Sexul parintelui transmitator si heritabilitatea bolii bipolare I

* Compartimentul de Cercetare de Geneticã Psihiatricã Biometricã si Psihopatologia Dezvoltãrii, Spitalul Clinic de Psihiatrie „Alexandru Obregia“, Bucuresti
** INSERM, Unitatea 358, Paris
*** Institutul de Geneticã Umanã, Bonn
**** Universitatea de Medicinã „Carol Davila“, Bucuresti
***** Spitalul Clinic de Psihiatrie „Alexandru Obregia“

INTRODUCERE

Cercetãri recente au relatat un exces de transmitere pe linie maternã a bolii bipolare (BP) în familiile cu încãrcãturã geneticã mare. Investigând un esantion de 31 de familii cu afectare unilinialã multiplã selectionate prin intermediul unui proband BP care avea cel putin doi frati afectati sau un pãrinte afectat si un frate/sorã afectat/ã, McMahon et al. (1995) au gãsit o frecventã a mamelor afectate semnificativ crescutã în comparatie cu expectatia normalã, un risc pentru boala BP si alte boli afective majore de 2,3-2,8 ori mai crescut la rudele materne si un risc semnificativ mai crescut pentru boala BP la copiii mamelor BP decât la copiii tatilor BP. Mai mult, în sapte pedigree-uri nu au fost prezente cazuri de aparentã transmisie paternã (PAT) a bolii BP.

Gershon et al. (1996) au relatat de asemenea un exces de transmisie maternã în seria lor de pedigree-uri uniliniale selectate conform criteriului ca în familia probandului BP sã existe cel putin sase indivizi afectati (Berrettini et al., 1991). Efectul a fost observat atât la perechile de rude în care s-a transmis un fenotip definit restrâns prin includerea numai a bolii BP si a bolii schizoafective – tip BP, cât si la perechile de rude în care s-a transmis un fenotip definit în sens larg prin includerea bolii BP, a bolii schizoafective – tip BP si a depresiei majore unipolare recurente.

Totusi rezultatele studiilor epidemiologice nu sprijinã constatarea unui exces de transmisie maternã în boala BP. De exemplu, Gershon et al. (1982) au gãsit cã riscul morbid pentru pãrintii si copiii probanzilor BP bãrbati si femei este aproximativ acelasi pentru boala BP I si BP II, bolile schizoafective si depresie unipolarã. Rice et al. (1987) au gãsit procente similare de afectare prin boala BP a mamelor (6,4%) si a tatilor (6,5%) a 187 de probanzi BP selectati la întâmplare. Într-un singur studiu epidemiologic (Arlen-Price et al., 1985) s-a observat o tendintã nesemnificativã spre o suprareprezentare a mamelor afectate; 2,24% (2/89) din tatii probanzilor BP si 6,59% (6/91) din mame erau afectate de boala BP.

În afara studiilor lui McMahon et al. (1995) si Gershon et al. (1996), problema transmisiei parentale diferentiate dupã sex nu a fost pânã în prezent ridicatã în mod specific în boala BP. Spre deosebire de studiile mai sus amintite, noi am investigat un esantion de familii BP care nu au fost initial preselectate dupã criteriul afectãrii multiple a rudelor probanzilor. Noi am colectionat un esantion de 130 familii prin intermediul probanzilor BP I internati în Spitalul Clinic de Psihiatrie „Dr. Alex Obregia” din Bucuresti. Acest esantion a fost studiat cu urmãtoarele obiective:

1) determinarea frecventei transmisiilor MAT si PAT;
2) evidentierea eterogenitãtii genetice a bolii BP prin compararea riscului morbid si a modelelor de segregare în familii cu transmisie MAT si transmisie PAT.

METODA

Esantion

Au fost selectati 130 probanzi cu boalã BP I (76 femei si 54 bãrbati) contactati în timpul spitalizãrii la spitalul „Prof. Al. Obregia“. Singurele criterii de includere în esantionul nostru au fost: pacientul proband sã aibã cel putin douã episoade spitalizate (un episod maniacal si un episod depresiv) pentru a fi siguri de bipolaritatea I, sã fie de acord cu participarea la acest studiu si sã accepte ca membrii familiei sã fie contactati.

