PREVENȚIA ȘI TRATAMENTUL DELIRIUMULUI POSTOPERATOR LA PERSOANELE VÂRSTNICE, NON-CRITICE

INTRODUCERE
Deliriumul este o patologie neuropsihiatrica comuna dar frecvent subdiagnosticata si subtratata, cu consecinte severe pe termen scurt si lung, cu risc crescut de mortalitate perioperatorie si o povara economica semnificativa ce depaseste 152 miliarde de $ pe an in SUA, rivalizand costurile imputate de diabetul zaharat (1-5). Deliriumul reprezinta afectarea acuta cognitiva si alterarea starii de constienta. Sindromul include fluctuatii ale starii de constienta pe parcursul unei zile, vigilenta scazuta si o legatura dovedita si in directa relatie cu o cauza organica. Desi deliriumul a fost studiat in diverse contexte clinice (medical, chirurgical, ATI – critici), preventia si tratamentul sau la pacientii chirurgicali varstnici non-critici a fost foarte putin aprofundat. Scopul articolului nostru este de a sumariza toate datele actuale si relevante din literatura pe aceasta tema. Astfel, in specialitatile chirurgicale incidenta deliriumului postoperator este raportata ca fiind intre 11 si 51% cu ortopedia si chirurgia cardiovasculara ocupand primele locuri, populatia la risc fiind varstnicii tarati cu multiple comorbiditati (2). In general, incidenta este mai mare in cazul interventiilor chirurgicale in urgenta precum osteosinteza in fracturi (21.7%), decat in cazul operatiilor ortopedice elective (12.1%) si, de asemenea este direct proportionala cu complexitatea actului chirurgical – valvuloplastiile cardiace au incidenta deliriumului mai crescuta decat in cazul bypass-ului cardiac, considerat o operatie mai putin dificila tehinic (6, 7). Nu inseamna totusi ca operatiile considerate minore sunt fara risc de delirium. Un studiu ce si-a propus sa studieze incidenta deliriumului postoperator dupa operatie de cataracta a raportat ca 4.4% din subiecti au manifestat delirium postoperator imediat si ca varsta inaintata si folosirea frecventa a benzodiazepinelor au fost factori de risc (8). Un alt studiu efectuat pe un lot de 358 de pacienti ce urmau sa se opereze electiv pentru adenom de prostata printr-un abord trans-uretral (TURP) a raportat o incidenta a deliriumului de 7.8%, cu varsta inaintata si gradul de durere postoperator fiind gasiti ca si factori de risc (9). Implicatiile acestor date se rasfrang atat asupra actului medical, cat si asupra costurilor asociate acestuia. Diverse studii au aratat ca persoanele care dezvolta delirium sunt la un risc crescut de moarte (atat in spital, cat si dupa externare), de declin cognitiv pe termen lung, au parte de s p i t a l i z a r i m a i l u n g i , n e v o i e m a i m a r e d e institutionalizare, functie fizica scazuta pentru mai mult de 30 zile dupa procedura chirurgicala si o calitate a vietii redusa (2)(4)(10). Luand in calcul toate acestea, interesul pentru pentru aceasta patologie este ridicat, mai ales ca studii recente au demonstrat ca deliriumul poate fi prevenit in aproximativ 30-40% din cazuri si severitatea si numarul de zile cu deliriumul pot reduse (11)(12)(13). Multiple teorii etiopatogene ale deliriumului au fost propuse, dintre care cele mai populare sapte sunt: neuroinflamatia, imbatranirea neuronala, teoria stresului o x i d a t i v, t e o r i a n e u r o t r a n s m i t a t o r i l o r, t e o r i a neuroendocrina, teoria tulburarilor de somn si de melatonina, teoria discontinuitatii retelei neuronale (14). Ipoteza neuroinflamatorie postuleaza ca inflamatia p e r i f e r i c a a c u t a i n d u c e a c t i v a r e a c e l u l e l o r parenchimatoase si expresia citokinelor pro-inflamatorii la nivelul SNC, care, la randul sau creaza o imbalanta in mediul neuronal si sinaptic, toate acestea conducand la tulburarile neuropsihice din delirium. Teoria imbatranirii neuronale se bazeaza pe conceptul de homeostenoza care spune ca desi un batran poate fi functional si sanatos pentru varsta sa, el este mult mai predispus bolii din cauza unei rezerve neuronale scazute. Teoria stresului oxidativ spune ca hipoperfuzia induce stres oxidativ la nivelul celulelor cu generarea de specii reactive de oxigen si azot. Ipoteza neurotransmitatorilor propune ca deliriumul este strans legat de o activitate centrala colinergica scazuta cumulata cu o activitate dopaminergica crescuta, ambele avand implicatii pe caile GABA-ergice si glutamatergice. Teoria neuroendocrina spune ca neuronii intra intr-o stare de vulnerabilitate din cauza nivelurilor crescute de glucocorticoizi care ii sensibilizeaza si ii face incapabili sa supravietuiasca injuriilor metabolice acute. Ipoteza tulburarilor de somn si de melatonina se bazeaza pe faptul ca tulburarile de ritm somn-veghe duc la aparitia deliriumului printr-o imbalanta a celulelor natural-killer combinata cu o reducere a IL-2 si activarea altor mecanisme mediate inflamator. Intr-un final, teoria discontinuitatii retelei neuronale propune ca diferite subtipuri de delirium corespund diferitelor tipuri de afectare a neurotransmitatorilor, principalii vinovati fiind sistemul colinergic si cel GABA-ergic. Este putin probabil ca deliriumul este rezultatul a numai una dintre aceste ipoteze, ci mai degraba mecanismele descrise mai sus interactioneaza intre ele in etiopatogenia bolii. Astfel, deliriumul apare in urma interactiunii dintre factorii predispozanti ai pacientului si stresul chirurgical si anestezic sustinut in perioada perioperatorie. Cel mai important factor de risc este varsta inaintata (peste 65 ani). In afara de acesta, alti factori de risc sunt: boli neuropsihiatrice preexistente, uzul cronic de medicatie psihotropa, status fizic precar, diabetul zaharat, fibrilatia atriala, ateroscleroza si consumul de tutun. Factorii precipitanti includ, printre altele, lungimea si complexitatea interventiei chirurgicale, pierderile de sange perioperatorii si transfuziile, profunzimea anesteziei, complicatiile postoperatorii precum infectiile, durerea, tulburarile de somn sau folosirea mijloacelor de imobilizare (15). Diferitele specialitati chirurgicale au ponderi diferite in ceea ce priveste factorii de risc. Spre exemplu, in chirurgica vasculara, pacientii varstnici care au insuficienta renala, istoric de atacuri vasculare si sexul masculin sunt puternic asociati cu aparitia deliriumului postoperator, pe cand in operatia de stimulare cerebrala profunda in Parkinson, atrofia substantei albe in lobul temporal are o putere de predictie mai mare a deliriumului postoperator (16)(17). De asemenea, pentru pacientii varstnici (>65 ani) care urmau sa aiba operatii non- cardiace si, in special operatii pentru cancer colorectal, hipoalbuminemia a fost gasita ca un factor de risc puternic in aparitia deliriumului postoperator (18)(19). Problema o reprezinta faptul ca factorii de risc de sine statatori nu pot prezice dezvoltarea deliriumului postoperator. Pentru a remedia acest fapt, noi studii promitatoare s-au folosit de teoriile fiziopatologice ale bolii pentru a gasi markeri de vulnerabilitate umorali si imagistici, markeri ce pot estima atat aparitia, cat si severitatea deliriumului postoperator. Un astfel de studiu (20) a aratat ca scorul de nevroza, amplitudinea fluctuatiilor de frecventa joasa in cortexul prefrontal dorsolateral si densitatea substantei cenusii la nivelul nucleului caudat si a celui suprachiasmatic sunt factori predispozanti pentru aparitia deliriumului. Un model de predictie ce a luat in calcul variabilele de mai sus a aratat o rata de clasificare corecta de 86%. Alte studii par sa indice ca nivelul de neopterina din lichidul cefalo- rahidian poate fi folosit ca un predictor atat al deliriumului, cat si al consecintelor sale negative (21)(22). Proteina C Reactica poate, de asemenea, sa fie folosita ca un biomarker predictiv al deliriumului in chirurgia non- cardiaca, dar slaba sa specificitate pentru aceasta patologie ar putea fi un obstacol (23). De asemenea, beta- amiloidul 1-42 din lichidul cefalo-rahidian a fost propus ca un potential marker, dar studiile actuale nu par sa ajunga la un consens in ceea ce priveste utilitatea sa in delirium (24)(25). Merita mentionat, totusi, ca sunt mult prea putine studii care abordeaza beta-amiloidul 1-42 ca si marker pentru delirium si ca pentru a se ajunge la un raspuns final mai sunt necesare cercetari. La polul opus, un scor MMSE scazut la memoria de evocare si cea de lucru pare sa fie un predictor al deliriumului (26). Este important de retinut ca studiile care abordeaza prezicerea aparitiei deliriumului prin markeri sunt putine si mai sunt necesare o multitudine de investigatii suplimentare pentru a ajunge la o concluzie. Din punct de vedere clinic, deliriumul are 3 forme: hiperactiva, hipoactiva si mixta. Forma hiperactiva este cea mai usor de recunoscut de catre staff-ul medical si se prezinta ca o stare de hipervigilenta si agitatie psihomotorie. Pe de alta parte, deliriumul hipoactiv trece de multe ori neobservat datorita letargiei tipice si bradipsihiei, dar este insotit de un prognostic mai sumbru decat cel hiperactiv si este totodata mai des intalnit. Deliriumul mixt este o combinatie intre cel hiperactiv si cel hipoactiv.
