Tratamentul tulburarilor de dispozitie si ale comportamentului in cadrul bolii Alzheimer

* Psychopharmacologie clinique, CHU de Nantes, 44035 Nantes cedex 1
** Service de Neurologie, CHU de Nantes, 44305 cedex 1
Traducere Dr. Radu Teodorescu

Tulburãrile de comportament sunt foarte frecvente în cadrul bolii Alzheimer: 80% dintre bolnavii dementi prezintã cel putin un semn clinic legat de o tulburare a comportamentului (Eastley si Wilcock, 1997).

Spectrul schimbãrilor comportamentale include debilitatea fizicã, schimbãri bruste de tematicã în timpul unei conversatii, impulsivitate, agresivitate, nerespectarea indicatiilor privitoare la securitatea pacientului (Lanz si colab., 1996).

Importanta tulburãrilor comportamentale a fost cuantificatã într-un recent studiu american (Jost si colab., 1996) care pentru moment pare cel mai bine documentat. Într-un grup de 100 de pacienti, agitatia a fost evidentiatã în 77% din cazuri; dacã erau incluse iritabilitatea si agresivitatea cifra urcã la 81%. 53% dintre pacienti erau deprimati si 45% prezentau simptome psihotice. De remarcat cã tulburãrile comportamentului sunt cel mai bun predictor în ceea ce priveste amploarea costurilor legate de supravegherea acestor pacienti (Coen si colab., 1997).

O trecere în revistã a diferitelor studii în care s-a încercat evaluarea impactului tulburãrilor prezentate de pacienti asupra persoanelor care îi aveau în îngrijire a evidentiat cã anumite aspecte ale comportamentelor acestor bolnavi cum ar fi agresivitatea si schimbãrile de dispozitie erau în mod clar corelate cu refuzul personalului de a se mai ocupa de acest tip de subiecti (Donaldson si colab., 1997). Existã numeroase studii care subliniazã modificãri fizice si stres la personalul care se ocupã de pacientii cu boala Alzheimer (Magai si Cohen, 1998). Printre dificultãtile comportamentale întâlnite la îngrijitori, agresivitatea este aspectul cel mai greu de înfruntat. Conduitele agresive sunt un fenomen comun si pot interfera cu administrarea îngrijirilor (Eastley si Wilcock, 1997). Un studiu recent efectuat în Marea Britanie a arãtat cã 52% din 262 de subiecti (vârsta medie de 72 de ani) cu boala Alzheimer, într-un context non-institutional (35%), prezentau comportamente agresive. 91 dintre ei (35%) erau agresivi verbal si 46 (18%) erau agresivi fizic vis-à-vis de personal.

Diverse studii care si-au propus sã identifice factorii predictivi pentru institutionalizarea pacientilor dementi au arãtat cã elementele cele mai frecvente sunt: agresivitatea fizicã, agitatia, fugile, incontinenta si întreruperea somnului (Gormely si Rizwan, 1998).

Agresivitatea, excitatia si agitatia par sã fie elementele determinante pentru mentinerea în spital a pacientilor geriatrici în SUA (Reed si colab., 1998).

Desi neuroleptice conventionale ca haloperidolul si tioridazina au fost utilizate pe scarã largã în tratamentul tulburãrilor de personalitate la pacientii dementi, dispunem de putine studii controlate privind justetea acestei optiuni (Small, 1998). Au fost publicate foarte putine articole privind abordarea terapeuticã a agitatiei si a altor tulburãri comportamentale din cadrul dementei, si când formulãm aceastã afirmatie avem în vedere studii cu grup control, cu un diagnostic valid, cu o evaluare adecvatã si cu esantionaj suficient (Lantz si colab., 1996). Totusi se pare cã tratamentul medicamentos joacã un rol important si uneori critic în controlul tulburãrilor comportamentale la dement (Lantz si colab., 1996, Coen si colab., 1997). Un studiu recent realizat printre medicii americani (geriatri, psihiatri, generalisti si neurologi) a arãtat cã, indiferent de specialitate, toti foloseau antipsihotice ca tratament de primã intentie la acest tip de bolnavi. Alegerea unui antipsihotic se bazeazã pe profilul efectelor secundare si pe potentialul interactiunilor eventuale cu boala sau cu alte medicamente prescrise (Jolliet si Bourin, 1998).