Vârsta de debut a bolii BP a fost definitã ca vârsta la care au apãrut primele simptome, indiferent dacã simptomele au fost tratate sau nu. Nu au fost diferente semnificative între probanzii bãrbati si femei în ceea ce priveste vârsta de debut, vârsta la data investigatiei si numãrul total de episoade. La bãrbati s-a constatat o usoarã tendintã de a avea mai multe episoade maniacale decât femeile, dar diferenta nu a atins pragul de semnificatie (t = 1,76; P = . 38).

Rudele probanzilor BP
– Cei 130 pacienti au avut 2042 rude de gradul I si II.
– Distributia pe sexe a întregului esantion de probanzi si rude a fost 50,3% (1024) bãrbati si 49,7% (1018) femei.

Diagnosticul probanzilor bipolari

Tuturor probanzilor bipolari li s-a aplicat Interviul Diagnostic pentru Studii Genetice (DIGS) (NIMH – Molecular – Genetics Initiative, 1992), Interviul Clinic Structurat pentru Tulburãrile de personalitate DSM-III-R (SCID-II) (Spitzer et al., 1987) si Interviul Familiei pentru Studii Genetice (FIGS) (NIMH – Molecular Genetics Initiative, 1991), la sfârsitul spitalizãrii. Criteriile de diagnostic folosite sunt cele din DSM-III-R (APA, 1987).

Diagnosticul rudelor probanzilor bipolari

– 519 (75,76%) din cele 685 rude de gradul întâi si 373 (29,3%) din cele 1237 rude de gradul doi au fost intervievate direct; câteva cazuri au fost intervievate prin telefon.
– S-a folosit interviul DIGS pentru toate rudele accesibile investigatiei directe.

Informatiile despre psihopatologia rudelor de rangul I si II care nu au fost accesibile la investigatia directã, au fost colectate prin metoda istoriei familiale cu ajutorul interviului FIGS aplicat probanzilor si rudelor accesibile la investigatie. Foile de observatie ale rudelor care au fost spitalizate la Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Al. Obregia” au putut fi de asemenea studiate. Au mai fost luate în consideratie si informatiile oferite de proband în legãtur[ cu rudele sale si informatiile oferite de sotul/sotia pacientului despre familia acestuia. Diagnsoticul final s-a bazat pe toate informatiile despre fiecare rudã. Informatiile contradictorii au fost solutionate prin acceptarea acelor informatii care au fost în favoarea unui diagnostic psihiatric pentru a compensa neajunsurile metodei istoriei familiale aplicatã pentru rudele neaccesibile la investigatie.

Selectia si definirea familiilor materne si paterne

Cele 130 de familii care constituie lotul total au fost examinate în privinta prezentei diagnosticelor de boalã afectivã si schizoafectivã la rudele de gradul I si II. Din cele 130 familii s-au selectionat numai acele familii în care fie tatãl, fie mama probandului erau direct afectati, fie acestia nu erau direct afectati, dar aveau un pãrinte sau cel putin un frate sau o sorã afectat/afectatã. Familiile cu afectare bilinialã au fost excluse încã de la constituirea lotului. Astfel s-au identificat 39 de familii independente cu transmisie unilinialã paternã a bolii BP si 35 de familii independente cu transmisie unilinialã maternã. O familie paternã sau maternã a fost definitã în functie de pãrintele care a transmis boala probandului bipolar, dar în generatiile anterioare ale pedigree-ului au fost permise transmisii paterne în familii materne si viceversa.

METODELE STATISTICE

Determinarea riscului morbid lifetime

S-a calculat riscul morbid (MR) lifetime pentru boala BP si pentru orice boalã afectivã pentru rudele paterne ale probanzilor din familiile cu transmisie PAT si acelasi tip de risc pentru rudele materne ale probanzilor din familiile cu transmisie MAT cu ajutorul procedurii SURVIVAL din pachetul SPSS.

Determinarea frecventei transmisiilor materne si paterne

La determinarea frecventei transmisiilor MAT si PAT în interiorul familiilor uniliniale s-au luat în consideratie toate rudele afectate în trei generatii (generatia probandului, generatia pãrintilor probandului si generatia bunicilor probandului); de aceea orice rudã afectatã putea juca alternativ fie rolul de copil, fie rolul de pãrinte. O transmisie a fost consideratã „bipolar – bipolar” (BP-BP) dacã pãrintele direct transmitãtor sau oricare din pãrintii sau fratii pãrintelui transmitãtor aveau boalã BP sau boalã schizoafectivã – tip BP.

