RELAȚIA DINTRE LIPIDE, COLESTEROL ȘI RISCUL DE SUICID LA PACIENȚII CU TULBURARE AFECTIVĂ BIPOLARĂ DIN ROMÂNIA

INTRODUCERE
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) specifică faptul că în anul 2008, 2,5 din 1000 de persoane au decedat în urma leziunilor auto-provocate (1) și aproximativ 1 milion de oameni mor anual prin suicid (2), făcând astfel suicidul o problemă de sănătate publică. Tulburarea afectivă bipolară reprezintă boala cu cel mai ridicat risc suicidar dintre tulburările psihice, 23-26% (3) dintre pacienți având tentative și 3,4-14% murind prin suicid. Un studiu (4) estimează că un sfert până la jumătate dintre pacienții bipolari vor avea o tentativă de suicid într- un moment al vieții lor și 8-19% vor deceda prin suicid.
Factorii (3) asociat cu riscul suicidar crescut la pacienții bipolari sunt: sexul masculin, vârsta înaintată (raport crescut decese/tentative), prezența mai multor episoade depresive, mixte sau maniacale cu elemente psihotice, istoric de tentative de suicid sau decese secundare suicidului în familie și prezența unor factori psihosociali precipitanți.
Prezența sindromului metabolic (5) a fost, de asemenea, asociată cu o rată mai mare a tentativelor de suicid. Sindromul metabolic este definit (6) ca o combinație a cel puțin 3 dintre următorii factori: obezitate abdominală, hipertrigliceridemie (≥ 150 mg/dL), colesterol HDL scăzut (<40 mg/dL la bărbați și <50 mg/dL la femei), hipertensiune arterială și glicemie crescută. Un factor (7) considerat a avea un impact asupra comportamentului suicidar și care ar putea explica implicarea sindromului metabolic în această patologie este aportul de lipide din alimentație. Această ipoteză a ajuns în atenția cercetătorilor în urma rezultatelor a 2 meta-analize (8,9) care au arătat că tratamentul cu statine nu a crescut riscul de mortalitate asociat bolilor și că tratamentul hipolipemiant fără statine a crescut mortalitatea prin suicid, accidente sau traume. Alte studii (10) au arătat că un nivel scăzut de colesterol total și LDL- colesterol este asociat cu un risc crescut de suicid, posibil moderat de un nivel plasmatic scăzut de acizi grași polinesaturați (PUFAs). Niveluri scăzute de n3-PUFAs au fost observate la pacienții diagnosticați cu depresie comparativ cu lotul control sănătos (11) și au fost asociate, d e a s e m e n e a , c u p r e z e n ț a c o m p o r t a m e n t u l u i impulsiv/agresiv, rezultate importante deoarece ambii factori contribuie la un risc crescut de suicid (12,13).
Daray et al. (7) au explicat că lipidele influențează comportamentul suicidar prin alterarea ,,raft”-urilor membranelor celulare ce cauzează o neurotransmitere serotoninergică anormală, activarea și dimerizarea scăzute ale receptorilor Toll-like (TLR), alterarea receptorilor activați ai proliferării peroxizomului (PPARs) și diminuarea densității factorului nuclear kappa cu lanț ușor potențator al celulelor B activate (NF-κB), crescând astfel statusul inflamator. Cu excepția efectului direct al modulării serotoninei în comportamentul suicidar (13), restul căilor ar putea influența suicidul prin creșterea inflamației sistemice, un efect susținut și de efectele anti- inflamatorii ale statinelor ce scad riscul de suicid (9).
