NA versus 5-HT. „Revolutia continua”…

Pentru psihiatrie, a doua jumãtate a secolului al XX-lea a fost marcatã de ceea ce s-a numit „a treia revolutie în psihiatrie”, revolutia psihofarmacologicã. Sintetizatã în 1950 de Charpentier, clorpromazina (Largactil) a fost utilizatã în 1952 în cocteil anestezic cu prometazina si petidina de cãtre H. Laborit. Intrarea clorpromazinei în psihiatrie are loc prin folosirea sa izolatã în tratarea cu succes a 40 de cazuri de psihozã acutã, de cãtre Delay, Deniker si Harl, în mai 1952. Clorpromazina este primul neuroleptic (antipsihotic) si prezenta sa în arsenalul terapeutic al psihiatrilor a schimbat literalmente imaginea spitalelor de psihiatrie. Trei ani mai târziu (1957), perseverenta si rãbdarea elvetianului Roland Kühn au dus la descoperirea primei substante antidepresive, imipramina. Tranchilizantele apar în 1952 (meprobamatul), iar în 1958 se descoperã primul tranchilizant benzodiazepinic, clordiazepoxidul. Doi ani mai târziu, este descoperit diazepamul (Valium). Clasa timostabilizatoarelor are o istorie mai zbuciumatã, deoarece ideea absolut genialã a australianului John Cade (1949) de a utiliza carbonatul de litiu în stabilizarea psihozelor afective a avut nevoie de aproape douã decenii pânã ce danezul Mogens Schou a pus la punct tehnica de monitorizare prin dozarea concentratiei plasmatice (ceea ce evitã accidentele provocate prin acumulare).

De atunci si pânã acum s-a înregistrat o amplificare fãrã precedent a descoperirilor si inovatiilor la nivelul fiecãrei clase de medicamente psihotrope. Utilizarea pe scarã largã a acestor substante a prilejuit, în afarã de beneficiul terapeutic evident, un feed-back valoros de ordin conceptual asupra patogeniei tulburãrilor psihice. În acelasi timp au fost impulsionate cercetãrile de psihiatrie biologicã, de la care se asteaptã, în continuare, rãspunsuri fundamentale de ordin etiologic.

În ultimele trei decenii numeroase au fost eforturile experimentale si conceptuale de a identifica asocieri pertinente între modificãri survenite în biochimia monoaminelor cerebrale recunoscute ca neurotransmitãtori (dopamina, noradrenalina si serotonina) si diverse tulburãri psihice, mai ales din patologia afectivã. Cercetãrile alcoologice si suicidologice au fost, de asemenea, în prim-planul acestor eforturi.

Dincolo de dificultãtile metodologice pe care le-au relevat studiile monoaminergice, existã si o serie de semne de întrebare fundamentale, de pildã în privinta raporturilor dintre corelatiile matematice si relatiile cauzale (modificãrile observate putând fi efecte ale unor alte perturbãri biologice), sau între valorile metabolitilor finali ai acestor cãi monoaminergice (acidul homovanilic pentru sistemul dopaminergic, acidul 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicolic pentru noradrenalinã si, respectiv, acidul 5-hidroxi-indolacetic pentru serotoninã) si monoaminele „initiale”, cu atât mai mult cu cât, de obicei, acesti metaboliti sunt dozati în periferie. Nu în ultimul rând trebuie notate legãturile biochimice între aceste sisteme (mai ales între sistemul dopaminic si cel noradrenergic), precum si între aceste sisteme si altele, de pildã cel al acidului gama-amino-butiric.

Aceastã directie de cercetare, ca si studiile biomoleculare receptologice, se aflã într-o strânsã legãturã cu cercetarea psihofarmacologicã.

Relatia dintre psihofarmacologie si psihiatria biologicã poate fi descrisã ca functie biunivocã, în sensul unor corespondente si potentãri reciproce. Dincolo de aceastã formulare aridã se ascunde un numãr important de fapte stiintifice, de demersuri inductive si deductive, de anticipãri stiintifice dar si de reevaluãri ale unor teorii astfel încât se poate spune cã acest domeniu este unul dintre cele mai interesante ale istoriei stiintei.

Evolutia psihiatriei are însã si un versant taxonomic si diagnostic. Astfel, în plan taxonomic s-a ajuns la concluzia cã sunt necesare definitii operationale, ateoretice (în afara supozitiilor etiopatogenice) care sã depãseascã dihotomiile traditionale „nevrotic – psihotic”, „endogen – exogen”, „reactiv – procesual”. În plan diagnostic, au fost adoptate criterii riguroase ce includ nu numai variabile calitative, de ordin clinic (semiologic) ci si variable cantitative, fie cu vizã simptomatologicã (câte simptome sunt necesare dintr-o listã maximalã) fie cu vizã temporalã (intervalul de timp minim necesar pentru a fi validate drept criterii de diagnostic).

