmâne în identificarea simptomelor prodromale de boalã: gândire magicã, limbaj inadecvat, circumstantial, comportament bizar, simptome psihotice tranzitorii, eventuale anomalii cognitive asociate cu istoric familial de boalã, probabilitate de marcã geneticã. Faza prodromalã devine, astfel, decisivã pentru cã ea poate fi perioada de individualizare a preschizofreniei când se poate interveni pe nivelul de vulnerabilitate structuralã si disabilitate cognitivã si se poate obtine farmacologic atenuarea simptomelor psihotice. În aceastã etapã dificultatea majorã rãmâne evidentierea simptomatologiei negative primare: avolitie, alogie, anhedonie, asocialitate. Identificarea acestei simptomatologii devine astfel esentialã în primul episod de boalã, stiut fiind cã ea are un caracter stabil si un rãspuns terapeutic minim la neurolepticele conventionale, dar apreciat actualmente ca satisfãcãtor la substantele antipsihotice atipice.

În primul episod de schizofrenie, functie de dimensiunea pozitivã sau negativã a simptomatologiei, sunt acceptate urmãtoarele strategii terapeutice:

1. Neurolepticele conventionale (Clorpromazina, Haloperidolul, Flufenazina); optiunea este conditionatã de individualizarea simptomatologiei predominant pozitive:
• Substante cu potentã antipsihoticã înaltã: Haloperidolul, Flufenazina;
• Substante cu potentã medie: Loxapina, Perfenazina;
• Substante cu potentã micã: Clorpromazina, Tioridazina.

Tabelul 1. Relatia dozã de antipsihotic echivalent cu 100 mg Clorpromazinã – intensitatea efectelor secundare extrapiramidale* Medicament Echivalent terapeutic pentru doza orala (mg/zi) ESE
Antipsihotice conventionale
Fenotiazine 2 +++
Fluphenazine 5 +++
Trifluoperazina 10 ++/+++
Perfenazina 50 +
Clorpromazina 100 ++
Tioridazina 100 +
Butirofenone
Haloperidol 2 +++
Alte antipsihotice
Tioxantene 5 +++
Molindon 10 +
Loxapin 15 ++/+++
Antipsihotice noi
Clozapina 50 0?
Rispolept 1-2 +
Olanzapina 2-3 ? 0 – +?
Sertindol 2-3 ? 0 – +?
Quetiapin 50-100 0 – +?

* dupã APA, 1997.
** ESE – efecte secundare extrapiramidale

Dacã pacientul are o tolerantã bunã fatã de neurolepticele conventionale dar simptomatologia persistã timp de 4-6 sãptãmâni, atunci se trece în etapa urmãtoare a tratamentului care implicã fie cresterea dozelor, fie schimbarea substantei administrate. Dozele terapeutice eficiente sunt apreciate de la 300 mg la 1000 mg/zi substantã echivalent Clorpromazinã pe o perioadã de minimum 6 sãptãmâni. Dozele inferioare celei de 300 mg/zi echivalent Clorpromazinã sunt apreciate ca ineficace terapeutic, iar cele de peste 1000 mg/zi predispun la aparitia ESE. Majoritatea studiilor recomandã evitarea neuroleptizãrii rapide, deoarece nu s-a remarcat obtinerea unei eficacitãti terapeutice superioare, iar riscul la ESE este ridicat.

2. Substantele antipsihotice atipice (Risperidona, Olanzapina, Amisulprid); optiunea terapeuticã pentru ele este conditionatã de o evolutie clinicã necorespunzãtoare si de prezenta ESE. Alegerea pentru una sau alta din aceste substante este determinatã de absenta rãspunsului terapeutic la variantele anterioare (lipsã de responsivitate la douã clase diferite de substante antipsihotice administrate pe o perioadã de minimum 6 sãptãmâni si functie de profilul psihopatologic al cazului). În situatia unui rãspuns terapeutic bun la neurolepticele conventionale, dar în prezenta ESE care nu rãspund la medicatia corectoare, se poate efectua conversia terapeuticã pe o substantã antipsihoticã atipicã. În prezenta unei simptomatologii psihotice persistente, a agresivitãtii comportamentale sau ESE severe indicatia este pentru Clozapinã. Experienta actualã permite aprecierea cã dintre substantele antipsihotice atipice de primã intentie terapeuticã sunt Rispoleptul si Olanzapina. Utilizând drept criteriu substratul neurochimic de actiune, Gerlach J. (1996) a propus diferentierea a trei grupe de substante:

• antagonisti DA-ergici relativ specifici: Sulpirid, Amisulprid, Remoxiprid;
• antagonisti cu actiune predominant dualã (DA si 5-HT): Risperidona, Ziprasidon, Sertindol, Roxindol, Tergurid;
• antagonisti multipli: Clozapina, Loxapina, Olanzapina, Quetiapina.

Tabelul 2. Relatia afinitate receptoralã – efecte secundare ale noilor antipsihoticeAntipsihotice noi Afinitate receptorala Efecte secundare
D1 D2 5-HT2 alfa 1 Chol. Hist. Sed. Auto ESE
Antagonisti D2
Sulpirid – +++ – – – – + + ++
Amisulprid – +++ – – – – + + ++
Antagonisti D2/5-HT2/alfa1
Rispolept – +++ + ++ – – ++ + ++
Ziprasidon + +++ +++ ++ – – ++ ++ ++
Sertindol – +++ +++ ++ – – + ++ +
Antagonisti multireceptorali
Clozapina ++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ (+)
Olanzapina ++ ++ ++ + + ++ + +(+) +
Quetiapina (+) + + ++ – ++ ++ + (+)

** Chol. = cholinergice; Hist. = histaminice; Sed. = sedare; Auto = autonome;
* dupã Gerlach J., 1996; Schotte A. si colab., 1996; Arnt J. si colab., 1998.

Figura 1. Modelul ipotetic al evolutiei trifazice în schizofrenie

Schizofrenia (cu referire la primul episod de boalã) recunoaste în general o evolutie trifazicã: faza acutã cu o duratã de 6-8 sãptãmâni, faza de stabilizare de 6 luni si o fazã de mentinere a stabilizãrii cu o duratã de 1-2 ani.

Figura 2. Modelul evolutiv trifazic al schizofreniei corelat cu nivelul de adaptare socialã (dupã Jones P.B., 1993)

Fazei acute de schizofrenie îi corespunde urmãtorul algoritm terapeutic:

Figura 3. Algoritmul terapeutic al fazei acute de schizofrenie
* Rispolept poate fi utilizatã în primã intentie dacã simptomatologia negativã este proeminentã sau ESE sunt intolerabile
** TEC este o alternativã în prezenta tulburãrilor grave de comportament sau/si catatonie

Figura 4. Modele evolutive în schizofrenie

3. Rezultatele evaluãrilor farmacoclinice privind primul episod de schizofrenie au evidentiat cã:

• neuroplepticele conventionale sunt active pe simptomatologia pozitivã cu asumarea dezvoltãrii efectelor secundare si implicit a modificãrii compliantei terapeutice pe termen lung;
• substantele antipsihotice atipice sunt active pe simptomatologia negativã, cognitivã si minimal pozitivã;
• când este asociatã anxietatea se recomandã administrarea de benzodiazepine;
• când sunt prezente ostilitatea si agresivitatea sunt indicate benzodiazepinele, carbamazepina si sãrurile de litiu;
• prezenta depresiei impune asocierea de substante antidepresive (de preferat ISRS);
• neurolepticele depot se recomandã în caz de compliantã scãzutã sau când pacientii preferã acest tip de tratament, situatie în care ele pot fi administrate si în primã intentie.