Aceasta este definitia restrictivã a fenotipului afectat la rude. Transmisia a fost consideratã de tipul „afectiv-afectiv” (AF-AF) dacã pãrintele direct transmitãtor sau oricare din pãrintii sau fratii pãrintelui transmitãtor aveau boalã BP sau boalã schizoafectivã – tip BP sau depresie majorã unipolarã recurentã. Aceasta este definitia largã a fenotipului afectat la rude. Boala schizoafectivã – tip unipolar nu a fost prezentã la rude. Determinarea transmisiilor PAT si MAT s-a fãcut numãrând o singurã datã fiecare pãrinte transmitãtor indiferent de numãrul de copii afectati.

METODA DE ANALIZA DE SEGREGARE

Eterogenitatea/omogenitatea transmisiei familiale a bolii BP în functie de sexul pãrintelui transmitãtor a fost examinatã prin analiza de segregare a familiilor BP uniliniale în definitia restrictivã (N = 51 pedigree-uri) si definitia largã (N = 74 pedigree-uri) a fenotipului afectat la rudele probanzilor.

Analiza de segregare s-a efectuat pe baza modelului unificat (Lalouel et al., 1983), care încorporeazã cele trei probabilitãti de transmisie definite de Elston si Stewart (1971) în modelul mixt de transmisie a bolii (Morton si MacLean, 1974). Modelul include atât transmisia prin gena majorã, cât si transmisia poligenicã. În analiza de segregare s-au folosit clase de vulnerabilitate specifice pentru vârstã. Calculele au fost efectuate cu metoda pointer continutã în programul POINTER (Lalouel si Yee, 1980).

REZULTATE

Frecventa transmisiilor materne si paterne

În esantionul total s-a identificat un numãr aproape similar de familii cu transmisie unilinialã PAT, respectiv MAT (39 PAT si 35 MAT). Numãrul de mame afectate a fost de 8 (6,2%) fatã de 9 (6,2%) tati afectati de boala BP si 19 (14,6%) mame afectate fatã de 17 (13,0%) tati afectati de orice boalã afectivã majorã.

La numãrarea transmisiilor PAT si MAT în subgrupul de 74 de familii cu heritabilitate unilinialã s-au evidentiat 28 transmisii PAT si 29 transmisii MAT de tip BP-BP si 40 transmisii PAT si 42 transmisii MAT de tip AF-AF (tabelul 1).

Tabelul 1. Transmisii paterne si materne în familiile paterne versus familiile materne Transmisie BP-BP Transmisie AFF-AFF
Familii paterne Familii materne Total Familii paterne Familii materne Total
Transmisii
paterne 27 1 28 39 1 40
Transmisii
materne 5 24 29 5 37 42

Riscul morbid pentru rudele de gradul I si II

Riscul morbid pentru boala BP pentru rudele paterne de gradul I si gradul II ale probanzilor din familiile PAT nu a fost diferit de riscul pentru rudele materne de gardul I si II ale probanzilor din familiile MAT, desi s-a observat o usoarã tendintã la rudele feminine din familiile PAT si la rudele masculine din familiile MAT de a fi mai frecvent afectate (tabelul 2).

Tabelul 2. Riscul morbid pentru boala BP la rudele paterne/materne de gradul I si II ale probanzilor BP în familiile paterne vs. materne Familii paterne Familii materne
Toate rudele de gradul I si II 11.5%
(21/212) 9.98%
(18/212)
Rude masculine 9.8%*
(9/111) 11.72%*
(11/103)
Rude feminine 13.4%*
(12/101) 8.16%*
(7/109)

* Diferente nesemnificative între rudele masculine si feminine în cadrul familiilor paterne sau materne.

Riscul morbid pentru orice boalã afectivã (tabelul 3) nu a diferentiat grupul total de rude paterne din familiile PAT de grupul total de rude materne din familiile MAT, dar pentru rudele feminine paterne din familiile PAT riscul morbid a fost de douã ori mai mare decât pentru rudele masculine din aceleasi familii (P = 0,02 pentru indicele Lee-Desu, DF = 1), în timp ce în familiile MAT nu a fost nici o diferentã în functie de sexul rudelor.

