Efectul experimental al neurolepticelor din clasa butirofenonelor asupra animalelor de laborator

Neurolepticele, pe lângã principalele lor actiuni farmacodinamice (indiferentã psihomotorie, reducerea excitatiei si agitatiei, a simptomelor psihotice) variabile dupã structura chimicã, dozã si cale de administrare, prezintã si efecte secundare determinante ale scãderii compliantei la tratamentul de duratã.

Actiunea puternic antipsihoticã a fãcut ca neurolepticele sã reprezinte un grup de medicamente constant întâlnit în medicatia majoritãtii afectiunilor psihotice cronice, cât si în cazurile urgentelor psihiatrice de cauze variate (delirium tremens, episoade confuzionale, stãri de agitatie psihomotorie etc.).

Utilizarea îndelungatã a neurolepticelor, pe lângã contributia terapeuticã de importantã majorã în ameliorarea simptomelor psihotice, poate provoca aparitia unei alte/noi patologii (pe lângã cea individualã existentã) prin efectele extrapiramidale, toxice, alergice, hemoragice, cardiace, renale, hepatice, endocrine, cu modificarea tabloului clinic existent.

Prin efectele secundare si prin multitudinea formelor de expresie a acestora, boala iatrogenã este pe cale sã treacã pe lista marilor probleme ale medicinii si ale sãnãtãtii populatiei, alãturi de afectiunile cardiace, cancer si accidentele de circulatie. Expresia alterãrii stãrii de sãnãtate datoritã consumului îndelungat de neuroleptice se încadreazã în tabloul complex ca etiologie, patogenie si expresie al bolii iatrogene, cu sublinierea cã aceasta se datoreazã deseori automedicatiei. Efectele iatrogene ale neurolepticelor, cu care patologia medicalã din tara noastrã nu este familiarizatã, au început deja sã fie sesizate si mai atent studiate în diferite regiuni ale globului.

Dintre efectele secundare ale neurolepticelor, cele care s-au demonstrat prin multe studii clinice si experimentale, au fost cele provocatoare de leziuni organice, efecte iatrogene în situatia administrãrii de lungã duratã.
În sensul evaluãrii consumului de neuroleptice din teritoriul nostru, datoritã sesizãrilor din cazurile studiului nostru clinic, ne-am gândit sã întreprindem un astfel de experiment.

Astfel, s-au proiectat si realizat experimente subacute si cronice cu urmãtoarele neuroleptice/combinatii si durate de intoxicare:
experiment de scurtã duratã, de patru sãptãmâni cu patru loturi a câte cinci animale pentru intoxicare cu haloperidol (H), droperidol (D), haloperidol + droperidol (HD) si lot martor;
experiment de duratã medie, de 12 sãptãmâni, cu patru loturi a câte cinci animale pentru intoxicare cu haloperidol (H), droperidol (D), haloperidol + droperidol (HD) si lot martor. La loturile de studiu s-au administrat câte 4 mg/kg/animal neuroleptic pe zi;
experiment de intoxicare cu haloperidol (H) + droperidol (D) + trifluperidol (T) pe durate si loturi diferite de 8, si 16 sãptãmâni (câte cinci animale) în doze zilnice de 4 mg/kgc la H si D, de 1 mg/kgc la T si un lot martor;

În total au fost luati în experimente 80 de sobolani: 12 loturi de studiu si 4 loturi martor a câte cinci sobolani pe lot.

La sfârsitul perioadelor de intoxicare – de 30 si de 90 zile – animalele din loturile mentionate au fost sacrificate pentru cunoasterea aspectelor macroscopice la principalele organe si în scopul prelevãrii de fragmente de organe pentru histopatologie.