DIAGNOSTIC
Deliriumul postoperator este in mare masura un diagnostic clinic si este astfel marcat de un grad de subiectivitate din partea observatorului. Studiile au aratat ca in pofida utilizarii unui chestionar standardizat, sensibilitatea si specificitatea sa pot sa scada daca este folosit de catre o persoana neantrenata (2). De aceea, numeroase unelte clinice au aparut pentru a rezolva acest neajuns. De departe, cel mai folosit si studiat chestionar este Confusion Assessment Method (CAM) si variantele sale precum CAM-ICU. Chestionarul CAM cuantifica prezenta, severitatea si fluctuatiile a 9 trasaturi ale deliriumului: debutul acut, neatentia, gandirea dezorganizata, alterarea nivelului de constienta, dezorientarea, afectarea memoriei, tulburari de perceptie, agitatia psihomotorie sau letargia, si alterarea ritmului somn-veghe. Diagnosticul de delirium necesita prezenta obligatorie a debutului acut si a neatentiei, plus dezorganizarea gandirii sau alterarea nivelului de constienta. Un articol de sinteza din 2010 a validat CAM ca avand cele mai bune dovezi pentru a fi folosit ca un chestionar la patul bolnavului pentru diagnosticarea deliriumului (27). Mai mult decat atat, aplicarea chestionarului CAM dureaza doar aproximativ 5 minute. Interesant este faptul ca acelasi articol de sinteza a ajuns la concluzia ca scala MMSE este cea mai putin folositoare in a identifica pacientii cu delirium. In afara de CAM exista o multitudine de unelte clinice utile in a diagnostica deliriumul, fiecare adaptata pentru diverse situatii, precum Short Orientation Memory Concentration Test (28) care este indicat a fi folosit in uzul ambulatoriu, sau Nursing Delirium Screening Scale (29) care este cel mai bine folosita intr-un context de spitalizare continua care poate asigura urmarirea neintrerupta a pacientilor. Au aparut si scale mai noi precum Delirium Observational Scale (30), 4AT (31) si Months Of The Year Backwards (32), dar toate acestea mai au nevoie de studii pentru validarea clinica. Chiar si asa, cu tot acest arsenal d i a g n o s t i c , d e l i r i u m u l p o s t o p e r a t o r r a m a n e subdiagnosticat la toate nivelurile intr-un context chirurgical – doctori, asistenti, familie – iar simptomele sale sunt slab documentate in actele medicale, mai ales cand se suprapun peste cele ale unei demente pre-existente (33). Acest lucru ar putea fi din cazua lipsei de informare asupra deliriumului, uneltelor diagnostice sau a nomenclaturii confuze. Astfel sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica problema.
P R E V E N T I E S I T R A T A M E N T N O N – FARMACOLOGIC
Pentru a nu crea confuzie, am decis sa includem in categoria non-farmacologica toate acele interventii care nu sunt legate de medicatia psihotropa. Astfel, transfuziile de sange, perfuziile cu solutii saline si preconditionarea fizica vor fi abordate aici.
Multi dintre factorii de risc ai deliriumului sunt abordabili prin simple masuri non-farmacologice. Unii factori de risc sunt nemodificabilie (varsta, afectare cognitiva preexistenta, multiple comorbiditati), pe cand altii nu (afectare ritmului somn-veghe, imobilizarea la pat, afectarea vizuala si auditiva, deshidratarea, izolarea sociala, uzul de restrictoare fizice, polifarmacologie psihotropa, durerea, hipoxia, sondajul uretral cu sonda Foley si altele) (10). Totusi, lucrurile sunt mai complicate decat pot parea la prima vedere – desi multi dintre factorii de risc ai deliriumului sunt comuni intre pacientii medicali si cei chirurgicali, exista unii particulari celor din urma (durere mai mare, imobilizare prelungita, etc.). S-ar putea, astfel, ca preventia si tratamentul deliriumului in chirurgie sa necesite o alta abordare decat cea din specialitatile medicale intrucat obstacolele ce trebuiesc depasite sunt diferite. Unii dintre acesti factori de risc sunt usor de combatut printr-o abordare tintita multidisciplinara non- farmacologica sau prin consulturi geriatrice proactive. Studiul de temelie care a abordat tratamentul non- farmacologic a 6 dintre factorii de risc de mai sus – afectarea cognitiva, tulburarile de somn, lipsa mobilizarii, afectarea vizuala, afectarea auditiva si deshidratarea – si care a fost incununat cu succes prin reducerea atat a incidentei deliriumului, cat si a numarului de episoade de delirium, a fost conceput de Inouye et al (12). Mai tarziu, toata aceasta strategie a devenit cunoscuta ca si Hospital Elder Life Program (HELP) si a fost implementata cu succes in mai multe tari pe mapamond. Totusi, studiul initial a fost focusat pe pacientii medicali cu delirium si unele dintre componentele sale nu au putut fi reproduse pentru pacientii chirurgicali. Pentru a rezolva aceasta problema, au fost concepute mai multe variante de HELP, toate avand in comun strategiile de baza prezentate pe scurt in Tabelul 1 (34) si care au avut eficienta similara in a prevenit deliriumul in chirurgia cancerului oral (35), chirurgia soldului (36) sau chirurgia abdominala (37).