Rolul lipidelor din serul pacienților bipolari și riscul suicidar al acestora a fost studiat recent dar cu rezultate mixte. Unele studii (14,15) au găsit o asociere semnificativă între nivelurile scăzute de colesterol și trigliceride și numărul crescut de tentative de suicid, în timp ce alții (16-21) nu au găsit nicio asociere. O meta- analiză (17) a 11 studii nu a găsit o asociere între colesterolul total, LDL-colesterol sau trigliceride și tentativele de suicid ale pacientilor diagnosticati cu tulburare afectivă bipolară. Interesant, totuși, că un studiu (22) cu 80 de pacienți bipolari a găsit o asociere pozitivă între nivelurile crescute de colesterol și tentativele de suicid. Există o ipoteză (23,24) conform căreia comportamentul suicidar este influențat de violență, agresivitate, ostilitate și impulsivitate, toate acestea fiind asociate cu un nivel scăzut de colesterol. În plus, ipoteza colesterol-serotonină-impulsivitate sugerează că valorile s c ă z u t e a l e c o l e s t e r o l u l u i p o t f i a s o c i a t e c u microvâscozitate lipidică scăzută la nivelul membranelor celulare cerebrale și expunerea diminuată a serotoninei la receptorii de pe suprafața membranară (25). Consecutiv disfuncției receptoriale rezultă supresia deficitară a comportamentului agresiv sau impulsiv la indivizii susceptibili, hipercolesterolemia fiind propusă ca factor protectiv pentru suicid.
Scopul acestui studiu a fost observarea posibilei influențe a nivelului de lipide asupra tentativelor de suicid la un lot de pacienți bipolari din România. Din cauză datelor conflictuale în legătură cu acest subiect, orice rezultat în plus ar putea contribui . De asemenea, dat fiind riscul crescut de suicid al pacienților bipolari (4), găsirea unui factor biologic care nu doar ar prezice riscul de suicid dar ar putea fi modificat farmacologic ar aduce o contribuție enormă.
MATERIALE ȘI METODE
Materialele și metodele au fost descrise pe larg într-un alt articol (26), astfel informațiile despre studiul prezent vor fi descrise pe scurt.
Studiul a fost realizat în concordanță cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comisia de Etică a Spitalului de Psihiatrie ,,Prof. Dr. Alexandru Obregia” din București, România. Toți pacienții internați în Spitalul de Psihiatrie ,,Prof. Dr. Alexandru Obregia” cu diagnostic de tulburare afectivă bipolară tip I între 1 iunie 2015 și 1 Februarie 2016 au fost invitați să participe la acest studiu. Acestora li s-a prezentat consimțământul informat, li s-a oferit suficient timp pentru a-l citi și toate observațiile și neclaritățile au fost abordate înainte de semnare.
Criteriile de includere au fost: vârstă cuprinsă între 18-65 de ani, diagnostic de tulburare afectivă bipolară tip I, confirmarea diagnosticului prin aplicarea Interviului Neuropsihiatric Internațional (MINI) (27). Criteriile de excludere au fost: prezența oricărei tulburări psihiatrice care, după opinia investigatorului, ar putea interfera cu evaluarea clinică (exemplu: tulburări mentale organice, întârziere mentală, etc), orice dizabilitate fizică, boli somatice severe sau necontrolate și statutul maternal (sarcină sau post-partum).
MINI reprezintă un interviu structurat cu scop diagnostic, scurt, bazat pe DSM-IV. Pentru a putea confirma diagnosticul de tulburare afectivă bipolară tip I am folosit variantă 6.0.0, tradusă în limba română a MINI.