Tabelul 3. Riscul morbid pentru orice boalã afectivã majorã la rudele de gradul I si II ale probanzilor BP în famillile paterne si materne Familii paterne Familii materne
Toate rudele de gradul I si II 20.4%
(39/212) 19.14%
(37/212)
Rude masculine 13.8%*§
(13/111) 18.71%§
(18/103)
Rude feminine 26.7%*§
(26/101) 19.74%§
(19/109)

* Diferente între rudele masculine si feminine în cadrul familiilor paterne semnificative la P = 0,02;
§ Diferente nesemnificative între rudele de acelasi sex în familiile paterne vs. materne.

De asemenea, noi am calculat riscul morbid în familiile PAT si MAT luând drept probanzi pãrintii probanzilor (tabelul 4). De data aceasta riscurile morbide pentru boala BP si pentru orice boalã afectivã au fost determinate numai pentru rudele de gradul I ale pãrintilor probanzilor deoarece informatia psihopatologicã despre rudele de gradul II nu a fost accesibilã.

Tabelul 4. Riscul morbid la rudele de gradul I ale tatilor si mamelor transmitãtoare

A. Risc de boalã BP la rudele de gradul I Familii paterne Familii materne
Toate rudele de gradul I 23,90%
(63/307) 24,33%
(53/247)
Barbati 16,46%*§
(20/150) 25,56%§
(28/120)
Femei 30,48%*§
(43/157) 22,97%§
(25/127)

B. Riscul pentru orice boalã afectivã majorã la rudele de gradul I Familii paterne Familii materne
Toate rudele de gradul I 20.4%
(39/212) 19.14%
(37/212)
Barbati 13.8%*§
(13/111) 18.71%§
(18/103)
Femei 26.7%*§
(26/101) 19.74%§
(19/109)