Aproximativ 80% dintre subiectii în vârstã au cel putin o boalã somaticã severã si trebuie sã foloseascã mai multe medicamente. Astfel, riscul efectelor secundare multiple este foarte crescut la aceastã categorie de pacienti.

Sedarea (care poate agrava starea bolnavului sau provoca cãderi), confuzia, delirul, efectele cardiovasculare cu tensiune ortostaticã si semnele extrapiramidale sunt semnele cel mai frecvent raportate la subiectul în vârstã.

Tratamentul tulburãrilor comportamentale ale vârstnicului se bazeazã pe folosirea neurolepticelor, ceea ce ridicã probleme legate de efectele secundare si poate de aceea ar fi mai judicios sã se utilizeze mai frecvent antidepresive si anumite anxiolitice.

DEPRESIA SI BOALA ALZHEIMER

În evolutia bolii Alzheimer, 40% dintre pacienti prezintã o depresie usoarã sau moderatã (Cummings si colab., 1995, Hirono si colab., 1998). Depresia este doar în mod exceptional de intensitate severã. Existã controverse privind legãtura dintre severitatea depresiei si cea a dementei: Cummings si colab. (1995) considerã cã depresia este prezentã în toate stadiile maladiei Alzheimer, în timp ce Fisher si colab. (1990) sustin cã depresia se atenueazã atunci când scorurile MMS sunt joase. Interpretarea semnelor depresive în stadiile avansate este dificilã. Depresia este atipicã din perspectiva semiologicã (tristetea este exprimatã atenuat, lipsesc ideile de culpabilitate si de auto-depreciere, nu apar idei suicidare si nici insomnii sau pierdere în greutate). Pe primul plan se observã apatia care este tulburarea comportamentalã cea mai frecventã la debutul bolii Alzheimer (72% din cazuri pentru Mega si colab., 1996). Severitatea apatiei i-a determinat pe unii autori cum ar fi Galynker si colab. (1995) sã se apropie simptomele pacientilor cu boala Alzheimer de simptomele negative din schizofrenie. La începutul bolii de multe ori tulburãrile cognitive din depresie au un caracter reactiv. Trebuie precizat cã în acest caz depresia este o suferintã organicã, în raport cu localizãrile cerebrale ale bolii Alzheimer. Hirono si colab. (1998) au comparat un grup de pacienti cu maladie Alzheimer depresivi cu un grup similar dar fãrã depresie folosind PET scan-ul si au constatat cã primii prezentau un hipometabolism bifrontal si în girusul cingulat stâng. S-au înregistrat si modificãri biochimice: diminuarea dopaminei si a noradrenalinei. Zubenko si colab. (1990) leagã depresia din boala Alzheimer de o pierdere neuronalã în locus niger si în locus coeruleus, în timp ce alterarea sistemului serotoninergic este corelatã mai degrabã de comportamentele agresive; Cummings si Benson (1987) au emis o ipotezã conform cãreia deficitul în colinã ar ameliora simptomele depresive ceea ce ar putea explica atenuarea lor atunci când dementa este severã si ar putea incita la asocierea unui tratament antidepresiv în cazul unui tratament cu inhibitori ai acetilcolinesterazei.

A distinge între depresia non-dementialã a subiectului în vârstã si o dementã este o problemã uneori dificilã. Aceste dificultãti provin din faptul cã anumite semne clinice sunt comune ambelor afectiuni (dificultãti de concentrare, încetinire psihomotorie, tulburãri mnezice, tocire afectivã, dezinvestirea activitãtilor obisnuite). În anumite cazuri tulburãrile cognitive pot fi consecinta unei stãri depresive si, traditional, ne-remiterea acestor simptome în urma unui tratament antidepresiv corect sugereazã aparitia bolii Alzheimer. Ameliorarea simptomatologiei depresive sub tratament cu substante antidepresive nu exclude boala Alzheimer, pentru cã uneori aparitia unui episod depresiv la subiectul vârstnic favorizeazã aparitia ulterioarã a bolii Alzheimer (Speck si colab., 1995). Depresia la subiectul în vârstã constituie un factor de risc pentru aparitia unei demente.

