NEUROINFLAMAȚIA ȘI EFECTELE SALE ASUPRA COGNIȚIEI: UN REZUMAT AL LITERATURII

INTRODUCERE
Declinul cognitiv asociat vârstei este caracterizat de o deteriorare progresivă și graduală a câtorva domenii de abilitate cognitivă, incluzând funcția executivă, memoria de lucru și episodică, viteza procesării și atenția (1). Acest declin începe de obicei la persoanele de vârstă mijlocie și progresează constant pentru restul vieții, incluzând deteriorări ale unor sarcini precum flexibilitatea mentală, funcția de recunoaștere și memoria de lungă durată. (1, 2, 3). De asemenea, deteriorarea funcției cognitive are un impact negativ asupra calității vieții și impune un risc semnificativ pentru demență, accidente, spitalizări și deces (1, 2, 3).
Studiile recente (4, 5, 6) s-au focusat pe identificarea factorilor de risc modificabili asociați cu declinul cognitiv, iar rezultatele sugerează implicarea inflamației sistemice în acest proces, în contradicție cu vechea paradigmă conform căreia sistemul imun și creierul ar funcționa izolat unul de celălalt datorită separării anatomice a leucocitelor de sistemul nervos central prin bariera hemato-encefalică. Așadar, deteriorări ale funcției cognitive au fost observate la modele animale după administrarea de endotoxine (7), rezultate confirmate și în studiile umane, unde administrarea sistemică de IL-1 și/sau interferon alfa au determinat o consolidare mai slabă a memoriei, retragere socială și scăderea apetitului alimentar (8-10).
Au fost identificate cel puțin trei căi moleculare diferite ce leagă stimulii imuni periferici de modificări ale sistemului nervos central. În prima cale, citokinele periferice stimulează celulele endoteliale vasculare cerebrale să elibereze mesageri secunzi în SNC ce la rândul lor promovează eliberarea citokinelor inflamatorii (11). O altă cale este reprezentată de citokinele periferice ce activează fibrele vagale aferente și stimulează producerea de citokine pro-inflamatorii via semnale din nucleul tractului solitar (12). A treia cale este reprezentată de citokine periferice transportate activ în regiuni paraventriculare ale BHE (13) și de acolo în SNC. Aceste căi furnizează o legătură între expresia periferică de citokine pro-inflamatorii și răspunsul imun central care poate determina simptome neurocognitive.
IMPLICAREA CITOKINELOR
Răspunsul inflamator acut este inițiat când macrofagele sunt activate de către invazia patogenică sau deteriorarea tisulară, rezultând eliberarea unor citokine pro-inflamatorii precum interleukina 10 (IL-10), IL-6 și factorul de necroză tisulară α (TNF-α). Citokinele pro- inflamatorii intră in sistemul circulator periferic și determină un răspuns inflamator sistemic caracterizat de sinteza hepatică și eliberarea de proteine de fază acută precum proteina C reactivă (PCR) (14, 15). Chiar dacă TNF-α scade rapid, IL-6 și PCR au o durată de viață mai lungă și pot fi detectate în sângele uman. Mai mult, a fost demonstrat că nivelurile circulante de IL-6 și PCR cresc o dată cu vârsta și pot prezice un risc accelerat al declinului cognitiv la vârstnici (16). De exemplu, șoarecii modificați genetic ce au nivele crescute de IL-6 prezintă deficite ale plasticității sinaptice și ale comportamentului de evitare a factorilor stresori (17), iar administrarea de antagoniști ai receptorilor de IL-6 la șoarecii normali previne scăderea potențării de lungă durată (LTP) în hipocamp, neurogeneza și sechelele subsecvente ce acompaniază inflamația centrală și periferică (18). Toate adunate, aceste rezultate sugerează o implicare esențială a citokinelor pro- inflamatorii în modularea proceselor neuro-moleculare ale funcțiilor cognitive precum învățarea și memoria. STRESUL CRONIC ȘI MICROGLIA
Un alt factor care poate deteriora funcția cognitivă este stresul cronic (incluzând statusul socioeconomic scăzut, singurătatea și îngrijirea unui membru al familiei cu boală terminală) (19) deoarece acesta crește inflamația periferică care sensibilizează sau
,,pregătește” un schimb pro-inflamator în fenotipul microglial, rezultând o creștere a citokinelor pro- inflamatorii centrale și deficite concomitente ale memoriei și învățării (20, 21). Studii pe șoareci expuși la izolare socială pe o perioadă de 4 săptămâni, au arătat un nivel crescut de IL-1F hipocampal, neurogeneză hipocampală scăzută și o deteriorare a memoriei hipocamp-dependente (22).