In ansamblu, un recent articol Cochrane a aratat ca incidența deliriumului a avut un raport de risc de 0,69 (95% interval de incredere, 0,59-0,81) atunci cand a c o m p a r a t i n t e r v e n t i a n o n – f a r m a c o l o g i c a multicomponenta cu asistenta normala spitaliceasca (38). Pentru a confirma acest lucru, un articol de sinteza a eficacitatii interventiilor multicomponente asupra incidentei deliriumului la pacientii varstnici spitalizati cu fractura de sold a constatat ca incidenta deliriumului postoperator a fost mai mica in grupul de interventie si ca declinul cognitiv a fost mai mare in grupul de control comparativ cu cel de interventie (39). Pe de alta parte, acelasi articol nu a scos in evidenta durata sau severitatea deliriumului. In ceea ce priveste durata, studiile nu sunt complet relevante, 3 studii nu au putut fi grupate, 4 studii au raportat o durata de delirium semnificativ mai mica in grupul de interventie si 2 studii nu au fost considerate statistic semnificative. Destul de interesant justificand cercetari ulterioare, acest articol de sinteza a gasit doar 3 studii cu privire la starea functionala si mobilitate si doar unul dintre acestea a gasit un număr semnificativ mai mare de participanti care mergeau in mod independent cu ajutoarele de mers la externare in grupul de intervenție, comparativ cu cel de control . O altă analiză sistematică a constatat ca programul HELP este eficient în ceea ce privește reducerea incidentei deliriumului si a ratei de cadere, cu tendinta de a reduce durata internarii si de a impiedica institutionalizarea (40).
O mare parte din studii (41) (42) au ajuns la concluzia ca m u l t e d i n t r e i n t e r v e n t i i l e n o n – f a r m a c o l o g i c e multicomponente nu necesită profesionisti instruiti pentru a le pune în practica, ci mai degraba rezultate similare pot fi obținute cu membrii familiei, ingrijitori sau voluntari . Un dezavantaj este ca aceste studii s-au concentrat asupra pacientilor din sectiile medicale, în timp ce în prezent exista un numar redus de dovezi in ceea ce priveste pacientii din sectiile chirurgicale. Unul dintre puținele studii randomizate efectuate in sectii chirurgicale a evaluat efectele implicării membrilor familiei în strategiile de gestionare a deliriumului post interventie chirurgicala cardiaca (43). Studiul a arătat rezultate promițătoare, grupul de intervenție prezentând scoruri mai bune de recuperare psiho-funcțională în comparație cu cel controlul. Cu toate acestea, limitările sale au fost importante – numărul scăzut de participanți (14 in grupul de ingrijire obisnuit si 16 in cel de interventie) si, mai ales, interventia s-a produs dupa operatie, astfel incat nu exista o componenta preventiva preoperatorie. Considerăm că acest subiect specific necesită o atenție suplimentară bazată pe dovezi într-o multitudine de specialitati chirurgicale si consideram ca implicarea simpla a familiilor sau a voluntarilor in prevenirea deliriumului (de exemplu, reorientarea, refacerea perceptiei senzoriale, hidratarea orală etc.) intr-o sectie chirurgicala ar putea avea rezultate similare cu cele din sectiile medicale, imbunatatind, de asemenea, costurile si eficientizand intregul proces.
Pe langa strategiile multicomponente prezentate mai sus, s-au testat numeroase alte metode non-farmacologice in incercarea de a preveni deliriumul postoperator. Transfuziile de sange folosite pentru corectarea anemiei au dovezi mixte atunci cand este vorba de prevenirea deliriumului postoperator (44) (45). Solutia salina hipertona, utilizata pe scara larga in resuscitarea socului hemoragic traumatic, s-a dovedit a avea efecte benefice asupra functiei celulelor imune si asupra inflamatiei ulterioare. Astfel, o abordare noua utilizeaza solutii saline hipertone pentru a preveni deliriumul cu rezultate promitatoare (46) (47) (48). Pe de alta parte, capacitatea de efort preoperator este un factor independent in dezvoltarea deliriumului postoperator in chirurgia electiva cardiaca (49). Ramane de vazut dacă preconditionarea fizica a unui pacient aflat la risc inainte de o operatie electiva poate reduce incidenta deliriumului. Terapia cu lumina puternica si terapia muzicala, desi exista recomandari puternice impotriva utilizarii acestora intr-un mediu de terapie intensiva, ar putea sa se dovedeasca eficace intr-un cadru chirurgical in care pacientii au un profil biologic diferit (50). Studiile ulterioare ar trebui sa investigheze efectul interventiilor nonfarmacologice multicomponente asupra markerilor biologici asociati cu deliriumul (IL1, IL6, TNFalpha, cortizol, CRP, etc.). De asemenea, este important de retinetinut ca, odata ce delirium postoperator a aparut, dovezile actuale nu sustin eficacitatea interventiilor non- farmacologice multicomponente pentru a-l trata (51).

PREVENTIA SI TREATMENTUL FARMACOLOGIC
Au fost studiate mai multe terapii farmacologice cu privire la eficacitatea lor în prevenirea și / sau tratarea deliriumului. Mai jos sunt sumarizate principale clase cele mai investigate.
A)Antipsihotice tipice
Dintre antipsihoticele tipice, probabil cel mai studiat este haloperidolul. Desi exista multe date privind prevenirea si tratamentul deliriumului postoperator la pacientii din terapie intensiva, mult mai putine date exista in ceea ce priveste pacientii ce prezinta delirium postoperator in sectiile chirurgicale. Mai mult, rezultatele privind prevenirea si tratamentul cu haloperidol al pacientilor din terapie intensiva (52) (53) nu pot fi extrapolate la pacientii normali ce prezinta delirium postoperator deoarece primii au o stare biologica mai tarata si un profil de siguranta farmacologic diferit. Luand in considerare acest lucru, datele despre pacientii cu delirium postoperator sunt difuze. Un studiu a ajuns la concluzia ca profilaxia cu haloperidol poate reduce semnificativ incidenta deliriumului la varstnici (54), in timp ce Fukata si colab. afirma, dupa efectuarea unui studiu prospectiv randomizat deschis privind efectele profilaxiei haloperidolului asupra deliriumului postoperator la varstnici, ca nu au existat diferente semnificative statistic intre interventie si grupul de control (55). In toate studiile de mai sus, profilaxia a fost efectuata cu o doza mica de haloperidol, dar definitia acestei doze mici si a metodei de administrare (de exemplu, un bolus de 2,5 mg, de 3 ori pe zi x 0,5 mg, o doză iv continuă de 0,1 mg /g x 12h) difera foarte mult, ceea ce poate constitui un factor de confuzie in punerea in comun a studiilor.
Pe de alta parte, indiferent de capacitatea sa de a preveni deliriumul, se pare ca haloperidolul ar putea fi util in reducerea duratei, gravitatii si spitalizari conform meta- analizei (54) de mai sus, dar chiar si acest lucru reprezinta inca o chestiune de dezbatere. Ca atare, o revizuire sistematica a bazei de date Cochrane, actualizata in 2018, a gasit ca antipsihoticele tipice nu au redus severitatea deliriumului, nu rezolva simptomele sau modifica mortalitatea (56). Aceasta dihotomie consolideaza necesitatea unor studii de inalta calitate si a unei cercetari ulterioare in acest domeniu. Odata ce deliriumul postoperator se dezvoltă la pacientii care nu sunt in terapie intensiva, tratarea acestora cu haloperidol estesustinuta de putine dovezi. Acelasi studiu Cochrane a concluzionat ca antipsihoticele tipice nu au rezolvat simptomele deliriumului comparativ cu medicatia non-antipsihotica, marcandu-le de asemenea ca dovezi foarte slabe. Acest lucru pare a fi coroborat de o alta revizuire sistematica, luand in considerare, de asemenea, aceleasi dovezi de calitate foarte slabă (57). Pe de alta parte se afla Kishi si colab. a caror meta-analiza a ajuns la concluzia ca antipsihoticele au fost semnificativ superioare fata de placebo in ceea ce priveste rata de raspuns in unitatile non- terapie intensiva (58).