Tratamentul antidepresiv trebuie prescris atunci când depresia este asociatã bolii Alzheimer sau atunci când se ezitã diagnostic între depresie si dementã. Este recomandabil sã fie utilizati inhibitori selectivi ai recaptãrii serotoninei (SSRI) si sã se evite antidepresivele triciclice care au efecte anticolinergice si deci pot agrava tulburãrile mnezice (Kastz si colab., 1998). Este totusi dificil de gãsit în literaturã studii convingãtoare privind eficacitatea realã a SSRI la subiectul vârstnic si afortiori la subiectul vârstnic dement. Pe de altã parte, studiile experimentale pe soareci vârstnici au demonstrat lipsa de eficacitate a SSRI în testul înotului fortat (Bourin si colab, 1998). Singurele studii pozitive privind depresia în acest context privesc triciclicele: clomipramina (Petracca si colab., 1996), imipramina (Teri si colab., 1991), maprotilina.

În concluzie, pare logicã formularea unui diagnostic de depresie atunci când acesta intervine dupã un tratament cu un promneziant, dar din nefericire nu existã nici un studiu în aceastã directie. Este important de retinut cã tratamentul antidepresiv trebuie întrerupt dacã dementa este foarte înaintatã, cu exceptia substantelor sedative care ar putea fi utile în atenuarea hiperagitatiei (vezi mai jos).

ANXIETATEA SI BOALA ALZHEIMER

Anxietatea apare frecvent în boala Alzheimer (la aproximativ 48% dintre pacienti dupã Mega si colab., 1996) cu extreme în literaturã care variazã între 21 si 60%. Este dificil de asimilat aceastã tulburare cu tulburarea de anxietate generalizatã din DM-IV (GAD). Un studiu recent (Chemerinski si colab., 1998) aratã cã GAD apare la 5% dintre pacienti la debutul bolii Alzheimer, ceea ce este sub prevalentã în populatia generalã. Existã simptome care sugereazã un diagnostic de tulburare anxioasã cum ar fi faptul cã pacientul este îngrijorat de o manierã inadaptatã fatã de evenimente previzibile si se teme în primul rând de o eventualã separare de îngrijitorul sãu. De multe ori prezenta simptomelor anxioase este legatã de gravitatea semnelor cognitive. Putin frecventã la începutul bolii, anxietatea apare la 65% dintre pacientii cu boala Alzheimer moderatã sau severã (Cummings si colab., 1995, Robert si colab., 1998).

Tratamentele utilizate sunt foarte variate. În ciuda efectelor mnezice cunoscute la doze sedative (Bourin, 1989) benzodiazepinele sunt foarte utilizate, dar deseori în doze inferioare celor folosite la pacientii tineri. Un studiu epidemiologic a demonstrat cã benzodiazepinele pot diminua incidenta debutului bolii Alzheimer (Fastbom si colab., 1998) si conform altor publicatii doze mici de lorazepam sau de alprazolam la voluntarul sãnãtos au un efect promneziant (Bourin si colab., 1995, 1998). Ar fi pertinent sã se evalueze la pacienti cu boala Alzheimer, cel putin în formele de debut, efectul dozelor mici de benzodiazepine.

Alte tratamente propuse pentru tulburãri anxioase privesc buspirona, meprobamatul, dar nu existã studii care sã evalueze eficacitatea lor. Utilizarea beta-blocantelor (propranolol) pare discutabilã în mãsura în care derivatii sunt activi împotriva componentei fizice a anxietãtii si mai ales asupra simptomelor de origine simpaticã. Folosirea beta-blocantelor la subiectii cu bradicardie este contraindicatã.

AGRESIVITATEA SI BOALA ALZHEIMER

Alte modificãri comportamentale care pot fi observate frecvent de anturaj de-a lungul bolii Alzheimer sunt: indiferenta afectivã, grosolãnia verbalã, egocentrismul, iritabilitatea, impulsivitatea, dezinhibitia. Simptomele cele mai neplãcute din punctul de vedere al celor mai apropiati sunt agitatia si agresivitatea. Agresivitatea verbalã este uneori prezentã încã de la începutul bolii si poate deveni cu timpul fizicã, traducându-se prin strigãte, încercarea de a musca, scuipa, de a lovi cu piciorul sau cu pumnul si refuzul îngrijirilor de igienã elementarã.

