Reevaluarea mecanismelor serotoninice in patogenia si tratamentul schizofreniei

Clinica de Psihiatrie Craiova

Conceptia psihofarmacologicã privind etiopatogenia schizofreniei a fost dominatã de ipoteza dopaminergicã (Carlson si Mugvald – 1978), atât în domeniul fenomenologiei pozitive – hiperdopaminergie, cât si negative – hipodopaminergie.

Aceastã ipotezã si-a dovedit limitele în practica curentã prin rata relativ mare a esecurilor terapeutice datorate utilizãrii medicatiei antipsihotice tipice, fenomen obiectivat prin cresterea semnificativã a costurilor necesare îngrijirii acestor bolnavi de la 28 miliarde USD – 1988, la 55 miliarde USD în 1995 (Lieberman – 1996) pentru SUA.

Pornind de aici, reevaluarea implicãrii altor sisteme de neurotransmisie în mecanismele etiopatogenice ale schizofreniei a devenit o oportunitate, sistemul serotoninic ocupând un loc privilegiat mai ales în contextul aparitiei noilor molecule antipsihotice atipice.

Ipoteza implicãrii serotoninei în schizofrenie a fost semnalatã de altfel din 1954, când au fost recunoscute pentru substantele psihodisleptice de tip LSD efecte halucinogene – veritabile efecte „parano”, echivalente psihotomimetice (Rodnight – 1983) obtinute prin defecte biochimice în metabolizarea antagonistilor serotoninei datorate unui nivel obligatoriu de vulnerabilitate biologico-biochimicã ce conduc la realizarea unui derivat metabolic al acidului lisergic, responsabil de efectul halucinogen obtinut prin defect de N-metilare.

Fenomenele halucinogene se aseamãnã cu simptomele psihotice productive din schizofrenie (Bleich -1991, Van Praag – 1992) realizând un veritabil model psihofarmacologic experimental.

În 1992 Van Praag a evidentiat un al doilea mecanism psihofarmacologic bazat pe faptul cã LSD este un antagonist de 5-HT, iar aparitia fenomenelor halucinatorii dupã administrarea acestei molecule obiectiveazã un deficit relativ de functionare a sistemului serotoninergic în SNC.

Acest deficit ar bulversa echilibrul de jonctiune existent între sistemul 5-HT/DA, serotonina exercitând un rol de control al secretiei si eliberãrii dopaminei atât la nivel limbic, cât si nigrostriatal (Herve – 1987, Davies – 1987).

Se explicã astfel efectul terapeutic benefic al neurolepticelor atipice ce actioneazã prin blocarea receptorilor 5-HT2A si D2/D4 cu scãderea incidentei fenomenelor extrapiramidale în cadrul utilizãrii acestor antipsihotice atipice.

Deficienta globalã de functionare a sistemului serotoninic în schizofrenie ridicã ipoteza unui deficit presinaptic al serotoninei (Marinescu – 1999), fenomen ce ar putea fi corectat prin utilizarea medicamentelor ce au ca mecanism de actiune – blocarea recaptãrii serotoninei (SSRI), substante în general utilizate pentru efectul lor serotoninergic în tulburarea depresivã si cea anxioasã, dar cu unele remarcabile rezultate în fenomenele autiste (McDougle – 1992).

Aceastã formã de schizofrenie s-ar putea exprima în plan clinic prin fenomenologie productivã intensã, dezorganizare în plan cognitiv si frecvente episoade depresive sau de tip autist, iar la utilizarea medicatiei neuroleptice standard prin aparitia precoce a fenomenelor extrapiramidale de tip disforie – akatisie cu accentuarea aspectelor impulsive auto- si heteroagresive.