Versiunea tradusă în limba română a Scalei de Severitate a Suicidului Columbia (C-SSRS) reprezintă un interviu semi-structurat folosit pentru evaluarea ideației și comportamentului suicidar (28). Prima sub-scală, a ideației suicidare, este o scală ordinală cu 5 itemi cu un scor de la 1 (dorința de a muri) la 5 (ideație suicidară activă cu plan și intenție). Pacienții care au negat ideație suicidară au primit un scor de 0. Intensitatea ideației suicidare este realizată pe scală de 5 itemi (frecvență, durată, control, prevenție, motive pentru ideație suicidară), fiecare cotat ordinal. Această sub-scală folosește 2 perioade de evaluarea (de-a lungul vieții, luna p r e c e d e n t ă ) . A d o u a s u b – s c a l ă , c e m ă s o a r ă comportamentul suicidar, investighează tentativele î n t r e r u p t e , a c t u a l e ș i c o n t r a m a n d a t e , c â t ș i comportamentul de pregătire pentru o tentativă de suicid sau comportamentul auto-agresiv non-suicidar. În plus, tentativele de suicid actuale (cele mai recente/cele mai letale/inițiale) sunt evaluate cu ajutorul unei sub-scale ordinale a letalității ce împarte pe categorii consecințele medicale ale acestor tentative pe o scală de la 0 (fără injurii) la 5 (deces). Această sub-scală înregistrează și numărul de tentative (actuale, întrerupte, contramandate) și folosește două perioade diferite de evaluare (de-a lungul vieții și ultimul an). Există 6 rezultate posibile:
0.Fără injurie fizică sau daune foarte mici (escare)
1 . D a u n e f i z i c e m i n o r e ( a r s u r i d e g r a d u l I , hemoragieușoară)
2.Daune fizice moderate, ce necesită îngrijire medicală (conștient dar somnolent, arsuri, hemoragii ale vaselor mari)
3.Daune fizice moderat-severe, necesită spitalizare și cel mai probabil terapie intensivă (stare comatoasă cu reflexe prezente, arsuri de gradul III pe mai puțin de 20% din suprafața corporală, hemoragie mare dar pacient recuperabil, fracturi majore)
4.Daune fizice severe, necesită spitalizare și terapie intensivă (comă fără reflexe, arsuri de gradul III pe mai mult de 20 din corp, hemoragie masivă cu semne vitale instabile, daune majore asupra unei zone vitale)
5.Deces
Termenii de autovătămare și suicid sunt folosiți deseori împreună, iar autovătămarea (cum ar fi o supradoză cu letalitate scăzută sau plăgi auto-induse) reprezintă un factor de risc pentru suicid (29). Oricum, este important de reținut că autovătămarea și suicidul nu sunt sinonime, de fapt, majoritatea leziunilor de autovătămare sunt minore și nu ajung în atenția serviciilor de psihiatrie. Deoarece spitalizarea reprezintă un indicator al severității tentativei de suicid am separat cele 6 posibilități sus-menționate în 2 categorii:
1.Tentative de suicid ușoare (toate cazurile ce nu au fost spitalizate)
2.Tentative de suicid severe (cu letalitate crescută, adică toate cazurile care au necesitat spitalizare)
În plus, numeroase analize de laborator au fost colectate. În acest studiu au fost analizate: colesterolul t o t a l , H D L – c o l e s t e r o l u l , L D L – c o l e s t e r o l u l ș i trigliceridele.
ANALIZA STATISTICĂ
Analiza statistică a fost realizată folosind IBM SPSS 20. Cu excepția: vârstei de debut (Shapiro- Wilk=,293), colesterol total (Shapiro-Wilk=,483), HDL- colesterol (Shapiro-Wilk=,270) și LDL-colesterol (Shapiro-Wilk=,802), toate celelalte variabile continue analizate au fost distribuite anormal. Datele categoriale au fost analizate folosind testul chi-pătrat. Datele continue normal distribuite au fost analizate folosind testul T. Datele continue anormal distribuite au fost analizate f o l o s i n d t e s t u l M a n n – W h i t n e y. S – a c o n s i d e r a t semnificativ statistic o valoare a lui p mai mică de 0,05.
REZULTATE
Șaptezeci și cinci de pacienți au fost incluși inițial în studiu, având o vârstă medie de 44,28 (± 11.38) ani. Din totalul de participanți, 58,7% au fost femei. Majoritatea pacienților se aflau în episod maniacal (N=39,
52%), 16 (32,3%) erau în episod depresiv, 15 (20%) erau în remisiune și 5 (6,7%) erau în episod mixt. Numărul total de tentative de suicid de-a lungul vieții pacienților a fost de 24 (34,3%). Au fost 11 pacienți (15,7%) în grupul de ,,tentative severe” și 46 (65,7%) în grupul celor fără tentative. De altfel, au fost 13 pacienți (18,5%) în grupul cu ,,tentative ușoare” (ce nu au necesitat spitalizare) care au fost excluși din analiză.