VÂRSTA
Procesul de îmbătrânire este considerat a fi asociat cu un status pro-inflamator ce crește expresia citokinelor în periferie (23), IL-6 în hipocamp și în regiuni prefrontale (24), activând microglia (25). De asemenea, receptorii citokinelor pro-inflamatorii sunt exprimați pe microgliile din hipocamp și in regiunile prefrontale (26- 31). Studiile pe animale sugerează că activarea microglială dependentă de vârstă determină un răspuns central exagerat la inflamația periferică, ce poate avea un rol în declinul neurocognitiv ce acompaniază procesul de îmbătrânire (32).
INFLAMAȚIA SECUNDARĂ ADMINISTRĂRII DE ENDOTOXINE
Cea mai utilizată metodă în studiile umane implică examinarea modificărilor performanțelor cognitive ce acompaniază administrarea unui stimul inflamator în periferie. De exemplu, un studiu longitudinal, dublu orb, a împărțit 20 de subiecți de sex masculin într-un grup de intervenție (care a primit endotoxină Salmonella) și placebo (care a primit soluție salină) (33) și a arătat prezența unor modificări semnificative în performanța cognitivă a grupului de intervenție. Mai mult decât atât, efectul a fost dependent de nivelul de IL-6, răspunsurile mai mari fiind un factor predictiv al afectării performanței. Rezultate similare au fost raportate în studii ulterioare conduse de Krabbe et al. (folosind vaccinări cu endotoxină Escherichia coli) (23) și mai târziu confirmate de Brydon et al. (folosind vaccinul tifoid) (34). Ambele studii au găsit o asociere inversă intre producția de IL-6 si performanța memoriei declarative și la nivelul funcției executive. O dovadă mai directă a rolului IL-6 vine dintr-un studiu condus de Spath Schwalbe et al. care arată o diminuare auto-raportată a atenției în urma administrării periferice de IL-6 recombinată versus placebo (35). Chiar dacă evaluările specifice ale abilității cognitive pot varia, există câteva studii ce arată o asociere inversă între markerii pro- inflamatori și funcția cognitivă (36-39).
STATUSUL INFLAMATOR AL PACIENȚILOR CU DEMENȚĂ
O înțelegere a acestei teme este posibilă datorită unor studii ale bolilor neurodegenerative ce implică deficite ale memoriei (incluzând demența Alzheimer și demența vasculară). Aceste sindroame sunt în general asociate cu niveluri mai crescute de PCR, IL-6 și IL-1F (22, 40). Zuliani et al. (40) a arătat că pacienții diagnosticați cu demență au niveluri mai ridicate de TNF- α, IL-1B și IL-6 comparativ cu persoanele sănătoase. Este posibil ca nivelul crescut al citokinelor periferice să reflecte o consecință mai mult decât o cauză a unui proces neurodegenerativ (41). Studiile cu design longitudinal arată că inflamația periferică prezice declinul cognitiv și ulterior riscul pentru demența Alzheimer și celelalte demențe (42). Spre exemplu, un studiu recent subliniază că persoanele ce suferă de o afecțiune cronică inflamatorie precum poliartrita reumatoidă, au niveluri ridicate de IL-6 (comparativ cu participanții sănătoși) și un risc de 1,96 mai mare de a dezvolta o afectare cognitivă ușoară dar și un risc de 2,43 mai mare de a dezvolta demență Alzheimer în următorii 20 de ani (43). Rezultatele sunt confirmate de alte studii ce arată că nivelurile crescute de PCR și producția crescută de TNF-α au fost asociate cu un risc crescut de demență Alzheimer și demență vasculară la vârstă înaintată (44, 45).
Pe de altă parte, în studiul Framingham, nivelurile crescute de PCR nu au fost corelate cu riscul de demență, în rândul adulților, pe o perioadă de 13 ani (45).
Toate acestea oferă o legătură între inflamația cronică și funcționalitatea cognitivă diminuată. Astfel se remarcă posibilitatea ca un nivel crescut de citokine să constituie un marker biologic pentru un risc de declin cognitiv accelerat.