* Diferenta între rudele masculine si feminine în cadrul familiilor paterne semnificativã la P<0,003; § Diferenta nesemnificativã între rudele de acelasi sex din familii paterne vs. familii materne. Riscul morbid pentru boala BP si pentru orice boalã afectivã la rudele tatilor probanzilor din familiile PAT nu a fost diferit de rudele mamelor probanzilor din familiile MAT. ANALIZA DE SEGREGARE Definitia restrictivã a fenotipului afectat la rude Când fenotipul rudelor afectate a fost definit restrictiv s-a obtinut o corelatie familialã mare pentru transmisia bolii BP în familiile PAT (c2 = 13,26 pentru modelul sporadic/multifactorial, P < 0,0001). Heritabilitatea H a fost 0,44. Absenta transmisiei pãrinte copil a fost respinsã. Absenta efectului de genã majorã a fost respinsã, iar absenta componentei poligenice nu a fost respinsã. Probabilitãtile de transmisie mendelianã a efectelor genei majore nu au fost respinse. Astfel, în familiile PAT datele de psihopatologie familialã au fost compatibile cu transmisia mendelianã a efectelor genei majore. Dintre cele trei modele de genã majorã, modelul dominant a fost respins, în timp ce modelul aditiv si cel recesiv nu au fost respinse. În familiile MAT heritabilitatea a fost de douã ori mai mare decât în familiile PAT (H = 0,74), iar modelul compatibil cu datele de psihopatologie familialã a fost cel multifactorial. În esantionul combinat de familii PAT si MAT s-a constatat de asemenea un grad mare de transmisie familialã a bolii BP (H = 0,57) în conditiile definitiei restrictive a fenotipului rudelor. Modelul de transmisie care a explicat cel mai bine datele familiale a fost modelul de genã majorã aditiv si cel recesiv. Definitia largã a fenotipului afectat la rude Analiza de segregare efectuatã în familiile PAT, familiile MAT si în esantionul combinat de familii PAT plus MAT utilizând definitia largã a fenotipului afectat la rudele probanzilor a dus la aceleasi rezultate ca si analiza de segregare bazatã pe definitia restrictivã. DISCUTII Folosind un subset din esantionul descris în aceastã lucrare noi am obtinut în studii anterioare dovezi clinice pentru functionarea mecanismului genetic de imprinting genomic si anticipatie în boala BP (Serbãnescu-Grigoroiu et al., 1995; 1997). De asemenea, am constatat ca transmisia paternã este asociatã cu o vârstã de debut mai tânãrã la probanzi. În timp ce datele noastre sugerau cã vârsta de debut este influentatã de partea parentalã transmitãtoare riscul morbid nu era influentat de sexul pãrintelui transmitãtor. Dupã cum am mentionat în introducerea lucrãrii, douã studii recente bazate pe analiza familiilor cu mare încãrcãturã geneticã au constatat un exces de transmisie maternã în boala BP (McMahon et al., 1995; Gershon et al., 1996). Pentru a examina aceastã problemã noi am repetat acelasi tip de analizã ca si cele douã grupuri de cercetãtori americani pe un esantion extins de familii BP recrutate fãrã preconditia existentei încãrcãturii genetice familiale. În aceste conditii noi nu am constatat nici un exces de transmisie maternã în boala BP. Numãrul de transmisii MAT si PAT a fost aproape identic, numãrul de mame si tati afectati a fost similar, numãrul de indivizi afectati printre rudele materne nu a înregistrat un exces, iar procentul de copii afectati a fost similar pentru mamele si tatii afectati. Rezultatele nu au fost influentate de definitia restrictivã sau largã a fenotipului afectat la rude. De aceea am ajuns la concluzia cã rezultatele lui McMahon et al. (1995) si Gershon et al. (1996) nu pot fi generalizate asupra esantioanelor de familii de bipolari selectionate fãrã preconditia existentei unei încãrcãturi familiale. Atât sub definitia restrictivã, cât si sub definitia largã a fenotipului afectat la rudele probanzilor s-a observat o corelatie familialã mare pentru boala BP si pentru orice boalã afectivã majorã, aceastã corelatie fiind de douã ori mai mare în familiile cu transmisie maternã fatã de familiile cu transmisie paternã. Noi nu am gãsit încã nici o explicatie plauzibilã pentru acest fenomen. Pe de altã parte heritabilitatea dublã din familiile cu transmisie MAT nu s-a tradus în risc morbid mai mare în familiile MAT decât în familiile PAT. Concluziile analizei de segregare au fost convergente în familiile cu transmisie PAT si MAT sub cele douã definitii ale fenotipului afectat la rude, dar au fost diferite în functie de sexul pãrintelui transmitãtor. Sub definitia restrictivã transmisia bolii BP în familiile PAT a fost compatibilã cu un model mendelian aditiv sau recesiv, în timp ce în familiile MAT a fost compatibilã cu un model multifactorial. Dovezi de transmisie a bolii BP prin efecte de genã majorã au mai fost anterior relatate de Rice et al. (1987), care au utilizat acelasi metodã de segregare ca si noi (metoda si programul Pointer). Ulterior Blangero si Elston (1989) si Spence et al. (1995) au observat acelasi mod de transmisie utilizând modele regresive si programul S.A.G.E. Atât în setul nostru de date familiale, cât si în setul lui Blangero si Elston (1989) modelul poligenic a fost respins. Sub definitia largã a fenotipului afectat la rude efectele de genã majorã au fost marginale si modelul de