Un al treilea mecanism ce implicã serotonina în etiopatogenia schizofreniei a fost pus în evidentã dupã experientele cu 2-bromo-LSD, un antagonist extrem de puternic al 5-HT, dar lipsit total de efecte halucinogene, ceea ce a demonstrat cã LSD are proprietãti bimodale asupra sistemului serotoninic în functie de nivelul de actiune pre- sau postsinaptic putând fi fie un antagonist, fie un agonist serotoninergic. MCPP, agonist serotoninergic specific, creste semnificativ simptomele pozitive din schizofrenie (Krystal -1993), de unde se poate explica efectul antipsihotic al substantelor blocante selectiv ale receptorilor 5-HT2.

Efectul de tip agonist conduce la ipoteza cã în acest model farmacologic al schizofreniei este implicatã o hiperactivitate serotoninergicã cu hiperactivarea nivelului postsinaptic si cresterea semnificativã a eficacitãtii receptorilor serotoninici postsinaptici.

Hiperactivitatea serotoninergicã dezechilibreazã balanta 5-HT/DA cu deficit dopaminergic si manifestãri evidente de hipofrontalitate la nivelul cortexului frontal dorsolateral. Acest fundal biochimic se traduce clinic prin fenomenologie predominant negativã si efecte de tip serotoninergic (anxietate marcatã, agitatie psihomotorie, episoade confuzionale).

Toleranta la substantele blocante D2 clasice (antipsihoticele conventionale) este relativ bunã din punct de vedere al fenomenologiei extrapiramidale dar este o lipsã totalã de eficacitate asupra simptomelor clinice, existând riscul atât al sindromului serotoninergic, cât si al sindromului neuroleptic malign.

Aceste forme de schizofrenie au în consecintã o rezistentã primarã la antipsihoticele conventionale, implicând riscuri „vitale” pe termen scurt si mediu, iar pe termen lung, prin potentarea efectelor anticolinergice, accentueazã deteriorarea cognitivã si modificãrile lezionale cerebrale de tip atrofie frontalã si ventriculomegalie.

Responsivitatea este semnificativ mai bunã la utilizarea neurolepticelor atipice.

Sistemul serotoninergic în schizofrenie are o veritabilã activitate ondulatorie, ciclicã, cu episoade de hipo- si hiperactivitate, exercitând un control asupra DA:

1. fie de tip „hiperautoritar”, având drept consecintã fenomenologia negativã;
2. fie de tip „permisiv”, cu fenomenologie de tip pozitiv si vulnerabilitate extrapiramidalã.

IPOTEZE PSIHOFARMACOLOGICE PRIVND IMPLICAREA SISTEMULUI 5-HT ÎN SCHIZOFRENIE

1. Deficit de metabolizare cu obtinerea unui metabolit intermediar printr-un proces de N-metilare „aberant”, generator de fenomene halucinatorii (nivel de vulnerabilitate biochimic de tip enzimatic – Rodnight -1983).

2. Deficit de functionare global al sistemului serotoninergic în SNC (Van Praag – 1992), dezechilibrarea balantei 5-HT/DA favorizând hiperactivitatea dopaminergicã la nivelul sistemului nigrostriatal si limbic (mecanismele serotoninergice presinaptice).

3. Hipoactivitatea sistemului serotoninic cu hipoactivitatea receptorilor 5-HT postsinaptici si hipoactivitate DA ce antreneazã fenomenologie negativã si non-responsivitate la antipsihoticele conventionale.

4. Hiperactivitate serotoninicã (Krystal -1993): primarã sau secundarã.

Existã si un element de diagnostic si predictie, si anume determinarea nivelului de prolactinã, ceea ce în ultimã instantã obiectiveazã axa ACTH/CORTISOL/ PROLACTINÃ.

Cresterea nivelului de prolactinã indicã o hiperactivitate a receptorilor 5-HT , iar o diminuare a rãspunsului prolactinei obiectiveazã o hiposensibilizare a receptorilor 5-HT postsinaptici.

Cresterea nivelului de prolactinã sub medicatie antipsihoticã atipicã indicã riscul evolutiv si non-responsivitatea.