In majoritatea studiilor de mai sus nu au fost prezente efecte secundare semnificative la pacientii cu delirium din unitatile non-terapie intensiva (incluzand QTc similar atat in grupul de interventie, cat si in cel de control) la administrarea dozei mici de haloperidol profilactic. In plus, Schrijver EJ si colab. au constatat ca haloperidolul oral in doze mici nu pare sa prelungeasca intervalul QTc la persoanele varstnice spitalizate in stare acuta (59). Acest lucru justifica cercetări suplimentare in această privinta, deoarece această noua descoperire in profilul de siguranta a haloperidolului in tratamentul pacientilor cu delirium din sectiile non-terapie intensiva ar putea fi o schimbare pivotala in emiterea de ghiduri. In momentul de fata, luand in considerare posibilele efecte secundare ale haloperidolului (aritmii cardiace, prelungirea QTc, pancitopenie, reactii extrapiramidale etc.), ghidurile actuale afirma ca haloperidolul nu trebuie utilizat nici pentru profilaxia sau tratamentul deliriumului postoperator, iar utilizarea s-a in contextul deliriumului ar trebui rezervata doar pacientilor cu psihoza severă si agitatie, care prezinta un risc pentru ei insisi sau pentru altii (60).
B)Antipsihotice atipice
-Olanzapina
Olanzapina este un antipsihotic de a doua generatie cu efecte antagoniste asupra serotoninei si receptorilor postsinaptici ai dopaminei. Desi nu exista la fel de multe studii efectuate pe tema deliriumului postoperator tratat cu olanzapina asa cum exista cu haloperidol, exista insa date suficiente pentru a forma o opinie modica. Ca si in cazul haloperidolului si al tuturor antipsihoticelelor, nu exista atat de multe studii care sa investigheze situatia pacientilor din sectiile chirurgicale non-terapie intensiva. Luand in considerare acest lucru, un studiu care a comparat olanzapina cu placebo pentru prevenirea deliriumului postoperator la pacientii cu protezare electiva de sold a constatat ca administrarea a 10 mg de olanzapina pe cale orala preoperator a fost asociata semnificativ cu o incidenta mai mică a deliriumului. Cu toate acestea, deliriumul a durat mai mult si a fost mai sever in grupul tratat cu olanzapina, iar pacientii tratati cu olanzapina au avut valori scazute ale albuminei si calciului, nivel de prolactina crescut si metabolismul anormal al lipidelor si glucozei (61). O alta ancheta privind aceeasi baza de date a studiului mentionat a aratat ca pacientii care au primit olanzapina au avut un risc de
83% de a dezvolta delirium daca au primit mai mult de 42,5 mg echivalenți de morfină intraoperatorie, aveau> 74 ani si aveau o presiune arterială medie <90 mmHg la vizita de screening pre-chirurgical (62). Cu mai multe studii si date de acest fel, s-ar putea izola un grup tinta pe care olanzapina ar atinge rezultate optime ca agent profilactic. In ceea ce priveste tratamentul deliriumului postoperator, in meta-analiza lor, Kishi si colab. au constatat ca olanzapina nu a depasit haloperidolul in atenuarea deliriumul, dar a fost superiora cu privire la timpul de raspuns (TTR) si a incidentei distoniei. Olanzapina a fost, de asemenea, asociata cu o incidenta mai mare a uscaciunii gurii, comparativ cu placebo (58).
-Quetiapina, Risperidona si Ziprasidona
Datele cu privire la aceste trei antipsihotice sunt mai putine decat datele privind celelalte două (haloperidolul si olanzapina). Quetiapina pare să aiba un rezultate pozitive la timpul de raspuns, rata de raspuns si scorul de severitate a deliriumului la finalul studiului, comparativ atat cu placebo cat si cu haloperidolul (58). De asemenea, un studiu privind prevenirea si tratamentul deliriumului postoperator la varstnici după interventia chirurgicala a coloanei vertebrale a dus la concluzia ca adaugarea quetiapinei la haloperidol are ca rezultat o rezolvare a deliriumului cu o medie de 3,5 zile mai rapidă decat cea a haloperidolului singur (P = 0,001) si o scadere a agitatiei si duratei internarii in spital (P = 0,02 și, respectiv, P = 0,05) (63). Risperidona, la randul sau, este uneori preferata deoarece este mai puțin sedativa. Un studiu a constatat ca o doza de 1 mg de risperidona a scazut cu 20% incidența deliriumului postoperator dupa interventia chirurgicala cardiaca cu bypass cardiopulmonar (64). Bazandu-se pe această idee, Grover si colab. afirma ca risperidona este la fel de eficace ca si haloperidolul in tratamentul deliriumului, dar nu a studiat efectele sale asupra prevenirii deliriumului (65). Ziprasidona este de departe cea mai putin studiata dintre antipsihoticele de mai sus cand vine vorba de delirium. Nu s-au gasit studii privind prevenirea și / sau tratamentul deliriumului postoperator la pacientii non-critici si unul dintre putinele studii efectuate pe pacientii aflati in terapieintensiva nu a evidentiat diferente semnificative in rezultatele tratarii deliriumului cu ziprasidona, haloperidol si placebo (66). Este important de retinut ca cea mai mare parte a cercetarilor pe această tema, care implica cele 3 antipsihotice atipice de mai sus, au la baza un numar mic de pacienti, iar calea catre un raspuns definitiv este lunga si plina de incertitudine stiintifica.
-Alte antipsihotice atipice
In ceea ce priveste calitatea dovezilor privind antipsihoticele atipice, inclusiv amisulpridul si aripiprazolul, este important de retinut ca Rivière J si colab. mentioneaza in articolul lor de sinteza din 2018 ca nu exista studii controlate randomizate care sa sustina eficacitatea si tolerabilitatea lor in legatura cu deliriumul (67). Aceste doua antipsihotice atipice sunt de departe cele mai putin studiate intr-un cadru chirurgical. S-a aratat ca amisulpridul ofera rezultate bune in tratamentul deliriumului postoperator, dar nu exista date disponibile pentru utilizarea sa in preventie si, mai mult, rezultatele sunt limitate de un esantion mic de populatie (68). Pe de alta parte, din cunostiintele noastre , aripiprazolul nu a fost testat intr-o maniera controlata pe pacienti cu delirium intr-o sectie chirurgicala. Daca am extrapola rezultatele dintr-un cadru medical / paliativ, ar putea fi o optiune eficienta de tratament si intr-un mediu chirurgical (69). Incercarea de a ajunge la o concluzie privind utilizarea antipsihoticelor in prevenirea sau tratarea deliriumului in acest moment este imposibila. Cu toate ca actualele dovezi indica faptul că utilizarea antipsihoticelor la pacientii varstnici non-critici duce la rezultate mai bune decat la bolnavii critici, atat in ceea ce priveste rezultatele, cat si profilul de siguranta, antipsihoticele de a doua generatie fiind cel putin la fel de eficace ca si haloperidolul si mai sigure, totusi problema inca sta sub semnul intrebarii. Atat timp cat exista recenzii Cochrane care indica faptul ca datele referitoare la acest subiect sunt de proasta calitate si profilul de siguranta nu a putut fi evaluat in mod corespunztaor deoarece efectele adverse au fost raportate slab sau rar (56), utilizarea antipsihoticelor in deliriumul postoperator ar trebui facuta cu precautie, folosind atitudinea: „incepem cu putin si crestem incet”.