Dar sã limitãm discutia la nivelul depresiei si medicamentelor antidepresive. Va trebui sã observãm cã douã linii evolutive sunt contradictorii: evolutia taxonomicã „ateoreticã” si evolutia conceptualã privind tipologia biochimicã a depresiilor, cu sau fãrã conotatii etio-patogenice.

O asemenea tipologie nu se regãseste la nivelul criteriilor de diagnostic ale episodului depresiv major, nici în ICD si nici în DSM. De exemplu, în DSM-IV modalitatea de exprimare motorie (inhibatã/tip noradrenergic versus agitatã/tip serotoninergic) este aglutinatã la nivelul itemului 5 al primului criteriu.

Pe de altã parte, se poate observa usor tendinta actualã de a privilegia clasificãri farmacodinamice ale medicamentelor antidepresive:
antidepresive serotoninergice: clomipramina, inhibitoare ale recaptãrii serotoninei (ISRS), tianeptina;
antidepresive noradrenergice: desipramina, maprotilina, reboxetina;
antidepresive mixte (serotoninergice si noradrenergice): majoritatea triciclicelor, mianserina, venlafaxina, mirtazapina, IMAO;
antidepresive dopaminergice: amineptina, nomifensina.

Aceastã tendintã nu face decât sã alimenteze modelul tipologiei biochimice a depresiilor. Începem sã vorbim despre depresie serotoninergicã, noradrenergicã, dopaminergicã.

Ultimul deceniu a adus numeroase probe stiintifice privind ipoteza serotoninergicã mai ales datoritã expansiunii produselor antidepresive care actioneazã prin inhibarea recaptãrii serotoninei. Versantul noradrenergic a fost evident dezavantajat prin absenta unui produs realmente selectiv. Aparitia recentã a reboxetinei, ca prim inhibitor selectiv al recaptãrii noradrenalinei, a realimentat interesul pentru aceastã cale monoaminicã dar, în acelasi timp, a (re)adus în discutie unele incongruente conceptuale si chiar metodologice ale cercetãrii în psihofarmacologia clinicã.

Ne referim, în primul rând, la studiile comparative cu douã medicamente antidepresive ale cãror mecanisme de actiune sunt total diferite. Sã exemplificãm cronologic.

• Szegedi, H. Wetzel, D. Angersbach et al (1997) au încercat sã studieze efectul comparativ al paroxetinei si al maprotilinei asupra a douã loturi cuprinzând pacienti cu depresie minorã (n=245) si cu depresie majorã (n=298), utilizând douã criterii de ameliorare: diminuarea scorului pe scala HAMD-17 cu 50% si, pe de altã parte, atingerea unui scor de 9 puncte (sau mai putin). Rezultatele par a acredita ideea unui rãspuns mai bun al depresiei minore la paroxetinã (în conditiile în care ambele rãspunsuri au fost „bune”). Studiul are ambiguitãti suplimentare legate de definirea depresiei minore (criteriile RDC modificate de autori) si de utilizarea a douã grile de interpretare a responsivitãtii.

• Pornind de la constatarea unor studii relativ recente privind functionalitatea receptorilor, sistemele „second messenger” precum si de la unele argumente genetice (alãturi de mai îndepãrtatele dovezi referitoare la metabolitii finali excretati), toate privind rolul sistemului noradrenalinei în patogenia depresiei, A.F. Schatzberg (1998) discutã datele provenind dintr-un studiu multicentric, randomizat, controlat si comparativ, desipramina (un antidepresiv triciclic noradrenergic relativ selectiv) versus fluoxetina, un ISRS foarte cunoscut. Studiul confirmã eficacitatea ambelor produse dar aduce argumente pentru o mai bunã actiune a desipraminei în depresia severã. Nivelul urinar al metabolitului 3,4 MHPG a fost un mai bun predictor decât severitatea episodului. Dupã pãrerea autorului acest studiu deschide calea reboxetinei, ale cãrei selectivitate si tolerabilitate sunt superioare desipraminei.

• J. Massana (1998) comenteazã rezultatele a douã studii ce comparã eficacitatea si tolerabilitatea reboxetinei si a fluoxetinei, ambele studii fiind double-blind, randomizate si multicentrice. Un numãr de 549 pacienti au primit fie reboxetinã (8-10 mg pe zi) fie fluoxetinã (20-40 mg pe zi), timp de 8 sãptãmâni. Eficacitatea generalã (mãsuratã pe scala Hamilton) a fost similarã, tolerabilitatea a fost practic identicã. Reboxetina ar fi fost superioarã la sublotul de pacienti cu severitate mare a depresiei.