Diminuarea nivelului de prolactinã dupã administrarea:
– precursorilor 5-HT (triptofan, L-triptofan etc.);
– fenfluramina;
– agonisti directi ai 5-HT (MCPP – m-chlorophenyl-piperazinã, un metabolit al trazodonei cu potential mare de ocupare a receptorilor 5-HT2C si 5-HT1)
– ar demonstra indicatia primordialã a antipsihoticelor atipice în tratamentul unui episod acut si mai ales al primului episod de boalã din schizofrenie.

Dintre receptorii de tip serotoninic cei mai bine studiati în schizofrenie sunt:
• Receptorii 5-HT2A – blocarea acestora de cãtre substante selective de tipul Ritansarinei (lipsitã total de efect asupra receptorilor de tip DA) provoacã o evidentã ameliorare a fenomenologiei negative. Se explicã astfel interesul deosebit pentru studiul substantelor blocante ale receptorilor 5-HT2A/DA în crearea substantelor antipsihotice atipice.
• Receptorii 5-HT3, a cãror stimulare provoacã o hiperactivitate DA prin hipersecretia acestui neuromediator atât în sistemul limbic, cât si la nivel striatal, fiind implicati în mecanismele anxietãtii psihotice si comportamentului retractil. Aceste proprietãti determinã studierea intensã a unui grup de substante ce ar putea fi veritabile noi antipsihotice atipice: Granisetron, Zacoprid si Ondansetro (Geiss – 1992).
• Receptorii 5-HT1A/1B (Kant – 1996), 5-HT2A/2C (Buholt – 1977), 5-HT7 (Vitiello – 1997) sunt implicati în inducerea unor deficite cognitive, atât prin disfunctionalitãti ale sensibilitãtii, cât si prin interferente ale nivelului balantei 5-HT/Ach.

Reconsiderarea actualã a rolului sistemului serotoninic în schizofrenie modificã perspectiva psihopatologicã, întrucât conceptia actualã, bazatã pe argumente neurobiologice situeazã în axul central al psihopatologiei schizofreniei tulburarea cognitivã fie sub forma dismetriilor cognitive, fie ale asa-numitei asimetrii cognitive.

Tabelul 1. Afinitatea antipsihoticelor atipice pentru receptorii serotoninergici (Ki, nM) 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C 5-HT3
Clozapina 770 12 8 69
Haloperidol 7879 78 3085 >1000
Olanzapina >1000 4 11 57
Risperidona 490 6 26 3

Aceste tulburãri sunt primare si situeazã în cadrul bolii fundalul „negativ” pe care se deruleazã evenimentele „pozitive” – asa-numitele episoade acute, reacutizãri sau recãderi.

În aceastã perspectivã, eficacitatea terapeuticã este direct proportionalã cu potentialul medicatiei antipsihotice de corectie a disfunctiilor cognitive, fãrã a le induce sau accentua în mod secundar.

Tulburãrile de tip cognitiv (neurocognitiv) în schizofrenie intereseazã urmãtoarele aspecte:
– nivelul perceptual – culegerea si întelegerea informatiei;
– tulburarea de atentie – procesarea informatiei;
– dificultãti de organizare a functiilor motorii;
– memoria de lucru;
– functiile executive;
– memoria vizualã si verbalã;
– tulburãrile de limbaj si învãtare.

În ultimul deceniu, dezvoltarea neuroimagisticii si a noilor metode imunobiochimice în studiile post-mortem a adus importante contributii la evidentierea disfunctiilor cerebrale din schizofrenie. Prezenta disfunctiei cognitive severe a fost relevatã la o serie de pacienti de vârsta a treia, cu evolutie îndelungatã a bolii si deteriorare cognitivã obiectivatã prin utilizarea scalelor specifice – Clinical Dementia Rating scale > 1 (CDR). Pe de altã parte, prelevarea de preparate cerebrale post-mortem de la subiecti cu schizofrenie nu a putut demonstra o corelatie certã între anumite simptome caracteristice afectiunii si modificãri neuroanatomice specifice, dar studiile post-mortem privind neuromediatorii au obiectivat date interesante. Astfel, în cortexul schizofrenilor s-a evidentiat, recent, implicarea diferitelor sisteme de neurotransmisie în aparitia deficitului cognitiv la acesti bolnavi. La subiectii cu schizofrenie si deficit cognitiv accentuat (scor CDR > 1) s-a remarcat deficitul cortical de serotoninã, cu precãdere în ariile Brodmann 32 (cortexul cingulat) si 22 (cortexul temporal) (Figura 1).