Am comparat pacienții bipolari din grupul cu ,,tentative severe” cu cei din grupul fără tentative. Rezultatele comparației sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele comparației folosind markerii biologici sus- menționați sunt prezentate în Tabelul 2.

DISCUȚII
Comparând valorile medii ale markerilor lipidici dintre cele 2 grupuri singurul rezultat semnificativ statistic a fost colesterolul LDL (p=,031), cu niveluri mai crescute pentru grupul suicidar (148,2 mg/dl, SD=42,65, respectiv
121,6 mg/dl, SD=31,96 la grupul non-suicidar). Rezultatul găsit este în opoziție cu unele studii (7,10,16,17), care prezintă fie o asociere negativă sau absența unei asocieri între nivelurile lipidelor plasmatice și tentativele de suicid.
Studiile arată o legătură (30,31) între obezitate (definită ca IMC>25) și o creștere a tentativelor de suicid la pacienții bipolari dar sunt puține studii care au explorat în detaliu acest subiect pentru a observa dacă obezitatea este doar un factor moderator. O posibilă explicație provine dintr-un studiu (32) care a găsit o asociere între tentativele de suicid și comportamentul compulsiv de alimentare dar și cu tulburarea compulsivă de alimentare. Mergând un pas mai departe (33), controlând pentru obezitate, prezența tulburării compulsive a alimentației a fost asociată cu suicidalitatea, psihoza și labilitatea afectivă. Este posibil ca alimentația compulsivă și impulsivitatea să reprezinte factori determinanți pentru creșterea suicidului, moderat de obezitate și profilul lipidic al pacienților bipolari.
Mai mult, leptina, un hormon implicat în reglarea homeostaziei energiei (34) a fost asociat atât pozitiv (35) cât și negativ (36) cu depresia și comportamentul suicidar. În ceea ce privește metabolismul lipidic, nivelurile scăzute de leptină sau rezistența la leptină determină niveluri crescute de colesterol, trigliceride și LDL- colesterol (34) ce ar putea explica rezultatul nostru.
Cu siguranță sunt necesare mai multe studii pentru a clarifica relația de cauzalitate dintre metabolismul lipidic, obezitate și riscul de suicid. Prin explorarea acestei relații, am putea înțelege mai bine suicidul la pacienții cu tulburare afectivă bipolară și am putea avea un factor biologic ușor identificabil ce ar putea influența prognosticul pacienților într-un mod pozitiv. În plus, am putea, prin metode farmacologice dar și non- farmacologice (modificarea stilului de viață prin alimentație, activitate fizică, oprirea fumatului) să dezvoltăm o strategie de prevenție a suicidului. CONCLUZII
Studiul nostru a arătat o asociere pozitivă între LDL-colesterol și tentativele de suicid. În acest moment, rezultatele din literatura sunt mixte dar cu o tendinta de a prezenta o relație între metabolismul lipidic, tulburările afective și suicidalitate. Dată fiind incidența ridicată a suicidului printre pacienții diagnosticați cu tulburare afectivă bipolară, găsirea unui marker biologic cuantificabil asociat cu suicidalitatea ar fi esențială.
Bibliografie
1. Organization WH. Causes of death 2008: data sources and methods. Geneva World Heal Organ. 2011;
2. Suicide WHOP. A global imperative. World Heal Organ. 2014;
3. Schaffer A, Isometsä ET, Azorin JM, Cassidy F, Goldstein T, Rihmer Z, et al. A review of factors associated with greater likelihood of suicide attempts and suicide deaths in bipolar disorder: Part II of a report of the International Society for Bipolar Disorders Task Force on Suicide in Bipolar Disorder. Aust N Z J Psychiatry. 2015;49(11):100620.