• Acelasi autor, de data aceasta în fruntea unei echipe absolut prestigioase (J. Massana, H.J. Moller, G.D. Burrows, R.M. Montenegro, 1999), revine cu un studiu ce utilizeazã acelasi design (HAMD, MADRS, CGI) si ajunge la aceleasi concluzii ca mai sus. Se accentueazã faptul cã pacientii tratati cu reboxetinã au avut scoruri mai bune pe scala SASS (Social Adaptation Self-evaluation Scale), deci ar avea o mai bunã readaptare socialã.

• Comparatia reboxetinã – fluoxetinã îl tenteazã si pe un alt mare nume al psihofarmacologiei, S.A. Montgomery (1998, 1999). În plus, subliniind importanta reboxetinei pentru procesul de cunoastere a etio-patogeniei depresiilor, Montgomery remarcã faptul cã efectele adverse deduse din neuroanatomia sistemului noradrenergic (ca tremorul si efectele cardiovasculare) sunt mai putin frecvente decât era de asteptat.

• Mergând pe linia unei comparatii între produsele serotoninergice si cele noradrenergice, J.C. Nelson (1999) identificã 15 studii randomizate, dublu-orb, înrolând în total peste 1500 pacienti. Ratele de rãspuns au fost 61,4% cu ISRS si 59,5% cu inhibitoare ale recaptãrii noradrenalinei, diferenta fiind evident nesemnificativã. „Eficacitatea fiind clar asemãnãtoare rãmâne de vãzut dacã subiectii tratati sunt realmente asemãnãtori” conchide cu întelepciune autorul.

În opinia mea, studiile comparative cu douã antidepresive ce au mecanisme de actiune diferite sunt, din perspectiva tipologiei biochimice, de-a dreptul improprii deoarece subiectii (pacientii) au fost selectati prin criterii „ateoretice” ce aglutineazã aleator cele (minimum) douã subtipuri. Or, dacã aceastã tipologie este realã (si de la aceastã ipotezã s-a pornit atunci când s-a privilegiat calea selectivitãtii în cercetarea si industria psihofarmacologicã) atunci rezultatul terapeutic al fiecãrui produs, pe loturi de dimensiuni obisnuite (100 – 150 de subiecti), depinde de proportia fiecãrui tip biochimic de depresie în acel lot. Dacã, de exemplu, fluoxetina va fi datã unui lot în care depresia serotoninergicã nu va depãsi 50% rezultatul va fi semnificativ mai slab decât în cazul unui alt lot în care ponderea aceluiasi tip ar fi de 65%. Acelasi tip de rationament se poate derula si în cazul unui antidepresiv noradrenergic, de exemplu reboxetina.

Nu existã date privind proportia acestor tipuri biochimice, cu alte cuvinte privind „epidemiologia biochimicã” a depresiei.

Mai existã si alte motive de frisoane euristice. De exemplu, asa cum remarcã recent G. Racagni G. si N. Brunello (1999), desi ipoteza monoaminicã a depresiei propune, ca bazã biologicã pentru depresie, deficienta la nivelul neurotransmisiei serotoninergice sau noradrenergice sau la nivelul ambelor, rãmâne de lãmurit raportul între nivelul biochimic al abordãrii si nivelul anatomic, stiut fiind faptul cã la nivelul cortexului prefrontal ajung atât proiectiile noradrenergice de la nivelul locus coeruleus cât si proiectiile serotoninergice de la nivelul nucleilor raphe-ului.

Aceastã observatie deschide calea discutiei asupra relatiilor dintre sistemele monoaminergice. Astfel, S.T. Szabo, C. de Montigny, P. Blier (1999) demonstreazã faptul cã tratamentul de lungã duratã (nu si cel de scurtã duratã) cu un produs ISRS (paroxetina) duce la o diminuare a activitãtii de firing a neuronilor noradrenergici din locus coeruleus. Pe de altã parte, este stiut cã noradrenalina stimuleazã activitatea de firing a neuronilor serotoninici, via alfa-1 adrenoceptorilor (G. Westenberg, 1999).

Ca problema sã fie si mai complicatã, existã dovezi interesante privind corelatia dintre responsivitatea terapeuticã la ISRS si sistemul dopaminergic. Cu ajutorul unei metodologii sofisticate (capacitatea de legare a receptorilor D2 cu ajutorul antagonistului iodobenzamid si a studiilor de tomografie computerizatã cu emisie de single photon, SPECT) A. Klimke, R. Larisch, A. Janz et al (1999) au investigat 15 pacienti ce îndeplineau criteriile DSM-IV pentru episodul depresiv major, înainte si dupã 6 sãptãmâni de tratament cu un ISRS. S-a apelat, de asemenea, la un lot martor. La pacientii depresivi capacitatea de lagare a crescut în cele 6 sãptãmâni în timp ce la lotul martor s-a înregistrat o tendintã de scãdere, îndeosebi la nivelul ganglionilor bazali. Acest studiu confirmã observatiile pe model animal privind corelatia dintre responsivitatea terapeuticã la ISRS si modificãri ale sistemului dopaminergic.