Conversia farmacologicã de la neurolepticele conventionale la substantele antipsihotice atipice se realizeazã avându-se în vedere nivelul dozelor si mai ales mecanismele neurochimice prin care se realizeazã un nivel optim de saturatie al receptorilor 5-HT si DA. Este cunoscut cã blocarea concomitentã a acestor receptori creste eficacitatea terapeuticã a substantelor antipsihotice si limiteazã aparitia si gravitatea ESE (Meltzer H.Y., 1995; Kapur S. si colab., 1996). Studiile PET care au utilizat ca radioliganzi Setoperonul si Raclopidul au evidentiat capacitatea substantelor antipsihotice atipice de a realiza un nivel înalt de blocare al receptorilor 5-HT2A si unul scãzut al receptorilor D2, dar acest fapt nu este suficient pentru ca o substantã sã fie acreditatã cu proprietãti farmacologice atipice. Actiunea antipsihoticã atipicã este cotatã ca prezentã când gradul de ocupare a receptorilor 5-HT2 este mai mare de 80%, iar a receptorilor D2 este mai micã de 80%. Gradul de ocupare si de saturatie a acestor receptori cât si eficacitatea clinicã a acestor substante se coreleazã cu doza administratã. Astfel, pentru neuroleptice cu cât se creste doza cu atât scade gradul de binding al radioligandului fatã de receptor, ceea ce sugereazã cã la o dozã medie de substantã se obtine un grad optim de saturatie (de ex. Clorpromazina în dozã mai mare de 700 mg/zi realizeazã o scãdere a nivelului de binding care poate ajunge la zero, ceea ce echivaleazã cu o saturatie virtualã a receptorilor 5-HT2A). Aceeasi observatie a fost remarcatã si la administrarea substantelor antipsihotice atipice (de ex. Clozapina la 200 mg/zi realizeazã un binding eficace pentru ca la 500 mg/zi acesta sã ajungã la zero; Trichard Ch., 1998). Alte studii efectuate prin PET si care au vizat eficacitatea Clorpromazinei, Clozapinei si Amisulpridului (Boyer P. si colab., 1995; Martinot P.M.L. si colab., 1995) au apreciat cã un grad scãzut de ocupare a receptorilor D2 striatali este conditia esentialã ca o substantã antipsihoticã sã influenteze simptomatologia negativã independent de actiunea ei pe receptorii 5-HT2A. De aceea, în psihofarmacologie gradul de ocupare al receptorilor D2 este utilizat ca un predictor al rãspunsului antipsihotic, al nivelului prolactinei si ESE. Figura. 5. Relatiile între ariile limbice si prefrontale implicate în patogenia schizofreniei si nivelul de actiune al
substantelor antipsihotice.

CPF – cortex prefrontal;
PL – cortexul prelimbic; IL – cortex intralimbic;
CA – cortex cingulat anterior;
CC – cortexul cingulat; CE – cortexul entorhinal; TMD – nucleul talamic mediodorsal;
PV – palidum ventral; STRV – striatum ventral;
ATV – aria tegmentarã venrtalã;
CA1-CA3 – subdiviziuni ale cornului Ammon;
GD – girusul dentat, H – hipocamp; S- striat.
Click pe imagine pentru varianta mare

Nivelul acestei blocade farmacologice este responsabil atât de instalarea efectului antipsihotic cât si de absenta/limitarea efectelor secundare.

Evaluãrile psihofarmacologice prin neuroimagisticã functionalã (SPECT, PET) au demonstrat cã gradul de afinitate fatã de receptorii D2 striatali nu este definitoriu pentru specificul psihofarmacologic al substantelor antipsihotice atipice (SAA) a cãror caracteristicã dominantã este actiunea asupra receptorilor D2 extrastriatali si a 5-HT2A. Aceleasi cercetãri au evidentiat competenta noilor antipsihotice de a facilita eliberarea de DA la nivelul cortexului prefrontal (CPF), ceea ce se coreleazã semnificativ cu afinitatea acestor substante pe receptorii 5-HT2A si D2.