C)Medicatie care modifica ciclul somnului
Dereglarile diurne sau dereglarea melatoninei repreinta una dintre ipotezele actuale de referinta atunci cand vine vorba de patogeneza deliriumului. Deprivarea de somn a fost mult timp legata de dezvoltarea deliriumului. S-a demonstrat ca melatonina joaca un rol major in ceea ce priveste cronobioticul, reglarea ciclului de somn-veghe, antioxidante și antiapoptotice, efecte antiinflamatorii, anti-nociceptive si analgezice si capacitatea sa de a preveni hiperfosforilarea proteinei tau (14). Cunoscand toate acestea, a fost normala incercarea aceastei cai in prevenirea sau tratarea deliriumului. Din nefericire rezultatele au fost mixte. O meta-analiza recenta realizata de Chen si colab. a inclus 189 de pacienti din sectii medicale si 480 de pacienti din sectii chirurgicale din 4 studii de control randomizate si au ajuns la concluzia ca nu exista diferente in incidenta deliriumului intre cele doua grupuri (cei tratati cu melatonina si cei control) de pacientii varstnici din secțiile chirurgicale (70 ). Ce este important si interesant de observat este faptul ca, in ceea ce priveste pacientii medicali, a existat o reducere statistic semnificativa de 75% in incidenta deliriumului. De asemenea, unul dintre studiile efectuate pe pacienti din sectii chirurgicale inclusi in analiza a evidentiat o scadere a episoadelor de delirium de lungă durata (> 2 zile) in grupul tratat cu melatonina. Aceasta concluzie nu ar trebui luata la valoarea nominala, deoarece metaanaliza a fost afectata de o heterogenitate ridicata si de lipsa de uniformitate a criteriilor de diagnosticare a deliriumului in analiza subgrupurilor de studii din sectiile chirurgicale. Autorii afirma ca esantionul mic ar putea sa nu fie in concordanta cu practica clinica si recomanda precautie inainte de aplicarea acestor rezultate in practica clinica, deoarece exista o nevoie urgenta de mai multe studii pentru a determina efectul exact al melatoninei asupra pacientilor cu delirium. In mod interesant, un alt studiu realizat dupa meta-analiza lui Chen a ajuns la concluzia ca administrarea de melatonina scade semnificativ incidenta deliriumului dupa interventia chirurgicala cardiaca. Ramelteonul este un agonist al melatoninei si este considerat a avea o afinitate de sase ori mai mare si de trei ori mai mare pentru receptorii melatoninei 1 si respectiv 2 (MT1 si MT2), comparativ cu melatonina in vitro (70). In ciuda potentialului sau, este mai putin studiat in prevenirea deliriumului chirurgical fata de melatonina. Doua studii recente indica faptul ca ramelteonul este asociat cu o reducere semnificativa a incidentei deliriumului postoperator atat la operatia de cancer pulmonar, cat si la faringolaringectomia cu esofagectomie (72) (73). Mai multe dovezi sunt necesare pentru a trage o concluzie.
O noua molecula promitatoare este Suvorexantul a carui mecanism de actiune este prin antagonizarea receptorilor de orexina, orexina fiind unul dintre neuropeptidele responsabile pentru starea de veghe, promovand astfel somnul. Un studiu recent a aratat ca grupul tratat cu Suvorexant a raportat o incidenta semnificativ mai mica a deliriumului dupa interventia chirurgicala de by-pass coronarian cu graft (CABG) (74). Un alt studiu a incercat sa vada efectele ramelteonului si suvorexantului combinate asupra incidentei deliriumului postoperator, dar rezultatele au fost neconcludente (73).
Atunci cand vine vorba de tratamentul deliriumul cu melatonina sau ramelteon, datele sunt de calitate scazuta si cuprind in principal rapoarte de caz sau studii de cohorta retrospective. Exista mai multe articole despre ramelteon decat despre melatonina ca tratament pentru delirium si acestea par sa indice o reducere atat a gravitatii, cat si a duratei deliriumului (75). Aceasta pare o cale de cercetare promitatoare, dar are nevoie de mai multe dovezi orientate statistic.
Alte aspecte care merita studiate ulterior sunt efectele melatoninei/ramelteonului in prevenirea diverselor subtipuri de delirium (hipoactiv, hiperactiv si mixt) si efectele diferitelor doze de melatonina/ramelteon in prevenirea deliriumului. In ceea ce priveste primul aspect, s – a d e m o n s t r a t c a e x c r e t i a 6 – S M T ( 6 – sulfatoximelatoninei) este mai mare in deliriumul hipoactiv si mai scazuta in deliriumul hiperactiv (76), astfel incat diferitele subtipuri de delirium ar putea raspunde diferit la administrarea de melatonina. In ceea ce priveste al doilea aspect, o doza mai mare de melatonina ar putea inhiba secretia endogena de melatonina printr-un mecanism de feedback negativ (77)
D)Inhibitorii de colinesteraza
Nivelul scazut de acetilcolina a fost asociat cu deliriumul (14). Prin inhibarea degradarii acetilcolinei si, consecutiv, cresterea cantitatii in fanta sinaptica, s-a teoritizat ca inhibitorii de colinesteraza ar putea preveni deliriumul postoperator si ar putea incetini progresia dementei. Rivastigmina si Donepezilul sunt unele din cele mai studiate molecule din aceasta clasa de medicamente. Datele in ceea ce priveste Rivastigmina sunt divizate. Cand vine vorba de preventia deliriumului postoperator, un studiu pe o populatie ce urma sa fie supusa chirurgiei cardiace elective nu a gasit nicio diferenta intre rivastigmina si placebo (78), pe cand o alta cercetare pe un lot de pacienti cu dementa preexistenta ce urmau sa se opereze pentru fracturi de sold a ajuns la concluzia ca rivastigmina poate reduce atat incidenta, cat si severitatea deliriumului (79).
In cazul Donepezilului, putinele date care exista nu par sa sustina folosirea sa in preventia deliriumului. Un studiu efectuat pe o populatie varstnica cu fracturi de sold nu a gasit o reducere semnificativa a incidentei deliriumului postoperator ci, mai mult decat atat, grupul de interventie a raportat un numar semnificativ mai mare de efecte adverse comparativ cu lotul control (80). Un alt studiu efectuat pe un grup de pacienti ce urmau operatii elective de protezare a soldului de asemenea nu a gasit o reducere statistic semnificativa a incidentei deliriumului, dar autorii au afirmat ca s-a decelat un trend ce ar putea sugera posibile beneficii (81). Este important de retinut ca ambele studii au avut loturi populationale mici si ca diferentele de context (acut vs cronic) ne impiedica sa tragem concluzii. In momentul de fata nu exista suficiente dovezi din studii randomizat controlate care sa sugereze ca Rivastigmina sau Donepezilul ar putea fi eficiente in tratamentul deliriumului postoperator, odata ce acesta s-a instalat (82)(83).
E)Anestezice
Hipoperfuzia cerebrala in cortexul frontal, temporal si occipital, precum si in talamus si in ganglionii bazali a fost asociata cu deliriumul postoperator (84). Fluxul cerebral scazut se regaseste atat in anestezia indusa prin agenti intravenosi precum propofolul, cat si in anestezia cu agenti volatili de tipul Sevoflurane, Desflurane si Isoflurane. O analiza sistematica a bazei de date Cochrane din 2018 nu a putut trage o concluzie clara daca exista vreo diferenta in a preveni deliriumul prin mentinerea anesteziei cu agenti intravenosi vs inhalatori (85). Totusi, luand in calcul dovezile slabe, autorii analizei sistematice nu au putut gasi vreo diferenta intre diversii agenti volatili si incidenta deliriumului postoperator. Pe de alta parte, acestia au gasit dovezi slabe ca mentinerea anesteziei cu propofol ar putea reduce ratele de delirium. Un alt studiu recent care nu a fost inclus in analiza sistematica raporteaza incidente mai mari de delirium in grupul Desflurane comparativ cu cel Isoflurane la pacientii varstnici chirurgicali (86). Un studiu multicentric, deschis si randomizat pe un lot de 1200 de pacienti varstnici ce urmeaza sa fie supusi interventiilor chirurgicale cu viza oncologica este in derulare si va studia impactul anesteziei inhalatorii vs intravenoase asupra deliriumul imediat postoperator si asupra ratelor de supravietuire pe termen lung (87).