Frecventa acestor manifestãri este estimatã la 33% din cazuri de Aarsland si colab. (1996), 42% de Robert si colab. (1998) si 47% de Mega si colab. (1996). Toti autorii mentionati considerã cã intensitatea agresivitãtii si frecventa sa sunt corelate cu gravitatea dementei.

În cazurile de dementã severã, agresivitatea este constantã (Robert si colab., 1998) si se explicã prin scãderea concentratiei centrale de serotoninã (5-HT). Diminuarea concentratiei 5-HT ar afecta sistemul limbic si conexiunile sale (amigdala, hipotalamusul si cortexul frontal), sistemul limbic fiind regulatorul impulsivitãtii.

În mod paradoxal agresivitatea este tratatã folosind neuroleptice clasice cum ar fi haloperidolul (o meta-analizã a 33 de studii realizatã de Schneider si colab., 1990, relevã cã neurolepticele sunt usor superioare placebo-ului); pare mai logic sã fie folosite substante care sã creascã concentratia de 5-HT la nivel cerebral cum ar fi SSRI. Printre acestea, un studiu care recomandã folosirea citalopramului pare sã dovedeascã ameliorarea semnificativã a agresivitãtii în boala Alzheimer (Nyth si Gottfries, 1990). Carbamazepina a fost utilizatã crescând progresiv dozele zilnice de la 100 mg la 600 mg cu câte 50 mg pe zi (Tariot si colab., 1998). Trebuie amintitã actiunea carbamazepinei asupra sistemului 5-HT, cel mai probabil asupra receptorilor 5-HT1A (Redrobe si Bourin, 1998). Acidul valproic la doze zilnice de 125 mg reduce semnificativ agresivitatea (Mellow si colab., 1993).

Litiul care are probabil o actiune asupra receptorilor 5-HT1B (Redrobe si Bourin, 1998) pare mai adecvat în mãsura în care s-a demonstrat cã animalele bãtrâne prezintã o agravare a agresivitãtii în paralel cu diminuarea receptorilor 5-HT1B din cortex (Saudou si colab., 1994).

Meprobamatul utilizat în doze mari pare sã fie periculos în cazurile de supradozare pentru cã poate antrena un soc cardiogen. Propranololul a fost utilizat de Shankle si colab. (1995) în doze mici (maximum 80 mg) mai multe sãptãmâni la 12 pacienti cu boala Alzheimer: 8 cazuri au prezentat o scãdere marcatã a manifestãrilor agresive.

HALUCINATIILE SI BOALA ALZHEIMER

Frecventa halucinatiilor în boala Alzheimer este de aproximativ 20% (Haupt si colab., 1996) cu extreme care variazã de la 10% (Mega si colab., 1996) la 28% (Wragg si Jeste, 1989). Se pare cã pacientii care prezintã o agresivitate severã sunt si cei la care riscul de aparitie a halucinatiilor este cel mai mare. Se naste întrebarea în ce mãsurã tocmai aparitia halucinatiilor creste importanta fenomenelor agresive.

Halucinatiile sunt intermitente, de scurtã duratã, mai ales vizuale (privesc personaje inexistente pornind adeseori de la un stimul vizual cum ar fi un obiect familiar sau imagini televizuale în special la lãsarea noptii). În aceste cazuri este probabil vorba despre false perceptii. Halucinatiile auditive sunt mai rare. Aceste fenomene observate de însotitori, dar negate sau uitate de pacient apar în stadiile avansate ale dementei. Ele sunt absente sau exceptionale la debutul bolii. Legãtura lor cu gravitatea tulburãrilor cognitive este un fapt incontestabil.

Tratamentul este discutabil. Se pare cã în cazul în care halucinatiile sunt de duratã redusã si putin sau deloc jenante, este preferabil sã nu fie tratate. Altfel, tratamentul cel mai uzual al halucinatiilor implicã folosirea neurolepticelor desi nu existã nici un studiu cu grup control care sã probeze eficienta lor.