Acest mecanism de actiune explicã activitatea antipsihoticã superioarã a acestor substante. În acelasi timp, rezultã cã un antagonism excesiv al receptorilor D2 scade din beneficiile aduse de blocada specificã a receptorilor 5-HT2A (figura 6).

Figura 6.

Figura 7. Nivelul de competentã psihofarmacologicã al SAA

Tabelul 3. Afinitatea antipsihoticelor pentru diferiti receptori (dupã Pickar D., 1995) D1 D2 5-HT1A 5-HT2A alfa1 alfa2 H1 M1
Haloperidol +++ ++++ + ++ +
Clozapina ++ + + +++ ++ ++ + ++++
Quetiapinã + + + ++ +++ +++ ++++ ++++
Olanzapina ++ +++ + +++ ++ ++ ++++ ++++
Risperidona ++ ++++ ++ ++++ +++ +++ ++
Sertindol ++ ++++ +++ +++ ++ ++
Ziprasidon ++ ++++ +++ +++ ++ + ++

Aceasta, este o dovadã indirectã a rolului 5-HT si receptorilor 5-HT2A fatã de aparitia ESE cât si în protectia si facilitarea functiei cognitive.

Figura 8. Rolul si locul 5-HT si al r. 5-HT-ergici

De asemenea, evaluãrile prin PET utilizând radioliganzii specifici pentru receptorii 5-HT si DA au contribuit la precizarea dozelor medii eficace pentru diferitele substante antipsihotice (de ex. 6,4 mg/zi pentru Risperidona; 291,2 mg/zi pentru Clozapinã; 10-20 mg/zi pentru Olanzapinã). Aceste doze realizeazã un grad optim de ocupare si de saturare al receptorilor specifici cu instalarea efectului clinic în absenta sau cu risc minim de aparitie a ESE. Dozele mai mari cresc riscul aparitiei ESE în absenta unei eficacitãti terapeutice mai mari. Toate aceste evaluãri sunt realizate diferentiat si sunt analizate distinct la formele cronice si rezistente de boalã. Aceste argumente justificã de ce conversia de la neurolepticele conventionale la SAA trebuie sã se realizeze gradual (concomitent si progresiv se scad dozele de neuroleptic si se cresc dozele de antipsihotice atipice). Aceastã atitudine terapeuticã este protectivã pentru aparitia efectelor secundare cu toate cã, individualizat, se poate realiza si shift-ul terapeutic.

În concluzie caracterul „atipic“ al noilor substante antipsihotice din punct de vedere psihofarmacologic are un corespondent clinic: eficacitate antipsihoticã pe simptomele negative, pozitive si cognitive cu absenta sau limitarea ESE, a diskineziei tardive si hiperprolactinemiei. În fapt, acesta este progresul si saltul calitativ realizat în ultimii ani în tratamentul farmacologic al schizofreniei. Utilizarea acestor substante a permis formularea de noi strategii terapeutice care vor permite probabil obtinerea unui nivel de integrare socio-profesionalã în concordantã cu relatia cost-eficientã.

4. Tratamentul de întretinere este justificat de rata relativ înaltã pentru recãdere, astfel cã, dupã un prim episod de boalã, acesta trebuie sã fie continuat cel putin un an de zile. Se apreciazã cã pânã în prezent avem la dispozitie douã clase de substante antipsihotice care pot fi utilizate în primã intentie pentru realizarea acestui obiectiv:

• neuroleptice cu înaltã si scãzutã potentã, antagoniste ale receptorilor D2 postsinaptici (de ex. Haloperidolul);
• SAA cu actiune specificã pe receptorii 5-HT2 si D2 (de ex. Rispolept, Olanzapinã).