F)Managementul durerii
Durerea este unul din factorii majori implicati in aparitia deliriumului postoperator si, mai mult decat atat, este unul dintre cei ce pot fi modificati. Un articol de sinteza pe tema managementului durerii in fracturile de sold a ajuns la concluzia ca doar blocurile neuromusculare au fost eficiente in a reduce incidenta deliriumului postoperator si au clasificat-o ca evidenta moderata. Nu au fost suficiente date (cantitativ si calitativ) care sa sugereze ca deliriumul poate fi prevenit doar prin rahianestezie, prin administrare continua de anestezic printr-un cateter spinal, sau prin adaugarea de alte medicamente precum morfina (88). G)Dexmedetomidina
Acesta este un medicament care are efecte sedative, anxiolitice si antialgice prin mecanisme agonistice inalt selective pe receptorii alpha2-adrenergici. El induce sedarea prin scaderea activitatii neuronilor noradrenergici din locus ceruleus si din nucleii tuberomamilari, astfel crescand activitatea neuronilor inhibitori GABA din nucleul preoptic ventrolateral (89). Desi eficacitatea dexmedetomidinei in prevenirea deliriumului la pacientii non-critici a fost intens dezbatuta, doua meta-analize recente din 2018 au mai lamurit rolul acesteia, ajungand la concluzia ca intr-adevar poate scadea incidenta deliriumului atat la pacientii de chirurgie cardiaca, cat si la cei de chirurgie non-cardiaca (90)(91). Mai multe studii sunt necesare pentru a stabili doza optima, profilul de siguranta (ar putea creste incidenta bradicardiei) si temporizarea administrarii, intrucat un articol a afirmat ca administrarea intraoperatorie de dexmedetomidina in chirurgia majora electiva non-cardiaca nu a redus semnificativ incidenta deliriumului comparativ cu placebo (92).
CONCLUZII
Cercetarea pe tema deliriumului postoperator este departe de a fi aproape de final sau saturata. Din contra, se poate afirma ca mult prea putini oameni (specialisti in sanatate, management spitalicesc si membrii ai familiilor celor afectati) sunt corect informati asupra acestei patologii. Un efort comun al tuturor specialitatilor implicate, medicale si chirurgicale deopotriva, este necesar pentru a disemina informatia stiintifica existenta pe tema deliriumului si pentru a continua studiul la toate nivelurile – stiinte fundamentale, translationale si studii clinice

BIBLIOGRAFIE:
1.Thorsteinsdóttir SA, Sveinsdóttir H, Snædal J. . Delirium after open cardiac surgery: systematic review of prevalence, risk factors and
consequences. Laeknabladid 2015; 101(6):305-11
2.Inouye SK, Westendorp RG, Saczynski JS. Delirium in elderly people. Lancet 2014; 383:911–922
3.Kyziridis TC. Post-operative delirium after hip fracture treatment – a review of the current literature. GMS Psycho-Social Medicine 2006; 3:Doc01.
4.Witlox J, Eurelings LS, de Jonghe JF, Kalisvaart KJ, Eikelenboom P, van Gool WA. Delirium in elderly patients and the risk of postdischarge mortality, institutionalization, and dementia: a meta-analysis. JAMA 2010; 304(4):443-51
5.Leslie DL, Marcantonio ER, Zhang Y, Leo-Summers L, Inouye SK. One-year health care costs associated with delirium in the elderly population. Arch Intern Med 2008;168: 27–32
6.Bruce AJ, Ritchie CW, Blizard R, Lai R, Raven P. The incidence of delirium associated with orthopedic surgery: a meta-analytic review. Int Psychogeriatr 2007; 19(2):197–214. Epub 2006 Sep 14.
7.Sockalingam S, Parekh N, Bogoch II, et al. Delirium in the postoperative cardiac patient: a review. J Card Surg 2005; 20(6):560–7
8.Milstein A, Pollack A, Kleinman G, Barak Y. Confusion/delirium following cataract surgery: an incidence study of 1-year duration. Int Psychogeriatr 2002; 14(3):301-6.
9.Xue P, Wu Z, Wang K, Tu C, Wang X. Incidence and risk factors of postoperative delirium in elderly patients undergoing transurethral resection of prostate: a prospective cohort study. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; 12:137-42.
10.Wass S, Webster PJ, Nair BR. Delirium in the Elderly: A Review. Oman Med J 2008; 23(3): 150–157.
11.Marcantonio ER, Flacker JM, Wright RJ, Resnick NM .Reducing delirium after hip fracture: a randomized trial. J Am Geriatr Soc 2001;
49(5):516-22
12.Inouye SK, Bogardus ST Jr, Charpentier PA, et al. A multicomponent intervention to prevent delirium in hospitalized older patients. N Engl J Med 1999; 340(9):669-76.
13.O’Neal JB, Shaw AD. Predicting, preventing, and identifying delirium after cardiac surgery. Perioper Med (Lond) 2016; 5: 7.
14.Maldonado JR. Neuropathogenesis of delirium: review of current etiologic theories and common pathways. Am J Geriatr Psychiatry 2013; 21(12):1190–222
15.Inouye SK, Charpentier PA. Precipitating factors for delirium in hospitalized elderly persons. Predictive model and interrelationship with baseline vulnerability. JAMA 1996; 275(11):852–7
16.Oldroyd C, Scholz AFM, Hinchliffe RJ, McCarthy K, Hewitt J, Quinn TJ. A systematic review and meta-analysis of factors for delirium in vascular surgical patients. J Vasc Surg 2017; 66(4):1269-1279.
17.Tanaka M, Tani N, Maruo T, et al. Risk factors for postoperative delirium after deep brain stimulation surgery for Parkinson Disease. World Neurosurg 2018; 114:518-523.
18.Zhang DF, Su X, Meng ZT, et al. Preoperative severe hypoalbuminemia is associated with an increased risk of postoperativedelirium in elderly patients: Results of a secondary analysis. J Crit Care 2018; 44:45-50.
19.Zhang H, Tang Y, Qin Y. Risk factors and outcomes of postoperative delirium in colorectal cancer patients over 60 years. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 2017; 20(11):1263-1268
20.Kyeong S, Shin JE, Yang KH, Lee WS, Chung TS, Kim JJ. Neural predisposing factors of postoperative delirium in elderly patients with femoral neck fracture. Sci Rep 2018; 8(1):7602.
21.Hall RJ, Watne LO, Idland AV, et al. Cerebrospinal fluid levels of n e o p t e r i n a r e e l e v a t e d i n d e l i r i u m a f t e r h i p f r a c t u r e . J Neuroinflammation 2016; 13(1):170.
22. Osse RJ, Fekkes D, Tulen JH, et al. High preoperativeplasma neopterin predicts delirium after cardiac surgery in older adults. J Am Geriatr Soc 2012 (4):661-8.
23.Vasunilashorn SM, Dillon ST, Inouye SK, et al. High C-Reactive protein predicts delirium incidence, duration, and feature severity after major noncardiac surgery. J Am Geriatr Soc 2017; 65(8):109-116.
24.Witlox J, Kalisvaart KJ, de Jonghe JF, et al. Cerebrospinal fluid β- amyloid and tau are not associated with risk of delirium: a prospective cohort study in older adults with hip fracture. J Am Geriatr Soc 2011;
59(7):1260-7.