Involutia nivelului serotoninic în schizofrenie s-ar putea datora unei competitii existente la nivel de precursor între metioninã si triptofan (blocada competitivã Smythies – 1983), argument ce întãreste supozitia deficitului serotoninic primar la nivel presinaptic existent în schizofrenie.

Încã din 1986, Mita si colab. raporteazã scãderea numãrului receptorilor 5-HT2 în cortexul prefrontal al pacientilor cu schizofrenie fãrã a-l corela cu tratamentul neuroleptic, iar Joyce (1993) aratã cresterea numãrului receptorilor 5-HT2 si 5-HTlA în hipocamp, cortexul cingulat si temporal.

Fig. 1. CDR > 1 – schizofrenie deteriorativã; CDR < 1 - schizofrenie non-deteriorativã Studiile binding au obiectivat slaba legare a receptorilor 5-HT2 în cortexul frontal la pacientii schizofreni ce au comis tentative sau acte suicidare fiind cu sigurantã corelatã cu terapia de lungã duratã bazatã pe neuroleptice clasice (Laurelle - 1993). Rolul deficitului de 5-HT în schizofrenie a fost relevat de Bleich si colab. - 1988, iar în 1995 Roth si Meltzer au asociat acest deficit disfunctiilor cognitive din aceastã afectiune, fapt confirmat ulterior prin studii post-mortem la pacienti cu schizofrenie si sindrom demential (Powchik si colab. - 1998). În mecanismele biochimice ale acestor tulburãri sunt implicate aproape toate sistemele de neurotransmisie, dar balanta 5-HT/DA/Ach pare a se situa în prim-plan. Se evidentiazã cel putin douã variante particulare de schizofrenie: - cu deficit serotoninergic si defect presinaptic; - cu hiperactivitate serotoninergicã si defect postsinaptic. Jocul dinamic "bimodal" pe care îl face sistemul serotoninergic într-un moment sau altul al evolutiei schizofreniei sub medicatie neurolepticã atipicã justificã atitudinea terapeuticã diferentiatã si adaptatã acestor momente (dinamicã terapeuticã). Mai mult, noile antipsihotice atipice se bazeazã pe efectul psihofarmacologic complex interesând multiple interactiuni între sistemele de neurotransmisie 5-HT, DA, NA, Glutamat, GABA, Ach în diferite zone si structuri cerebrale. Variabilele de eficacitate terapeuticã a moleculelor atipice depind de afinitatea de legare specificã pentru anumite clase si subclase de receptori dintre care, din punct de vedere cantitativ si calitativ, dominanti sunt receptorii serotoninergici: 5-HT2, 5-HT1A/1D, 5-HT6 si 5-HT7, modalitatea de influentare a simptomelor psihotice fiind dependentã însã de afinitatea calitativã a moleculei antipsihotice privind reechilibrarea balantei 5-HT/DA. Lieberman - 1991, definea grupul substantelor neuroleptice atipice plecând de la Clozapinã, ca substante antipsihotice cu slab potential de producere a simptomelor extrapiramidale si a diskineziei tardive. Ulterior, aceastã ipotezã a fost clãtinatã de evidentierea unor fenomene extrapiramidale (EPS) produse de unele molecule atipice (Schotte - 1996), demonstrându-se astfel cã prezenta sau absenta EPS este dependentã de afinitatea substantelor respective privind blocarea receptorilor 5-HT (Tabelul 2). Tabelul 2Receptor Cloza-pina Olanza-pina Quetia-pina Risperi-dona Ziprasi-dona 5-HT 1A - - - - 1 5-HT 1D - - - 1 1 5-HT 2A 1 1 3 1 1 5-HT 2C 1 1 - - 1 5-HT 6 1 1 - - 1 5-HT 7 1 - - 