LEZIUNI LA NIVELUL SUBSTANȚEI ALBE ȘI REZULTATELE DE REZONANȚĂ MAGNETICĂ
Alte studii au evaluat efectele inflamației la nivel cerebral prin examinarea hiperintensităților substanței albe (WMH-white matter hyperintesities), furnizând un marker al leziunilor de la acest nivel. Cu cât subiecții sunt mai în vârstă, cu atât valoarea WMH este mai mare (47) și a fost demonstrat că aceasta prezice un risc de infarct, demență, declin cognitiv și deces (48). Posibilitatea ca procesul inflamator să joace un rol în creșterea WMH a fost un element central în câteva studii recente (49, 50). În plus, IL-6 și, mai puțin PCR, au fost asociate cu volumul WMH.
Un studiu recent condus de către Furney et. Al. (51) a examinat efectele inflamației prin intermediul IRM, acestea fiind un factor de risc pentru demență. Cu toate că nivelurile de citokine și rezultatele IRM-urilor au contribuit independent la predicția riscului, un model ce le combină pe ambele este de luat în calcul pentru o mai bună predictibilitate. Există dovezi cum că inflamația joacă un rol în progresul către demență și acestea ridică întrebarea dacă tehnicile de IRM structural nu ar putea detecta adecvat toate modificările induse de inflamație. OBEZITATE
Pe lângă celulele imune, țesutul adipos reprezintă o sursă cheie ce contribuie la mediatorii pro- inflamatori. Incluzând IL-6 și explicând de ce un indice de masă corporală (IMC) crescut este asociat cu un declin cognitiv dependent de vârstă (52) și un risc pentru dezvoltarea demenței (53). Așadar, este plauzibil ca intervențiile menite să reducă țesutul adipos să poată proteja împotriva declinului cognitiv. În timp ce pierderea în greutate prin dietă și chirurgie bariatrică sunt asociate cu reducerea inflamației periferice (54), nu este cunoscut dacă magnitudinea acestor efecte oferă protecție pentru declinul cognitiv accelerat datorat vârstei.
R e z u l t a t e l e s u g e r e a z ă d e a s e m e n e a c ă medicamentele antiinflamatorii pot stimula neurogeneza hipocampală la șoareci și alte dovezi epidemiologice umane insinuează că medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (NSAID) pot încetini progresia pierderii memoriei la pacienții cu demență și pot scădea riscul de apariție al demenței Alzheimer. Până acum, cele mai multe dintre studiile clinice au avut în prim plan prevenția secundară la populația vârstnică deja diagnosticată cu demență, dar studii recente au arătat că medicamentele antiinflamatorii pot proteja împotriva atrofiei substanței albe și cenușii la femeile vârstnice (55). Totuși, nu toate rezultatele sunt uniforme, existând studii ce nu arată niciun beneficiu al NSAID în prevenția declinului cognitiv la pacienții cu demență (56). Rămâne să fie stabilit dacă NSAID sunt benefice în cazul administrării precoce în evoluția bolii.
LIMITĂRI
În timp ce unele modele longitudinale prospective au fost utilizate, studiile ce doresc să găsească asocieri între inflamație și funcția cognitivă sunt cross- secționale prevenind interpretările cauzale. Studiile pe animale susțin rolul inflamației în modularea performanței cognitive, reversul fiind și el o posibilitate, existând creșteri ale inflamației periferice datorate proceselor neurodegenerative ale SNC, dar poate fi și un efect tip ,,spillover” (57). De asemenea este posibil ca asocierile să fie determinate de un al treilea factor, acesta fiind reprezentat de individualitatea genetică.
O altă limitare a literaturii o constituie utilizarea unui singur set de markeri inflamatorii. Dovezile sugerează că acești markeri sunt relativ stabili pe perioade extinse de timp (58), cu toate acestea există factori multipli ce au un impact asupra nivelurilor mediatorilor inflamatori, incluzând boala acută inflamatorie, stresul psihologic și activitatea fizică. Așadar, o evaluare mai solidă a diferențelor individuale ar rezulta din evaluarea diverșilor markeri cu ocazia unor testări multiple. CONCLUZII
Studiile rezumate în acest articol sugerează că markerii inflamatori din circulație pot prezice un risc al declinului cognitiv și pot contribui la fiziopatologia preclinică a declinului neurocognitiv.
Studiile umane recente combinând diverși markeri ai inflamației, metode neuroimagistice și testări cognitive, sunt concordante cu studiile pe modelele animale care arată contribuția inflamației la declinul cognitiv. Cu toate acestea, deoarece inflamația variază semnificativ la vârstnici, aceștia având și factori de risc cardiovascular, factorii predictivi ai declinului cognitiv sunt dificil de evidențiat.