IDEILE DELIRANTE SI BOALA ALZHEIMER

Ideile delirante sunt mai frecvente decât halucinatiile si reprezintã mai ales fenomene paranoice. Temele cele mai întâlnite privesc furtul, abandonul, sentimentul cã propria casã nu este casa personalã, cã sotul este infidel sau un impostor. Sindromul Capgras (sosii imaginare) este mai rar. Frecventa ideilor delirante variazã între 30% si 70% din cazuri (22% pentru Mega si colab., 1997, 35% pentru Wragg si Jeste, 1989). În general ele sunt functie de gravitatea dementei, astfel Robert si colab. (1998) folosind NPI aratã cã ideile delirante sunt rare la debutul bolii (4,7% din cazuri) si ajung la 25% în stadiile de dementã severã. Într-un grup de 78 de pacienti cu boala Alzheimer evaluati timp de doi ani folosind testul Behave-AD (Reisberg si colab., 1987), Haupt si colab. (1996) a constatat existenta ideilor delirante în 60% din cazuri dar cu o scãdere a frecventei pe mãsurã ce tulburãrile cognitive evolueazã.

Zubenko si colab. (1991) au realizat o comparatie neuropatologicã a 27 de pacienti cu boala Alzheimer psihotici si non-psihotici. Spre deosebire de subiectii non-psihotici, dementii psihotici au prezentat o crestere a plãcilor senile si o degenerescentã neurofibrilarã în regiunile medio-bazale temporale si la nivelul cortexului frontal.

Prezenta halucinatiilor, a ideilor delirante întunecã prognosticul dementei. Ele sunt corelate cu gravitatea acesteia (Jeste si colab., 1992). Aparitia lor provoacã declinul cognitiv (Chui si colab., 1994)? Sau poate tratamentul neuroleptic adeseori asociat în aceste situatii agraveazã tulburãrile cognitive? Studiul prospectiv realizat de Mac Shane si colab. (1997) asupra a 71 de subiecti dementi pare sã sugereze cã declinul cognitiv este mai important la cei 16 pacienti tratati folosind neuroleptice clasice. Dintre cei 42 de subiecti care au fost autopsiati, 7 au prezentat o dementã cu corpi Lewy. Chiar dacã acest studiu prezintã anumite improprietãti metodologice este important de notat cã prescrierea neurolepticelor la dementi nu este lipsitã de consecinte. De aceea ar fi bine ca dozele sã fie cele mai mici posibile si discontinue. În orice caz, pacientii trebuie tratati în asa fel încât sã se evite pe cât posibil institutionalizarea lor.

Medicamentele cele mai adecvate pentru tratarea fenomenelor psihotice în cazurile de boalã Alzheimer par sã fie noile neuroleptice ca risperidona într-o dozã de 1 mg pe zi, clozapina, olanzapina (la pacientii cu schizofrenie olanzapina nu produce tulburãri cognitive, Buchanan si colab., 1994) sau quetiapina.

Publicatii recente demonstreazã cã inhibitorii acetilcolinesterazei ar putea ameliora simptomele psihotice având în vedere cã ele par sã fie strâns legate de scãderea acestui neuromediator. Studiul lui Morris si colab. (1998) folosind metrifonatul si cel al lui Kaufer si colab. (1996) folosind tacrina, aratã cã halucinatiile (evaluate cu ajutorul NPI al lui Cummings si colab., 1994) sunt cu mult mai rare în populatia tratatã decât în populatia martor. Diferenta este mai putin importantã în ceea ce priveste ideile delirante, desi testul la fizostigminã realizat de Cummings si colab. (1993) a avut efecte favorabile la pacientii cu boala Alzheimer.

ALTE TULBURARI COMPORTAMENTALE
SI BOALA ALZHEIMER

Uneori, pacientii care prezintã boala Alzheimer au un comportament motor aberant cu activitãti repetitive (se învârt în cerc în casã fãrã motiv aparent, deschid si închid dulapuri, etc.). Pot apare comportamente de vagabondaj sau fugi în special nocturne, ele precipitând institutionalizarea. Aceste tulburãri comportamentale severe necesitã supravegherea permanentã a pacientului dement.