Prin urmare, între sistemele NA si 5-HT existã conexiuni importante. Dacã privilegiem o tipologie mixtã (cu o eventualã variabilã temporalã!) atunci putem accepta metodologia studiilor comparative (criticate mai sus) dar începem sã devenim ezitanti în privinta unei întrebãri venite de pe versantul practic al psihiatriei, non-statistic, concret: cu ce antidepresiv sã initiem tratamentul la un anumit bolnav?

Cu alte cuvinte avem o problemã privind algoritmul terapeutic al depresiei, în general, si al depresiei farmacorezistente, în special. Oricum, dacã depresia include elemente predominant noradrenergice nu pare deloc logic sã actionãm cu un produs serotoninergic în ideea cã în mod secundar se va obtine si „reglajul” noradrenergic. Sau invers. Sau, dintr-o altã perspectivã, dacã dorim sã actionãm pe ambele linii (fie d’emblée fie ulterior, în algoritmul depresiei farmacorezistente) vom utiliza un produs bimodal (venlafaxinã, mirtazapinã) sau vom combina douã produse selective (unul serotoninergic altul noradrenergic)? Pentru cã, iatã, A. Harkin, J.P. Kelly, M. McNamara et al. (1999) au studiat pe un model animal efectele reboxetinei, sertralinei si ale combinatiei dintre aceste douã medicamente si au demonstrat cã efectul-echivalent pe acest model este initiat semnificativ mai repede de combinatia dintre cele douã antidepresive.

Nu ne propunem sã încheiem cu vreun fel de concluzii. Am vrut doar sã provocãm o reflectie asupra unor zone încã misterioase ale psihiatriei biologice si ale psihofarmacologiei. Sunt domenii în care…”revolutia continuã”. Ca si frãmântãrile noastre.

Ceea ce este realmente de asteptat este o sintezã inspiratã.

Bibliografie
1. Harkin A., Kelly J.P., McNamara M. et al: Activity and onset of action of reboxetine and effect of combination with sertraline in an animal model of depression. Eur. J. Pharmacol. 1999 Jan 8; 364(2-3):123-32.
2. Klimke A., Larisch R., Janz A. et al: Dopamine D2 receptor binding before and after treatment of major depression measured by /123I/ IBZM SPECT. Psychiatry Res. 1999 Apr 26; 90(2):91-101.
3. Massana J., Moller H.J., Burrows G.D., Montenegro R.M.: Reboxetine: a double-blind comparison with fluoxetine in major depressive disorder. Int. Clin. Psychopharmacol 1999 Mar; 14(2):73-80.
4. Massana J.: Reboxetine versus fluoxetine: an overview of efficacy and tolerability. J. Clin. Psychiatry 1998; 59 Suppl 14:8-10.
5. Montgomery S.A.: Chairman’s overview. The place of reboxetine in antidepressant therapy. J. Clin. Psychiatry 1998; 59 Suppl 14:26-9.
6. Montgomery S.A.: Predicting reponse: noradrenaline reuptake inhibition. Int. Clin. Psychopharmacol 1999 May; 14 Suppl 1:21-6.
7. Nelson J.C.: A review of the efficacy of serotonergic and noradrenergic reuptake inhibitors for treatment of major depression. Biol Psychiatry 1999 Nov 1; 46(9):1301-8.
8. Racagni G., Brunello N.: Physiology to functionality: the brain and neurotransmitter activity. Int. Clin. Psychopharmacol 1999 May;14 Suppl 1:3-7.
9. Schatzberg A.F.: Noradrenergic versus serotonergic antidepressants: predictors of treatment response. J. Clin. Psychiatry 1998; 59 Suppl:15-8.
10. Szabo S.T., de Montigny C., Blier P.: Modulation of noradrenergic neuronal firing by selective serotonin reuptake blockers. Br. J. Pharmacol 1999 Feb; 126(3):568-71.
11. Szegedi A., Wetzel H., Angersbach D. et al: Response to treatment in minor depression and major depression: results of a double-blind comparative study with paroxetine and maprotiline. J. Affect. Disord. 1997 Sep; 45(3):167-78.
12. Westenberg H.G.: Pharmacology of antidepressants: selectivity or multiplicity? J. Clin. Psychiatry 1999; 60 Suppl 17:4-8.

***