heritabilitate nu a fost compatibil cu transmisia mendelianã simplã a unei singure gene majore. Modelul cel mai adecvat a fost modelul general de genã majorã. În familiile MAT modelul de transmisie cel mai adecvat a rãmas tot modelul multifactorial. În concluzie, noi nu am putut replica excesul de transmisie maternã în boala BP observat în familiile cu încãrcãturã geneticã mare recrutate pentru studiile de linkage, dar am gãsit modele de transmisie geneticã diferentiate dupã sexul pãrintelui transmitãtor. Studii recente de geneticã molecularã referitoare în special la cromozomul 18 tind sã confirme si sã explice la nivel biologic rezultatele noastre clinico-biometrice (Colin Stine et al., 1995; McMahon et al., 1996; Grierson et al., 1996; Noethen et al., 1999,: McInnis et al., 1999). Aceste studii de linkage evidentiazã implicarea cromozomului 18 mai ales în transmisia paternã a bolii BP si aratã cã genele care creazã vulnerabilitatea pentru boala BP au localizãri diferite în pedigree-urile cu transmisie paternã fatã de cele cu transmisie maternã. Bibliografie 1. American Psychiatric Association (1997) - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd edn, revised) (DSM-III-R). Washington, DC: APA. 2. Arlen Price R., Kidd K.K., Pauls D.L., Gershon E.S., Prusoff B.A., Weissman M.M., Goldin L.R. (1985) - Multiple threshold models for the affective disorders - the Yale-NIHM collaborative family study. J. Psychiat. Res. 19: 533-546. 3. Berrettini W.H., Goldin R.L., Martinez M.M., Maxwell M.E., Smith A.L., Guroff J.J., Kazuba D.M., Nurnberger J.I. et al. (1991) - A bipolar pedigree series for genomic mapping of disease genes: diagnostic and analytic considerations. Psychiatric Genetics, 2, 125-160. 4. Blangero J., Elston R.C. (1989) - Familial analysis of bipolar affective disorder using logistic models. Genet Epidemiol, 6, 221-227. 5. Elston R.C., Stewart J. (1971) - A general model for the genetic analysis of pedigree data. Hum. Hered., 21,523-542. 6. Gershon E.S., Hamovit J., Guroff J.J., Dibble E., Leckman J.F., Sceery W., Targum S.D., Nurnberger J.I., Goldin L.R., Bunney W.E. (1982) - A family study of schizoaffective, bipolar I, bipolar II, unipolar, and normal control probands. Arch. Gen. Psychiatry., 39, 1157-1167. 7. Gershon E.S., Badner J.A., Detera-Wadley S.D., Ferraro T.N., Berrettini W.H. (1996) - Maternal inheritance and chromosome 18 allele sharing în unilineal bipolar illness pedigrees. Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr Genet), 67, 202-207. 8. Grierson A., van Groeningen M., Baas F. (1996)- A chromosome 18 CAG repeat screening set for bipolar affective disorder. Psychiatric Genetics, 6, 1996, 148. 9. Lalouel J.M., Yee S. (1980) - POINTER: a computer program for complex segregation analysis with pointers. Technical report (Population Genetics Laboratory, University of Hawai, Honolulu. 10. Lalouel J.M., Morton N.E. (1981) - Complex segregation analysis with pointers. Hum. Hered., 31, 312-321. 11. Lalouel J.M., Rao D.C., Morton N.E., Elston R.C. (1983) - A unified model for complex segregation analysis. Am. J. Hum. Genet. 35, 816-826. 12. McInnis M.G., Mahoney A.T., Chellis J., Mc Mahon F.J. et al. (1999) - Genome wide scan of bipolar disorder and evidence of parent of origin effect. Molecular Psychiatry, 4, suppl. 1, 20-21. 13. McMahon F.J., Colin Stine O., Meyers D.A., Simpson S.G., DePaulo J.R. (1995) - Patterns of maternal transmission in bipolar affective disorder. Am. J. Hum. Genet., 56, 1277-1286. 14. McMahon F.J., Xu J.F., Stine O.C., McInnnis M.G., DePaulo R. (1996) - Clinical features of bipolar disorder linked to chromosome 18q, Psychiatric Genetics, 6, 150. 15. Morton N.E., MacLean C.J. (1974) - Analysis of familial resemblance. III. Complex segregation analysis of quantitative traits. Am. J. Hum. Genet. 26:318-330. 16. NIMH - Molecular Genetics Initiative (1991) - Family Interview for Genetic Studies. 17. NIMH - Molecular Genetics Initiative (1991) - Diagnostic Interview for Genetic Studies. 18. Nöthen M.M., Cichon S., Rohleder H., Hemmer S., Franzek E. et al. (1999) - Evaluation of linkage of bipolar affective disorder to chromosome 18 in a sample of 57 German families. Molecular Psychiatry, 4, 76-84. 19. Rice J., Reich T., Andreasen N.C., Endicott J., Van Eerdewegh M., et al. (1987) - The familial transmission of bipolar illness. Arch. Gen. Psychiatry, 44. 441-447. 20. Serbãnescu-Grigoroiu M., Nöthen M.M., Propping P., Poustka F., Mãgureanu S., Vasilescu R., Marinescu E., Ardelean V. (1995) - Clinical evidence of genomic imprinting în bipolar I disorder. Acta Psychiat. Scand., 92, 365-370. 21. Serbãnescu-Grigoroiu M., Wickramaratne P, Hodge S., Milea S., Mihãilescu R. (1997) - Genomic imprinting and anticipation in the bipolar I illness. Br. J. Psychiatry, 170, 162-166. 22. Spence M.A., Flodman P.L., Sadovnick A.D., Bailey-Wilson J.E., Ameli H., Remick R.A. (1995) - Bipolar disorder: evidence for a major locus. Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr Genet), 60, 370-37. 23. Spitzer R.L., Williams J.B.W., Gibbon M. (1987) - Structured Clinical Interview for DSM-III-R Personality Disorders (SCID-II). New York: New York State Psychiatric Institute.