4. Marangell LB, Bauer MS, Dennehy EB, Wisniewski SR, Allen MH, Miklowitz DJ, et al. Prospective predictors of suicide and suicide attempts in 1,556 patients with bipolar disorders followed for up to 2 years. Bipolar Disord. 2006;8(5p2):56675.
5. Aas M, Etain B, Bellivier F, Henry C, Lagerberg T, Ringen A, et al. Additive effects of childhood abuse and cannabis abuse on clinical expressions of bipolar disorders. Psychol Med. 2014;44(8):165362.
6. Goodman DS, Hulley SB, Clark LT, Davis CE, Fuster V, LaRosa JC, et al. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med. 1988;148(1):3669.
7. Daray FM, Mann JJ, Sublette ME. How lipids may affect risk for suicidal behavior. J Psychiatr Res. 2018;104(May).
8. Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative review of primary prevention trials. Bmj. 1990;301(6747):30914.
9. Muldoon MF, Manuck SB, Mendelsohn AB, Kaplan JR, Belle SH. Cholesterol reduction and non-illness mortality: meta-analysis of randomised clinical trials. Bmj. 2001;322(7277):115.
10. Wu S, Ding Y, Wu F, Xie G, Hou J, Mao P. Serum lipid levels and suicidality: a meta-analysis of 65 epidemiological studies. J psychiatry Neurosci JPN. 2016;41(1):56.
11. Lin P-Y, Huang S-Y, Su K-P. A meta-analytic review of polyunsaturated fatty acid compositions in patients with depression. Biol Psychiatry. 2010;68(2):1407.
12. Teti GL, Rebok F, Rojas SM, Grendas L, Daray FM. Systematic review of risk factors for suicide and suicide attempt among psychiatric patients in Latin America and Caribbean. Rev Panam Salud Pública.
2014;36:12433.
13. Van Heeringen K, Mann JJ. The neurobiology of suicide. The Lancet Psychiatry. 2014;1(1):6372.
14. Vuksan-Ćusa B, Marčinko D, Nad S, Jakovljević M. Differences in cholesterol and metabolic syndrome between bipolar disorder men with and without suicide attempts. Acta Neuropsychiatr. 2009;21(S2):669.
15. Ainiyet B, Rybakowski JK. Suicidal behaviour and lipid levels in u n i p o l a r a n d b i p o l a r d e p r e s s i o n . A c t a N e u r o p s y c h i a t r. 2014;26(5):31520.
16. Tsai S-YM, Kuo C-J, Chen C-C, Lee H-C. Risk factors for completed suicide in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2002;
17. Bartoli F, Di Brita C, Crocamo C, Clerici M, Carrà G. Lipid profile and suicide attempt in bipolar disorder: A meta-analysis of published and unpublished data. Prog Neuro-Psychopharmacology Biol Psychiatry [ I n t e r n e t ] . 2 0 1 7 ; 7 9 ( J u n e ) : 9 0 5 . A v a i l a b l e f r o m : http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.06.008
18. Ahmadpanah M, Haghighi M, Jahangard L, Borzoei S, Heshmati S, Bajoghli H, et al. No evidence for metabolic syndrome and lipid profile differences in patients suffering from bipolar I disorder with and without suicide attempts. Int J Psychiatry Clin Pract. 2015;19(3):16873.
19. Park S, Yi KK, Na R, Lim A, Hong JP. No association between serum cholesterol and death by suicide in patients with schizophrenia, bipolar affective disorder, or major depressive disorder. Behav Brain Funct. 2013;9(1):45.
20. Valtonen HM, Suominen K, Haukka J, Mantere O, Leppämäki S, Arvilommi P, et al. Differences in incidence of suicide attempts during phases of bipolar I and II disorders. Bipolar Disord. 2008;10(5):58896.