1 1 DA 1 - - - - - DA 2 - 1 - 1 1 DA 3 - - - 1 1 DA 4 1 1 - 1 1 H1 1 1 1 1 1 alfa1 1 2 2 1 1 alfa2 - - - 1 - M1-M5 1 1 - - - 5-HT transporter - - - - 1 NE transporter - - - - 1 1 - Ki< 50 nM; 2 - 60 nM; 3 - 120 nM Potentialul de blocare al noilor antipsihotice atipice pentru mai multe clase de receptori apartinând diversilor neuromediatori demonstreazã implicarea balantelor jonctionale multiple în etiopatogenia schizofreniei. Din punct de vedere psihofarmacologic se poate discuta în momentul actual de cel putin patru variante ale bolii: - schizofrenie predominant prin mecanisme dopaminice; - schizofrenie predominant prin mecanisme serotoninice; - schizofrenie mixtã, influentând balantele 5-HT/ DA, DA/5-HT, 5-HT/DA/NA; - schizofrenie non-dopaminicã non-serotoninicã. În acest context, considerãm cã substantele antipsihotice atipice pot fi subîmpãrtite în mai multe subclase, si anume: 1. antipsihotice cu actiune selectivã "preferentialã" pentru diferitele subclase de receptori D2 (D3, D4), dominate de benzamidele discriminante: Sulpirid, Amosulpirid, Remoxipridal; 2. antipsihotice cu actiune selectivã asupra mecanismelor jonctionale DA/5-HT: Clozapina, Zotepina; 3. antipsihotice cu actiune selectivã asupra balantei 5-HT/DA: Olanzapina, Risperidona, Ziprasidon; 4. antipsihotice care actioneazã prin mecanisme noradrenergice influentând: - balanta NA/DA: Sertindol; - balanta Hl/NA/5-HT: Quetapina. 5. antipsihotice non-dopaminergice non-serotoninergice: - antagonisti ai receptorilor NMDA: glicina; - antagonisti ai receptorilor sigma: Remoxiprid, Rimcazol; - blocanti ai neurotensinei: CI-943. Se anticipeazã astfel o veritabilã subdivizare psihofarmacologicã a mecanismelor etiopatogenice implicate în schizofrenie, si se poate discuta de o potentialã "specificitate terapeuticã" pentiu diversele substante antipsihotice. Aceastã supozitie este sustinutã de rata mare a non-responsivitãtii pentru cazurile aflate la primul episod de boalã - 35-50% (Meltzer - 1995) si a recãderilor survenite în primul an de tratament - 2/3 din cazuri (Kane - 1998). Sistemul serotoninic capãtã o dimensiune particularã în tratamentul schizofreniei întrucât deficitul de serotoninã interferând tripla balantã 5-HT/DA/Ach pare a juca un rol important în tulburãrile neurocognitive din schizofrenie, simptomatologia negativã si alterarea evidentã a calitãtii vietii bolnavului. Substantele antipsihotice capabile sã regleze activitatea sistemului serotoninic devin astfel veritabile eliberatoare ale bolnavului din "prizonieratul" deteriorativ-cognitiv ameliorând semnificativ fenomenologia negativã si calitatea vietii acestuia. Bibliografie 1. Bleich, A., Brown, S.L., Van Praag, H.M. (1991) - A serotoninergic mechanism of schizophrenia. In: "The role of serotonin in psychiatric disorders" (eds. S.L. Brown and H.M. van Praag), New York Bruner/Mazel,183-214. 2. Buholt, M.C. (1997) - Serotonin receptors in cognitive behaviors. In: "Current opinion in neurobiology", 7, 243-254. 3. Geiss, J.D., Bell, J.M. et al (1993) - The effects of a novel 5-HT3 antagonist, Ondansetron, in schizophrenia. In: "Novel antipsychotic drugs" (ed. H.Y. Meltzer), New York, Raven Press, 222-232. 