25.Cunningham EL, McGuinness B, McAuley DF, et al. CSF Beta- amyloid 1-42 concentration predicts delirium following elective arthroplasty surgery in an Observational Cohort Study. Ann Surg 2018; doi: 10.1097/SLA.0000000000002684
26.Price CC, Garvan C, Hizel LP, Lopez MG, Billings FT 4th. Delayed recall and working memory MMSE domains predict delirium following cardiac surgery. J Alzheimers Dis 2017; 59(3):1027-1035.
27. Wong CL, Holroyd-Leduc J, Simel DL, Straus SE. Does this patient have delirium? value of bedside instruments. JAMA 2010; 304(7):779-
86.
28.Katzman R, Brown T, Fuld P, Peck A, Schechter R, Schimmel H. Validation of a short Orientation-Memory-Concentration Test of cognitive impairment. Am J Psychiatry 1983; 140(6):734-9
29.Gaudreau JD, Gagnon P, Harel F, Tremblay A, Roy MA. Fast, systematic, and continuous delirium assessment in hospitalized patients: the nursing delirium screening scale. J Pain Symptom Manage 2005;
29(4):368-75
30.Detroyer E, Clement PM, Baeten N, et al. Detection of delirium in palliative care unit patients: a prospective descriptive study of the Delirium Observation Screening Scale administered by bedside nurses. Palliat Med 2014; 28(1):79-86.
31.Bellelli G, Morandi A, Davis DH, et al. Validation of the 4AT, a new instrument for rapid delirium screening: a study in 234 hospitalised older people. Age Ageing 2014; 43(4):496-502.
32.O’Regan NA, Ryan DJ, Boland E, et al. Attention! A good bedside test for delirium? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85(10):1122-31.
33.Ryan DJ, O’Regan NA, Caoimh RÓ, et al. Delirium in an adult acute hospital population: predictors, prevalence and detection. BMJ Open
2013; 3(1). pii: e001772. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001772
34.Schenning KJ, Deiner SG. Postoperative delirium in the geriatric patient. Anesthesiol Clin 2015; 33(3): 505–516
35.Guo Y, Sun L, Li L, et al. Impact of multicomponent, nonpharmacologic interventions on perioperative cortisol and melatonin levels and postoperative delirium in elderly oral cancer patients. Arch Gerontol Geriatr 2016; 62:112-7.
36.Wang Y, Tang J, Zhou F, Yang L, Wu J. Comprehensive geriatric care reduces acute perioperative delirium in elderly patients with hip fractures: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017; 96(26):e7361.
37.Chen CC, Li HC, Liang JT, et al. Effect of a Modified Hospital Elder Life Program on Delirium and Length of Hospital Stay in Patients Undergoing Abdominal Surgery: A Cluster Randomized Clinical Trial. JAMA Surg 2017 ;152(9):827-834
38.Siddiqi N1, Harrison JK, Clegg A, et al. Interventions for preventing delirium in hospitalised non-ICU patients. Cochrane Database Syst Rev
2016; 3:CD005563. doi: 10.1002/14651858.CD005563.pub3
39.Oberai T, Laver K, Crotty M, Killington M, Jaarsma R. Effectiveness of multicomponent interventions on incidence of delirium in hospitalized older patients with hip fracture: a systematic review. Int Psychogeriatr 2018; 30(4):481-492.
40.Hshieh TT, Yang T, Gartaganis SL, Yue J, Inouye SK. Hospital Elder Life Program : Systematic Review and Meta-analysis of Effectiveness. Am J Geriatr Psychiatry 2018; pii: S1064-7481(18)30373-7.
41.Caplan GA, Harper EL. Recruitment of volunteers to improve vitality in the elderly: the REVIVE study. Intern Med J 2007; 37(2):95-100
42.Martinez FT, Tobar C, Beddings CI, Vallejo G, Fuentes P. Preventing delirium in an acute hospital using a non-pharmacological intervention. Age Ageing 2012; 41(5):629-34.
43.Mailhot T, Cossette S, Côté J, et al. A post cardiac surgery intervention to manage delirium involving families: a randomized pilot study. Nurs Crit Care 2017; 22(4):221-228.
44.van der Zanden V, Beishuizen SJ, Swart LM, de Rooij SE, van Munster BC. The Effect of Treatment of Anemia with Blood Transfusion on Delirium: A Systematic Review. J Am Geriatr Soc 2017; 65(4):728- 737.
45.van der Zanden V, Beishuizen SJ, Scholtens RM, de Jonghe A, de Rooij SE, van Munster BC. The Effects of Blood Transfusion on Delirium Incidence. J Am Med Dir Assoc 2016; 17(8):748-53.
46.Motaharinia J, Etezadi F, Moghaddas A, Mojtahedzadeh M. Immunomodulatory effect of hypertonic saline in hemorrhagic shock. Daru 2015; 23:47.
47.Xin X, Xin F, Chen X, et al. Hypertonic saline for prevention of delirium in geriatric patients who underwent hip surgery. J Neuroinflammation 2017; 14(1):221.
48.Xin X, Huo SP, Zhang Q, Li YN, Wang L, Wang QJ. Effects of preconditioning with hypertonic saline solution on postoperative delirium in the aged. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2017; 97(39):3072-3078.
49.Ogawa M, Izawa KP, Satomi-Kobayashi S, et al. Preoperative exercise capacity is associated with the prevalence of postoperative delirium in elective cardiac surgery. Aging Clin Exp Res 2018; 30(1):27- 34
50.Abraha I, Rimland JM, Trotta F, et al. Non-Pharmacological Interventions to Prevent or Treat Delirium in Older Patients: Clinical Practice Recommendations The SENATOR-ONTOP Series. J Nutr Health Aging 2016;20(9):927-936
51.Abraha I, Trotta F, Rimland JM, et al. Efficacy of Non- Pharmacological Interventions to Prevent and Treat Delirium in Older Patients: A Systematic Overview. The SENATOR project ONTOP Series. PLoS One 2015; 10(6):e0123090.
52.Serafim RB, Bozza FA, Soares M, et al. Pharmacologic prevention and treatment of delirium in intensive care patients: A systematic review. J Crit Care 2015; 30(4):799-807.
53.Santos E, Cardoso D, Neves H, Cunha M, Rodrigues M, Apóstolo J. Effectiveness of haloperidol prophylaxis in critically ill patients with a high risk of delirium: a systematic review. JBI Database System Rev Implement Rep 2017; 15(5):1440-1472.
54.Teslyar P, Stock VM, Wilk CM, Camsari U, Ehrenreich MJ, Himelhoch S. Prophylaxis with Antipsychotic Medication Reduces the Risk of Post-Operative Delirium in Elderly Patients: A Meta-Analysis. Psychosomatics 2013:54:124–131
55.Fukata S, Kawabata Y, Fujisiro K, et al. Haloperidol prophylaxis does not prevent postoperative delirium in elderly patients: a randomized, open-label prospective trial. Surg Today 2014; 44(12):2305-13.
56.Burry L, Mehta S, Perreault MM, et al. Antipsychotics for treatment of delirium in hospitalised non-ICU patients. Cochrane Database Syst Rev 2018; 6:CD005594. doi: 10.1002/14651858.CD005594.pub3.
57.Schrijver EJ, de Graaf K, de Vries OJ, Maier AB, Nanayakkara PW. Efficacy and safety of haloperidol for in-hospital delirium prevention and treatment: A systematic review of current evidence. Eur J Intern Med
2016; 27:14-23.
58.Kishi T, Hirota T, Matsunaga S, Iwata N. Antipsychotic medications for the treatment of delirium: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87(7):767-74
59.Schrijver EJ, Verstraaten M, van de Ven PM, et al. Low dose oral haloperidol does not prolong QTc interval in older acutely hospitalised adults: a subanalysis of a randomised double-blind placebo-controlled study. J Geriatr Cardiol 2018; 15(6):401-407
60.Kluger C, Shah P, Maiti S, Babalola O, Mulvany C, Sinvani L. Therapeutic advances in the prevention and treatment of delirium in the hospital setting. American Journal of Therapeutics 2018; 25:3–14.