Astfel putem conclude cu necesitatea unor studii prospective longitudinale, ce ar trebui începute la adultul de vârstă medie și ar trebui să examineze atât inflamația cât și structura și funcția cerebrală, pentru a putea estima dacă inflamația sistemică la adult reprezintă un risc pentru declinul cognitiv și demență, scoțând la iveală posibile căi neuronale ale acestor procese.

Bibliografie
1.Buckner RL: Memory and executive function in aging and AD: multiple factors that cause and reserve factors that compensate. Neuron 2004;44:195-208.
2.Salthouse TA, et al: When docs age-related cognitive decline begins? Neurobiol Aging 2009:30;500-520.
3.Barberger-Gateau, et al: Functional impairment in instrumental activities of daily living: an early clinical sign of dementia? J Am Geriatr Soc 1994;47:450-464.
4.Yaffe K, et al: Metabolic syndrome and cognitive disorders: is the sum greater than its parts? Dis Assoc Disord 2007;21:167-170.
5.Yaffe K, et al. metabolic syndrome inflammation and risk of cognitive decline. JAMA 2004;292:2237.
6.Brown GC Neher JJ et al: Inflammatory neurodegeneration and mechanisms of microglial killing of neurons. Mol Neurobiol 2010;41:242-247
7.Lee JW, et al: Neuroinflammation induced by lipopolysaccharide cause cognitive impairment through enhancement of beta-amyloid. J Neuroinflammation 2008;5:37.
8.Bluthe RM. et al: Synergy between tumor necrosis factor alpha and i n t e r l e u k i n – 1 i n t h e i n d u c t i o n s i c k n e s s b e h a v i o r i n m i c e . Psychoneuroendocrinology 1994;19:197-207.
9.Rachal Pugh C, et al: The immune sptern and memory consolidation: a role for the cytokine IL-1 beta. Neurosci Biobehav Rev 2010;25:29.
10.Dantzer R, et al: Cytokine-induced sickness behavior: a neuroimmune response to activation of innate immunity. Eur J Pharmacol 2004;500:399.
11.Ek M, et al: Inflammatory pathway across blood-brain barrier. Nature 2001;410:430.
12.Tracey KJ, et al: The inflammatory reflex. Nature 2002;420:835.
13.Laflamme N et al: Effects of systemic immunogenic insults and circulating proinflammatory cytokines or, the transcription of the inhibitory factor kappaB alpha within specific cellular populations of the rat brain. J Neurochem 1999;73:309-321.
14.Heinrich et al: Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990;256:621.
15.Bataille R. Klein B: C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo- Arthritis Rheum 1992;35:982.
16.Maggio M, el al: Interleukin in aging and chronic disease: a magnificent pathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:575-584.
17.Heyser CJ, et al: Progressive decline in avoidance learning paralleled by inflammatory neurodegencration in transgenic mice expressing interleukin 6 in the brain. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:1500.
18.Balschun D, et al: Interleukin-6: a cytokine to forget. FASEB J 2004;18:1788,
19.Kiecolt-GIaser JK, et al: Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine 11 and 6. Proc Natl Acad sci USA2003;100:9090.
20.Frank MG, et al: Microglia serve as a neuroimmune substrate for stress induced potentiation of CNS proinflammatory cytokine responses. Brain Behav Immun 2007;21:47.
21.Perry VB. Cunningham C, Holmes C: Systemic infections and inflammation affect chronic neurodegeneration. Nat Rev Immunol 2007;7:161-167.
22.Ben Menachem-Zidon O, et al: Intrahippocampal transplantation of transgenic neural precursor cells overexpressing interleukin-1 receptor antagonist blocks chronic isolation-induced impairment in memory and neurogenesis. Neuropsychopharmacology 2008;33:2262.
23.Krabbe KS et al: Inflammatory mediators in the elderly. Exp Gerontol 2004;39:687.
24.Ye SM et al: Increased interleukins expression by neuroglia from brain of aged mice. J Neuroinnnunol 1999;93:139.
25.Perry V H , M atyszak MK. Fearn S; Altered antigen expression of microglia in the aged rodent CNS. Glia 1993;7:60-67.
26.Aloisi F. Immune function of Microglia. Glia 2001;36:165.
27.Dickson DW, et al: Micro-glia and cytokines in neurological disease, with special reference to AIDS and Alzheimer’s disease. Glia 1993;7:75.
28.Hanisch U K: Microglia as a source and target of cytokines. Glia 2002;40:140-155.
29.Gadient RA, et al: Expression of interleukin-6 (ll.-6) and interleukin-
6 receptor mRNAs in rat brain during postnatal development. Brain Res 1994;637:10-14.