Tulburãrile somnului sunt variabile, uneori apar treziri nocturne si o tendintã la insomnie mai ales atunci când tulburãrile cognitive se agraveazã (tulburãrile somnului sunt prezente în 50% din cazuri dupã Robert si colab., 1998). Riscul de fugi nocturne creste si este recomandabil sã se administreze sedative (benzodiazepine sau antidepresive sedative). Hiperoralitatea observatã în cazurile de sindrom Kluver-Bucy este putin frecventã. Cel mai adesea este vorba de forme incomplete si minore limitate la lãcomie asociatã unor tulburãri mnezice si unei hipersexualitãti. Tulburãrile comportamentului sexual în cursul bolii Alzheimer sunt mentionate în numai trei studii. Studiul lui Derousne si colab. (1996) confirmã cã în majoritatea cazurilor, pacientii (femei sau bãrbati) prezintã mai degrabã o diminuare a libidoului. În unele cazuri (4%) se înregistreazã o crestere patologicã a raporturilor sexuale, mai frecvent la bãrbati putând necesita un tratament (300 mg de medroxiprogesteron intramuscular sãptãmânal), sulpirid, 100 mg de tioridazin. Tulburãrile comportamentului sexual nu sunt corelate cu tulburãrile cognitive dar sunt corelate cu cele comportamentale (tocire afectivã, dezinhibitie).

CONCLUZII

Abordarea separatã a tulburãrilor comportamentale este dificilã dacã tinem seama de faptul cã ele sunt asociate de-a lungul evolutiei bolii Alzheimer. Din cele prezentate rezultã cã medicamentele folosite au fost alese de manierã empiricã si nu au fost evaluate dupã o metodologie riguroasã cu grup control si în dublu-orb.

Pe de altã parte sindromul depresiv sau anxios din boala Alzheimer este greu de suprapus celor care pot fi observate la pacientul non-dement. Existã totusi simptome depresive sau anxioase pentru care se remarcã tendinta de a utiliza tratamente similare celor recomandate pentru tulburãrile recunoscute de DSM-IV.

În concluzie se folosesc tratamente simptomatice la pacienti ai cãror neurotransmitãtori sunt alterati de manierã semnificativã, ceea ce explicã rezultatele partiale care sunt obtinute.

Tratamentele trebuie initiate la doze mici mai ales în ceea ce priveste neurolepticele si este recomandat ca ele sã fie oprite din când în când pentru a reevalua tulburãrile comportamentale. Din nefericire, se observã o tendintã spre polimedicatie, pentru ca medicamentele prescrise nu sunt oprite nici mãcar atunci când sunt introduse altele noi.