4. Herve, D., Pikel et al (1987) - Serotonin axis terminals in the ventral tegmental area of the rat: fine structure and synaptic input to dopaminergic neurons. Brain Res., 435, 71-83. 5. Joyce, J.N., Shane, A., Lexow, N., Winokur, A., Casanova, M.F., Kleinman, J.E. (1993) - Serotonin uptake sites and serotonin receptors are altered in the limbic system of schizophrenics. Neuropsychopharmacology, 8(4), 315-336. 6. Krystal, J.H., Seibyl, J.P., Price, L.H. (1993) - MCPP effects in neuroleptic free schizophrenics. Arch. Gen. Psychiat., 50, 624-635. 7. Laurelle, M., Casanova, M.F. et al (1993) - Selective abnormalities of prefrontal serotoninergic receptors in schizophrenia: a post-mortem study. Arch. Gen. Psychiat., 50, 810-818. 8. Lieberman, J.A., Saltz, B.L. (1991) - The effects of Clozapine on tardive dyskinesia. Brit. J. Psychiat.,158, 503-510. 9. Marinescu, D., Udristoiu, T., Chiritã Anca (1999) - Rolul receptorilor serotoninergici în schizofrenie - implicatii etiopatogenice si terapeutice. Al II-lea Simpozion National "Terapie si Management în Psihiatrie", Craiova, 21-23.10.1999. 10. McDougle, C.J., Price, L.H. (1992) - Clomipramine and fluvoxamine in autism preliminary evidence of efficacy (case study). J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 31, 740-750. 11. Meltzer, H.Y., Mc Gurk, R. Susan (1994) - The effects of Clozapine, Risperidone and Olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophrenia Bull., vol. 25, 2, 233-255. 12. Mita, T., Hanada, S., Nishino, N., Kuno, T., Nakay, H., Yamadori, T., Mizoi, Y., Tanaka, C. (1986) - Decreased serotonin S2 and increased dopamine D2 receptors in chronic schizophrenia. Biological Psychiatry, 21 (14), 1407-1414. 13. Powchik, P. et al (1998) - Postmortem studies in schizophrenia. Schizophrenia Bull., vol. 24, 3, 325-341. 14. Roth, B.L., Meltzer, H.Y. (1995) - The role of serotonin in schizophrenia. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Eds. Bloom, F.E. and Kupfer, D.J. New York, Raven Press, 1215-1227. 15. Roth B.L., Craigo S.C., Meltzer H.Y. et al (1995) - Binding of typical and atypical antipsychotic agents to 5-HT6 and 5-HT7 receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 268, 1406-1410. 16. Schotte A., Janssen P.F.M. et al (1996) - Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs; In vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology, 124, 57-73. 17. Seeger T.F., Seymour P.A. et al (1995) - A new antipsychotic with combined dopamine and serotonine receptor antagonist activity. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275,101-113. 18. Smythies J.R. (1983) - The transmethylation and ++++ cycle hypothesis of schizophrenia. Psychological Medicine, 13, 711-714. 19. Smythies, J.R. (1976) - Recent progress in schizophrenia research. Lancet, ii, 136- 139. 20. Van Praag, H.M. (1992) - Serotoninergic mechanisms in the pathogenesis of schizophrenia. In: "New biological vistas on schizophrenia" (eds. J.P. Lindenmayer and S.R. Kay), New York Bruner/Mazel,187-206. 21. Vitiello, B., Martin, A. et al (1997) - Cognitive and behavioural effects of cholinergic, dopaminergic and serotoninergic blockade in humans. Neuropsychopharmacology, 16, 15-24. ***