Macroscopia creierului, inimii, ficatului si rinichiului, la sacrificarea tuturor animalelor, din toate loturile, pe toate duratele de intoxicare relevã urmãtoarele principale aspecte:

• Creierul si inima, înainte si dupã sectiune, nu aratã modificãri de culoare sau aspect fatã de normal sau fatã de martor, la cele trei loturi cu neuroleptice, pe cele douã durate;

• Ficatul, de aspect normal la toate animalele, pe sectiuni constatându-se zone congestive. Am observat cordoane hepatocitare învelite într-o retea colagenicã, cu o dezvoltare de tesut fibroscleros în spatiile portobiliare.

Am mai remarcat hepatocite cu citoplasma acidofilã, fiind granularã „ground-glass”, picnozã nuclearã si chiar necrozã zonalã.

Se mai observã transformarea grasã a ficatului întâlnitã într-un procent destul de ridicat, precum si infiltratie glicogenicã.

• Rinichii, la animalele intoxicate, aveau dimensiuni mai mici si cu contur neregulat, aspecte mai clar exprimate la loturile intoxicate pe durata de 90 zile. La unele animale intoxicate cu neuroleptice s-au constatat rinichi cu capsulã îngrosatã si aderentã si/sau cu unele proeminente pe suprafata corticalei.

Am observat cã leziunile intereseazã atât zona corticalã cât si pe cea medularã, remarcând preponderent leziunile distrofice prezente.

Am constatat ocuparea unor glomeruli renali cu material acidofil, amorf, fenomene apoptotice, cu crearea de spatii optic vide, asociate distrugerii partiale sau totale a epiteliului tubilor contorti, cu citoarhitectonie modificatã.

Leziunile distrofice constatate afecteazã de asemenea endoteliul capilar si epiteliul foitei interne a capsulei Bowmann.

Am putut observa de asemenea o îngrosare a membranelor bazale, mãrirea spatiului capsulei Bowmann prin atrofia glomerulilor, prezenta unui infiltrat limfocitar cu depuneri de amiloid, atât la nivelul glomerulilor renali cât si în componenta tubularã.

La restul organelor nu s-au observat modificãri de volum sau de culoare.

Aspectele histopatologice le prezentãm pe organe – inimã, ficat, rinichi, la fiecare neuroleptic si mixturã, cu duratele respective de intoxicare. Dintre acestea s-au redat descriptiv aspectele mai importante si/sau mai frecvent întâlnite, prezentând si fotografii.

În ceea ce priveste modificãrile histopatologice de la nivelul creierului, s-au constatat urmãtoarele: edem, stazã, infiltrat inflamator cronic nespecific difuz, cromatolizã, cu atât mai accentuate cu cât durata experimentului a fost mai lungã. Nespecificitatea acestei reactii ne-a determinat sã ne concentrãm atentia asupra modificãrilor histopatologice de la nivelul organelor interne sus-mentionate, la care s-au remarcat aspecte mai semnificative.

a. La lotul de animale intoxicate cu haloperidol:

• Inima. La unele animale s-au constatat, atât la 30 zile cât si la 90 zile:
– reactie inflamatorie cronicã interstitialã;
– infilatrat inflamator cronic perivascular;
– numãr mai mare de mastocite.

• Ficat. Modificãrile au fost întâlnite mai frecvent sau la mai multe animale în experimentul de 90 zile (figurile 1 – 3):
– reactie inflamatorie cronicã în spatiul portal;
– aspecte de vacuolizare în spatiul hepatocelular;
– noduli inflamatori cronici în spatiul portal.

Figura 1. Reactie inflamatorie în spatiul portal. Col. Tricr. G.S. x 100

Figura 2. Leziuni distrofice hepatocitare, picnoze nucleare. Col. Tricr.G.S. x 100

Figura 3. Noduli inflamatori cronici în spatiul portal. Col. Tricr.G.S. x 100

• Rinichi. S-au constatat reactii nespecifice ale parenchimului renal datoritã ingerãrii zilnice de haloperidol (distrofie tubularã, inflamatie perivascularã) începând cu prima lunã de intoxicare. Asemenea aspecte sunt mai pronuntate la experimentul de 90 zile (figurile 4-5):
– inflamatie perivascularã periglomerularã;
– inflamatie perivascularã;
– distrofie glomerularã.