Bibliografie
1. Aarsland D., Jeffrey L., Cummings J.L., Yenner G., Miller B. (1996) Relationship of aggressive behaviour to other neuropsychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease. Am. J. Psychiatry, 153, 2: 243-247.
2. Bennett D., Gilley D., Wilson R. (1992) Rate of cognitive decline and neuroleptic use in Alzheimer’s disease. Neurology (suppl 3) 276.
3. Bourin M. (1989) Les benzodiazepines, Ed. Ellipses, Paris, 160.
4. Bourin M., Colombel M.C., Malinge M. (1995) Lorazepam 0,25 mg twice a day improves aspects of psychometric performance in healthy volunteers. J. Psychopharmacol. 9(3), 251-257.
5. Bourin M., Colombel M.C., Redrobe J.P., Nizard J., Hascoet M., Baker G.B. (1988) Evaluation of efficacies of different classes of antidepressants in the forced swimming test in mice at different ages. Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 22: 343-351.
6. Bourin M., Colombel M.C., Guitton B. (1998) Alprazolam 0,125 mg twice a day improves aspects of psychometric performance in healthy volunteers. J. Clin. Psychopharmacol (in press).
7. Buchanan R.W., Holstein C., Brier A. (1994) The comparative efficacy and long-term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biol. Psychiat. 36(11): 717-725.
8. Chemerinski E., Petracca G., Manes F., Leiguarola R., Starkstein S.E. (1998) Prevalence and correlates of anxiety in Alzheimer’s disease. Depress. Anxiety. 764: 166-170.
9. Chui H.C., Lyness S.A., Sobel E., Schneider S.L. (1994) Extrapyramidal signs and psychiatric symptoms predict faster cognitive decline in Alzheimer’s disease. Arch. Neurol. 51: 676-681.
10. Coen R.F., Kirby M., Swanwick G.R., Maguire C.P., Walsh J.B., Coarley D., Dineill D., Lawborda X. (1997) Distinguishing between patients depression or very mild Alzheimer’s disease using the delayed-word recall test. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 8: 244-247.
11. Cummings J.L., Benson D.F. (1987) The role of the nucleus basalis of Meynert in dementia: review and consideration. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1: 128-145.
12. Cummings J.L., Gorman D.G., Shapira J. (1993) Physostigmine ameliorates the delusions of Alzheimer’s disease. Biol. Psychiatry. 33: 536-541.
13. Cummings J.L., Mega M., Gray K., Rosenberg-Thompson S., Carusi D.A., Gornbein J. (1994) The neuropsychiatric inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 44: 2308-2314.
14. Cummings J.L., Ross W., Absher J., Gornbein J., Hadjiaghai L. (1995) Depressive symptoms in Alzheimer’s disease: assessment and determinants. Alzheimer disease: assessment and determinants. Alzheimer Dis. Assoc. Disorders. 9(2): 87-93.
15. Derouesne C., Guigot J., Chermat V., Winchester N., Lacomblez L. (1996) Sexual behaviour changes in Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disorders. 10(2): 86-92.
16. Donaldson C., Tarrier N., Burns A. (1997) The impact of the symptoms of dementia on caregivers. Br. J. Psychiatry. 170: 62-68.
17. Eastley R., Wilcock G.K. (1997) Prevalence and correlates of aggressive behaviours occuring in patients with Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 12: 484-487.
18. Fastbom J., Forgell Y., Winblad B. (1998) Benzodiazepines may have protective effects against Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disorders. 12(1): 14-17.
19. Fischer P., Simanyi M., Daniel. (1990) Depression in dementia of the Alzheimer type and in multi infarct dementia. Am. J. Psychiatry. 147: 1484-1487.
20. Galynker I.I., Roane D.M., Miner C.R., Feinberg T.E., Watts P. (1995) Negative symptoms in patients with Alzheimer’s disease. Am. J. Psychiatry. 1: 52-59.
21. Gormley N., Rizwan M.R. (1998) Prevalence and clinical correlates of psychotic symptoms in Alzheimer disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 13: 410-414.
22. Haupt M., Romero B., Kurz A. (1996) Delusions and hallucinations in Alzheimer’s disease: Results from a two-year longitudinal study. Int. J. Ger. Psychiatry. 11: 965-972.
23. Hirono N., Mori E., Ishii K., Ikejiri V., Imamura T., Shimoflura T., Hashimoto M., Yamashita Y., Sasaki M. (1998) Frontal lobe hypometabolism and depression in Alzheimer’s disease. Neurology. 50: 380-383.
24. Jolliet P., Bourin M. (1998) Pharmacology of new antipsychotic drugs. Saudi Pharm. J. 6: 109-115.
25. Jeste D.P., Wragg R.E., Salmon D.P., Harris M.J., Thal L.J. (1992) Cognitive deficits of patients with Alzheimer’s disease with and without delusions. Am. J. Psychiatry. 149(2): 184-189.
26. Jost B., Grossberg G. (1996) The evolution of psychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: a natural story. J. Am. Geriatr. Soc. 44: 1078-1081.