61.Larsen KA, Kelly SE, Stern TA, et al. Administration of olanzapine to prevent postoperative delirium in elderly joint-replacement patients: a randomized, controlled trial. Psychosomatics 2010; 51(5):409-18.
62.Jain FA, Brooks JO 3rd, Larsen KA, et al. Individual risk profiles for postoperative delirium after joint replacement surgery. Psychosomatics 2011; 52(5):410-6.
63.Nazemi AK, Gowd AK, Carmouche JJ, Kates SL, Albert TJ, Behrend CJ. Prevention and Management of Postoperative Delirium in Elderly Patients Following Elective Spinal Surgery. Clin Spine Surg 2017; 30(3):112-119.
64.Prakanrattana U, Prapaitrakool S. Efficacy of risperidone for prevention of postoperative delirium in cardiac surgery. Anaesth Intensive Care 2007; 35(5):714-9.
65.Grover S, Kumar V, Chakrabarti S. Comparative efficacy study of haloperidol, olanzapine and risperidone in delirium. J Psychosom Res 2011; 71(4):277-81.
66.Girard TD, Pandharipande PP, Carson SS, et al. Feasibility, efficacy, and safety of antipsychotics for intensive care unit delirium: the MINDrandomized, placebo-controlled trial. Crit Care Med 2010; 38(2):428-37.
67.Rivière J, van der Mast RC, Vandenberghe J, Van Den Eede F.Efficacy and Tolerability of Atypical Antipsychotics in the Treatment of Delirium: A Systematic Review of the Literature. Psychosomatics 2018; pii: S0033-3182(18)30258-5.
68.Pintor L, Fuente E, Bailles E, Matrai S. Study on the efficacy and tolerability of amisulpride in medical/surgical inpatients with delirium admitted to a general hospital. Eur Psychiatry 2009;24(7):450-5.
69.Kirino E. Use of aripiprazole for delirium in the elderly: a short review. Psychogeriatrics 2015;15(1):75-84.
70.Chen S, Shi L, Liang F, et al. Exogenous Melatonin for Delirium Prevention: a Meta-analysis of Randomized Controlled Trials.
Mol Neurobiol 2016; 53(6):4046-4053
71.Artemiou P, Bily B, Bilecova-Rabajdova M, et al. Melatonin treatment in the prevention of postoperative delirium in cardiac surgery patients. Kardiochir Torakochirurgia Pol 2015; 12(2):126-33.
72.Miyata R, Omasa M, Fujimoto R, Ishikawa H, Aoki M. Efficacy of Ramelteon for delirium after lung cancer surgery. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2017; 24(1):8-12.
73.Booka E, Tsubosa Y, Matsumoto T, et al. Postoperative delirium after pharyngolaryngectomy with esophagectomy: a role for ramelteon and suvorexant. Esophagus 2017; 14(3):229-234.
74.Tamura K, Maruyama T, Sakurai S. Preventive effect of suvorexant for postoperative delirium after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2018. doi: 10.5761/atcs.oa.18-00038
75.Choy SW, Yeoh AC, Lee ZZ, Srikanth V, Moran C. Melatonin and the Prevention and Management of Delirium: A Scoping Study. Front Med (Lausanne) 2017; 4: 242. Published online 2018
76.Balan S, Leibovitz A, Zila SO, et al. The relation between the clinical subtypes of delirium and the urinary level of 6-SMT. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003; 15(3):363-6
77.Vural EM, van Munster BC, de Rooij SE. Optimal dosages for melatonin supplementation therapy in older adults: a systematic review of current literature. Drugs Aging 2014; 31(6):441-51.
78.Gamberini M, Bolliger D, Lurati Buse GA, et al. Rivastigmine for the prevention of postoperative delirium in elderly patients undergoing elective cardiac surgery–a randomized controlled trial. Crit Care Med 2009; 37(5):1762-8.
79.Youn YC, Shin HW, Choi BS, Kim S, Lee JY, Ha YC. Rivastigmine patch reduces the incidence of postoperative delirium in older patients with cognitive impairment. Int J Geriatr Psychiatry 2017; 32(10):1079- 1084.
80.Marcantonio ER, Palihnich K, Appleton P, Davis RB. Pilot randomized trial of donepezil hydrochloride for delirium after hip fracture. J Am Geriatr Soc 2011; 59 Suppl 2:S282-8.
81.Sampson EL, Raven PR, Ndhlovu PN, et al. A randomized, double- blind, placebo-controlled trial of donepezil hydrochloride (Aricept) for reducing the incidence of postoperative delirium after elective total hip replacement. Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22(4):343-9.
82.Yu A, Wu S, Zhang Z, et al. Cholinesterase inhibitors for the treatment of delirium in non-ICU settings. Cochrane Database Syst Rev 2018;
6:CD012494. doi: 10.1002/14651858.CD012494.pub2.
83.Overshott R, Karim S, Burns A. Cholinesterase inhibitors for delirium. Cochrane Database Syst Rev 2008; (1):CD005317. doi: 10.1002/14651858.CD005317.pub2.
84.Yokota H, Ogawa S, Kurokawa A, Yamamoto Y. Regional cerebral blood flow in delirium patients. Psychiatry Clin Neurosci 2003; 57(3):337-9.
85.Miller D1, Lewis SR, Pritchard MW, et al. Intravenous versus inhalational maintenance of anaesthesia for postoperative cognitive outcomes in elderly people undergoing non-cardiac surgery. Cochrane D a t a b a s e S y s t R e v 2 0 1 8 ; 8 : C D 0 1 2 3 1 7 . d o i :
10.1002/14651858.CD012317.pub2.
86.Kinjo S, Lim E, Magsaysay MV, Sands LP, Leung JM; Perioperative Medicine Research Group. Volatile anaesthetics and postoperative delirium in older surgical patients-A secondary analysis of prospective cohort studies. Acta Anaesthesiol Scand 2018. doi: 10.1111/aas.13227
87.Zhang Y, Li HJ, Wang DX, et al. Impact of inhalational versus intravenous anaesthesia on early delirium and long-term survival in elderly patients after cancer surgery: study protocol of a multicentre, open-label, and randomised controlled trial. BMJ Open 2017;
7(11):e018607.
88.Abou-Setta AM, Beaupre LA, Rashiq S, et al. Comparative effectiveness of pain management interventions for hip fracture: a systematic review. Ann Intern Med 2011; 155(4):234-45.
89.Nelson LE, Lu J, Guo T, Saper CB, Franks NP, Maze M. The alpha2- adrenoceptor agonist dexmedetomidine converges on an endogenous sleep-promoting pathway to exert its sedative effects. Anesthesiology
2003; 98(2):428-36.
90.Duan X, Coburn M, Rossaint R, Sanders RD, Waesberghe JV, Kowark A. Efficacy of perioperative dexmedetomidine on postoperative delirium: systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of randomised controlled trials. Br J Anaesth 2018; 121(2):384-
397.
91.Wu M, Liang Y, Dai Z, Wang S.Perioperative dexmedetomidine reduces delirium after cardiac surgery: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Anesth 2018; 50:33-42.
92.Deiner S, Luo X, Lin HM, et al. Intraoperative Infusion of Dexmedetomidine for Prevention of Postoperative Delirium and Cognitive Dysfunction in Elderly Patients Undergoing Major Elective Noncardiac Surgery: A Randomized Clinical Trial. JAMA Surg 2017;
152(8):e171505.

***