21. DAmbrosio V, Salvi V, Bogetto F, Maina G. Serum lipids, metabolic syndrome and lifetime suicide attempts in patients with bipolar disorder. Prog Neuro-Psychopharmacology Biol Psychiatry [Internet]. 2 0 1 2 ; 3 7 ( 1 ) : 1 3 6 4 0 . A v a i l a b l e f r o m : http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2011.12.009
22. Shakeri J, Farnia V, Valinia K, Hashemian AH, Bajoghli H, Holsboer- Trachsler E, et al. The relationship between lifetime suicide attempts, serum lipid levels, and metabolic syndrome in patients with bipolar disorders. Int J Psychiatry Clin Pract. 2015;19(2):12431.
23. Pozzi F, Troisi A, Cerilli M, Autore AM, Castro C Lo, Ribatti D, et al. Serum cholesterol and impulsivity in a large sample of healthy young men. Psychiatry Res. 2003;120(3):23945.
24. Golomb BA, Stattin H, Mednick S. Low cholesterol and violent crime. J Psychiatr Res. 2000;34(45):3019.
25. Alvarez JC, Cremniter D, Lesieur P, Gregoire A, Gilton A, Macquin- Mavier I, et al. Low blood cholesterol and low platelet serotonin levels in violent suicide attempters. Biol Psychiatry. 1999;45(8):10669.
26. Giurgiuca A, Nemes B, Sorina Schipor A, Caragheorgheopol A, Cozman D TC. Suicide risk is associated with low levels of platelet serotonin in bipolar I disorder. Rom J Leg Med. 2017;(25):20510.
27. Sheehan D V, Lecrubier Y, Sheehan KH, Janavs J, Weiller E, Keskiner A, et al. The validity of the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) according to the SCID-P and its reliability. Eur Psychiatry. 1997;12(5):23241.
28. Posner K, Brent D, Lucas C, Gould M, Stanley B, Brown G, et al. Columbia-suicide severity rating scale (C-SSRS). New York, NY Columbia Univ Med Cent. 2008;
29. Zahl DL, Hawton K. Repetition of deliberate self-harm and subsequent suicide risk: long-term follow-up study of 11 583 patients. Br J Psychiatry. 2004;185(1):705.
30. Gomes FA, Kauer-SantAnna M, Magalhães P V, Jacka FN, Dodd S, Gama CS, et al. Obesity is associated with previous suicide attempts in bipolar disorder. Acta Neuropsychiatr. 2010;22(2):637.
31. Fagiolini A, Kupfer DJ, Rucci P, Scott JA, Novick DM, Frank E. Suicide attempts and ideation in patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):50914.
32. Bobo W V., Na PJ, Geske JR, McElroy SL, Frye MA, Biernacka JM. The relative influence of individual risk factors for attempted suicide in patients with bipolar I versus bipolar II disorder. J Affect Disord [ I n t e r n e t ] . 2 0 1 8 ; 2 2 5 : 4 8 9 9 4 . A v a i l a b l e f r o m : http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2017.08.076
33. McElroy SL, Crow S, Biernacka JM, Winham S, Geske J, Barboza ABC, et al. Clinical phenotype of bipolar disorder with comorbid binge eating disorder. J Affect Disord. 2013;150(3):9816.
34. Prieur X, Tung YCL, Griffin JL, Farooqi IS, ORahilly S, Coll AP. Leptin regulates peripheral lipid metabolism primarily through central effects on food intake. Endocrinology. 2008;149(11):54329.
35. Pasco JA, Jacka FN, Williams LJ, Henry MJ, Nicholson GC, Kotowicz MA, et al. Leptin in depressed women: cross-sectional and longitudinal data from an epidemiologic study. J Affect Disord. 2008;107(13):2215.
36. Jow G-M, Yang T-T, Chen C-L. Leptin and cholesterol levels are low in major depressive disorder, but high in schizophrenia. J Affect Disord. 2006;90(1):217.

***