27. Kaufer D.I., Cummings J.L., Christine D. (1994) Effects of tacrine on behavioural symptoms in Alzheimer’s disease: an opel-label study (1996) J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 9: 1-6.
28. Katz I.R. (1988) Diagnostic and treatment of depression in patient with Alzheimer’s disease and other dementias. J. Clin. Psychiatry. 59(9): 38-44.
29. Lantz M.S., Marin D. (1996) Pharmacologic treatment of agitation and dementia: a comprehensive review. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 9: 107-119.
30. Mac Shane R., Keene J., Gelding K., Fairburn C., Jacoby R., Hope T. (1997) Do neuroleptic drug hasten cognitive decline in dementia, prospective study with necropsy follow up. B.M.J. 314: 266-270.
31. Magai C., Cohen C.I. (1998) Attachment style and emotion regulation in dementia patients and their relation to caregiver burden. J. Gerontol. B. Psychol. Sci. Soc. 53: 147-154.
32. Mega M.S., Cummings J.L., Fiorello T., Gorbein J. (1996) The spectrum of behavioural changes in Alzheimer’s disease. Neurology. 46: 130.
33. Mellow A., Soleno-Lopez G., Davis S. (1993) Sodium valproate in the treatment of behavioural disturbances in dementia. J Geriatr. Psychiatry Neurol. 6: 198-203.
34. Morris J.C., Cyrus P.A., Orazem J., Mas J., Bieber F.B., Ruzicka B.B., Gulanski B. (1998) Metrifonate benefits cognitive, behavioural and global function in patients with Alzheimer’s disease. Neurology. 50: 1222-1230.
35. Nyth A.L., Gottfries G.G. (1990) The clinical efficacy of citalopram in the treatment of emotional disturbances in dementia disorders. Br. J. Psychiatry. 157: 894-901.
36. Petracca G., Teson A., Chemerinski E., Leiguarda R., Starkstein S.E. (1996) A double-blind placebo-controlled study of clomipramine in depressed patients with Alzheimer’s disease. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosc. 8: 270-275.
37. Redrobe J.P., Bourin M. (1988) Evidence of the activity of lithium on 5-HT1B receptors in the mouse forced swimming test: comparison with carbamazepine and sodium valproate. Psychopharmacology (in press).
38. Reed D.M., Foley D.J., White L.R., Heimovitz H., Burchfiel C.M., Masaki K. (1998) Predictors of healthy aging in men with high life expectancies. Am. J. Public. Health. 10: 1463-1468.
39. Reisberg B., Borenstein J., Salob S.P., Ferris S.H., Franssen E., Georgotas A. (1987) Behavioural symptoms in Alzheimer’s disease: phenomenology. J. Clin. Psychiatry. 48(5) suppl: 9-15.
40. Robert P., Medecin J., Viniert S., Staccini P., Cattelin F., Gori S. (1987) L’inventaire neuropsychiatrique: validation de la version française d’un instrument destine a evaluer les troubles du comportement chez les sujets dements. Maladie d’Alzheimer, Vol. 5, Coll. L’annee gerontologique, Serdi Publishing Compagny. 63-87.
41. Reisberg B., Borenstein J., Flanssen E., Salob S., Ferri S., Franssen E., Georgotas A. (1987) Behavioural symptoms in Alzheimer’s disease: phenonelology. J. Clin. Psychiatry. 48, 5 (suppl.): 9-15.
42. Saudou F., Ait Amara D., Dierich A., Le Meur M., Ramboz S., Segu L., Buhot M.C., Hen R. (1994) Enhanced aggressive behavior in mice lacking 5-HT1B receptor. Science. 265: 1875-1878.
43. Schankle W.R., Nielson K.A. and Cotman C.W. (1995) Low dose propranolol reduce aggression and agitation resembling that associated with orbitofrontal dysfunction in elderly demented patients. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 9(4): 233-237.
44. Schneider L.S., Pollock V.E., Lyness S.A. (1990) A meta analysis of controlled trials of neuroleptic treatment in dementia. J. Am. Geriatr. Soc. 38: 553-563.
45. Small G.W. (1998) Treatment of Alzheimer’s disease: current approaches and promising developments. Am. J. Medicine. 104(4A): 325-425.
46. Speck C.E., Kukull W.A., Brenner D.E., Bowen J.D., Cormick W.C., Teri L., Pfanschmidt M.L., Thompson J.D., Larson E.B. (1995) History of depression as a risk factor Alzheimer’s disease. Biol. Psychiatry. 29: 22-232.
47. Tariot P.N., Erb R., Podgorski C.A., Cox C., Patel S., Jakimovich L., Irvine C. (1998) Efficacy and tolerability of carbamazepine for agitation and aggression in dementia. Am. J. Psychiatry. 155, 1: 54-61.
48. Teri L., Reigler B.V., Veith R.C., Barnes R., White E., Mc Lean P., Raskind M. (1991) Imipramine in the treatment of depressed Alzheimer’s patients: impact on cognition. J. Gerontology. 46: 372-377.
49. Zubenko G., Moosy J., Kopp U. (1990) Neurochemical correlates of major depression in primary depression. Arch. Neurol. 47: 209-214.
50. Zubenko G.S., Moosy J., Martinez J., Rao G., Claassen D., Rosen J., Kopp U. (1991) Neuropathologic and neurochemical correlates of psychosis in primary dementia. Arch. Neurol. 48: 619-624.
51. Wragg R.E., Jeste D.V. (1989) Overview of depression and psychosis in Alzheimer’s disease. Am. J. Psychiatry. 146: 577-587.
***