În perioada de consolidare terapeuticã dozele de substante antipsihotice vor fi cuprinse între 300-600 mg/zi echivalent Clorpromazinã cu o reducere a dozei de 10% la sase sãptãmâni; se apreciazã cã dozele inferioare celei de 300 mg/zi echivalent Clorpromazinã predispun la recãdere, iar cele mai mari de 600 mg/zi pot determina aparitia ESE. Dupã un an de tratament la pacientii care au parcurs un prim episod de boalã se poate opta pentru întreruperea tratamentului sau continuarea acestuia în doze de întretinere. Totusi, terapia intermitentã în general nu este acceptatã întrucât riscul recãderii este cotat ca superior comparativ cu terapia continuã. În ansamblu, se recomandã monoterapia dar, când este necesarã sedarea pentru controlul agitatiei psihomotorii si agresivitãtii atunci se pot efectua combinatii de substante antipsihotice cu înaltã si scãzutã potentã. Dozele initiale stabilite pe baza profilului clinic al bolii si al intensitãtii tulburãrilor trebuie mentinute timp de minimum douã sãptãmâni, interval necesar obtinerii unor ameliorãri clinice semnificative. Administrarea rapidã a unor megadoze de substante antipsihotice nu este justificatã deoarece creste riscul aparitiei ESE.

Dupã primul episod de boalã se apreciazã cã se poate obtine o remisiune terapeuticã în 85% din cazuri (majoritatea fiind însã din grupul cu simptomatologie pozitivã), dar dintre acestia 70% sunt în risc înalt de recãdere dupã un an de evolutie. Prognosticul evolutiv este apreciat ca favorabil în debutul acut cu coexistenta tulburãrilor afective, la sexul feminin si în cazul unui nivel crescut al acidului homovanilic anterior tratamentului si nefavorabil pentru debutul la vârstã tânãrã cu o perioadã prodromalã lungã, persistenta simptomatologiei negative, evidentierea unei secretii anormale a hormonului de crestere si identificarea ventriculomegaliei.

Toate studiile randomizate au ajuns la concluzia cã diagnosticul precoce si tratamentul corect al primului episod de schizofrenie sunt factori predictivi decisivi în prognosticul pe termen lung al bolii.

Bibliografie
1. Chakos M.H., Lieberman J.A., Bilder R.M. si colab. (1994). Increase in caudate nuclei volumes of first-episode schizophrenic patients taking antipsychotic drugs. Am. J. Psychiatry; 151: 1430-1436.
2. Gerlach J. (1996) EPS and the new antipsychotic drugs. Clear Perspectives 1, 1: 19-21.
3. Gheorghe M.D. (1999) Actualitãti în psihiatria biologicã, Ed. Intact.
4. Gheorghe M.D., Marinescu D. (2000) Orientãri actuale în psihofarmacologie (curs I), Ed. Medicalã Amaltea.
5. Gheorghe M.D., Marinescu D. (2000) Bazele neurobiologice si psihofarmacologice ale schizofreniei (curs II), Ed. Medicalã Amaltea.
6. Kapur S., Remington G. (1996) Serotonin-dopamine interaction and its relevance to schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 4, 153: 466-476.
7. Levinson D.F., Simpson G.M., Singh H. si colab. (1990) Fluphenazine dose, clinical response, and extrapyramidal symptoms during acute treatment. Arch. Gen. Psychiatry; 47: 761-768.
6. Loebel A.D., Lieberman J.A., Alvir J.M.J. si colab. (1992) Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry; 149: 1183-1188.
7. Meltzer H.Y. (1995) The role of serotonin in schizophrenia and the place of serotonin-dopamine antagonist antipsychotics. J. Clin. Psychopharmacol, 15: 2S-3S.
8. Pickar D. (1995) Prospects for pharmacotherapy of schizophrenia. Rev. Lancet, 345: 557-562.
9. Tohen M., Stoll A.L., Strakowski S.M. si colab. (1992) The McLean First-Episode Psychosis Project: six-month recovery and recurrence outcome. Schizophr. Bull., 18: 273-282.
10. Torrey E.F. (1995) (ed), Surviving Schizophrenia: A Manual for Families, Consumers, and Providers. New York, Harper Collins, 409.
11. Wyatt R.J. (1995) Early intervention for schizophrenia: can the course of the illness be altered? Biol Psychiatry, 38: 1-3.

***