30.Vallieres L et al: Reduced hippocampal neurogenesis ir adult transgenic mice With chronic astrocytic production of interleukin-6. J Neurosci 2002;22:492.
31.Vitkovic L, et al: Cytokine signals propagate through the brain. Mol Psychiatry 2000;5:604.
32.Sparkman N, et al: Neuroinflammation associated with aging sensitizes the brain to the effects of infection or stress. NeurolmmunoModulation 2008;15:323.
33.Reichenberg A, et al: Cytokine associated with emotional and cognitive disturbances in humans. Arch Gen Psychiatry 2001:58:445.
34.Brydon L, et al: Synergistic of psychological and immune stressors on cytokine and sickness responses in humans. Brain Behav 2009;23:217- 224.
35.Spath- Schwalbc E, et al: Acute effects of recombinant human interleukin-6 on endocrine and central nervous sleep functions in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1573.
36.Teunissen CE, et al: Inflammation markers in relation to cognition in a healthy aging population. J NeurImmunol 2003;134:142-147.
37.Tilvis R.S. et al: Predictors Of cognitive decline and mortality of people over a 10-ycar period. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:268.
38.Weaver JD, et al, Interleukin-6 and risk of cognitive decline: MacArthur studies of successful aging. Neurology 2002;59:731-380.
39.Yaffe K, el al, Inflammatory markers and cognition in well- functioning Afro-American and while elders. Neurology 2003;61:76-80.
40.Zuliani G, et al: Plasma cytokines profile in older subjects with late onset Alzheimer’s disease or vascular dementia J Psychiatr Res
2007;41:686-696
41.Licastro F, et al: Increased plasma levels of IL-I, IL-6 and α1 antichymotrypsin in patients with Alchemies’ disease: peripheral inflammation or signals from the brain? J Neuroimmunol 2000;103:97- 102.
42.Engelhart MJ, et al: Inflammatory proteins in plasma and the risk of dementia: the Roterdam study. Arch Neurol 2004;61668-672.
43.Wallin K. et al: Midlife arthritis increases the risk of cognitive impairment two decades later: a population based study. Alzheimers Dis
2012;31:669-676
44.Schmidt R, et al: Early inflammation and dementia: a 25-year follow- up Of the Honolulu-Asia Aging Study. Ann Neurol 2002;52:168.
45.van Himbergen TM, et al: Biomarkers for insulin resistance and inflammation and the risk for all-cause dementia and Alzheimer disease results from the Framingham Heart Study. Arch Neurol 2012;69:595- 600.
46.Fazekas F, et al; Pathologic correlates of incidental MRI White matter signal hyperintensities. Neurology 193;43:1683-1689.
47.Gunning-Dixon FM, et al: Aging of cerebral white matter: a review Of MRI findings. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24:109-118.
48.Debette S, Markus HS: Clinical importance of white matter hyperintense sites on brain magnetic imaging: systematic review and metanalysis. BMJ 2010;341:3666
49.Banne BTs et al: Association between cytokines and cerebral MRI
changes in the aging J Geriatr Psychiatry Neurol 2009;22:23-34.
50.Miralbell J, et al: Structural brain changes and cognition in relation to markers of vascular dysfunction. Neurobiol Aging 2012;33:22.
51.Furney SJ, et al: Combinatorial markers of mild cognitive impairment conversion to Alzheimer’s disease- cytokines and MRI measures together predict disease progression. J Alzheimer’s Dis 2011:3:395-405.
52.Fitzpatrick AL, et al: Midlife and late-life obesity and the risk of dementia: cardiovascular health study. Arch Neurol 2009;66:336-342.
53.Ward MA, et al: „fie effect of body mass index on global brain volume in middle-aged adults: a cross sectional study. BMC Neurol 2005;5:23.
54.Forsythe LK, Wallace JM, Livingstone MB: Obesity and inflammation: the effects of weight loss. Nutr Res Rev 2008;21:117-133.
55.Walther K, et al: Anti-inflammatory drugs reduce age-related decreases in brain volume in cognitively normal older adults. Neurobiol Aging 2011;32:497-505.
56.Jaturapatporn D, et al: Aspirin, steroidal and non-steroidal anti- inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;2:cd006378.
57.Meyer JS, et al: Risk factors for cerebral hypoperfusion, mild cognitive impairment, and dementia. Neurobiol Aging 2000;21:161- 169.
58.Rao KM, et al: Variability of plasma IL-6 and crosslinked fibrin dimers over time in community dwelling elderly subjects. Am J Clin Pathol 1994;102:802.

***