b. La lotul intoxicat cu droperidol:

Figura 4. Inflamatie perivascularã periglomerularã. Col. H.E. x 200

Figura 5. Inflamatie perivascularã, distrofie glomerularã. Col. H.E. x 200

• Inima. Modificãrile s-au evidentiat la aproape toate animalele din lotul intoxicat 30 zile, prezenta acestora fiind mai rarã la lotul intoxicat cu droperidol – 90 zile:
– reactie inflamatorie cronicã interstitialã;
– infiltrat inflamator cronic interstitial;
– infiltrat interstitial cu multe mastocite.

• Ficat. La majoritatea animalelor se constatã modificãri evidentiate mai ales la durata de 30 zile (figura 6):
– infiltrat inflamator cronic în spatiul portal;
– numãr mare de mastocite.

• Rinichi. S-au constatat modificãri mai întinse în parenchim, existente la mai multe animale intoxicate decât la loturile cu haloperidol, dupã ingerarea zilnicã a neurolepticului pe durata de 30 si, mai ales, de 90 zile (figurile 7-8):
– leziuni nespecifice de distrofie tubularã;
– inflamatie perivascularã;
– hipercelulalizare glomerularã;
– infiltratie perivascularã;
– infiltratie pericalicealã si distrofie vacuolarã tubularã.

Figura 6. Citoarhitectonie usor modificatã, disparitie zonalã a hepatocitelor. Col. Tricr.G.S. x 100

Figura 7. Inflamatie perivascularã.Col. H.E. x 200

Figura 8. Corticalã renalã – leziuni distrofice ale tubilor uriniferi. Col. Tricr. G.S. x 400

c. La lotul intoxicat cu haloperidol + droperidol:

• Inimã. Modificãrile au fost prezente la majoritatea animalelor mai ales din lotul de 30 zile:
– infilatrat inflamator cronic interstitial;
– numeroase mastocite;
– reactie inflamatorie cronicã în spatiile perivasculare.

• Ficat. Modificãrile au fost frecvente la animalele din lotul cu duratã de 30 zile si mai putin frecvente la animalele intoxicate 90 zile (figura 9):
– infiltrat inflamator cronic interstitial;
– reactii inflamatorii în spatiul portal.

Figura 9. Infiltrat inflamator cronic interstitial. Col. H.E. x 100

• Rinichi. La administrarea combinatiei haloperidol + droperidol pe duratele de 30 si 90 zile se constatã reactii nespecifice, fãrã a exista leziuni mai pronuntate în urma combinatiei celor douã neuroleptice (figurile 10-11):

Figura 10. Medularã renalã – leziuni alterativ-distrofice. Col. H.E. x 100

Figura 11. Medularã renalã – necroze medulare.Col. PAS x 400

– inflamatie perivascularã;
– distrofie tubularã.

Loturile martor de la ambele durate de intoxicare nu au prezentat modificãri histologice la prelevãrile din creier, cord, ficat si rinichi.

Experimentele subacute si cronice de toxicitate cu neuroleptice pe sobolani s-au initiat în absenta la nivelul tãrii noastre a unor astfel de studii, dupã avizarea în consumul populatiei a preparatelor si pentru completarea aspectelor reiesite din studiul clinic, folosindu-se neuroleptice mai frecvent utilizate de bolnavii cu afectiuni psihotice endogene, separate sau sub formã de combinatii.

Bibliografie
1. Adler L. Duncane (1989) Akatisie: selective beta-blockers and rating instruments. Psychopharmacol. Bull., 3, 451-455.
2. Baldessarini R.J. (1996) Drugs and the treatment of psychiatric disorders: psychosis and anxiety, in Gootman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. edited by Hardman, J.G., Limbird, L.E., Molinoff, P.B., Ruddon, R.W., Gilman, A.G. New York, McGraw-Hill, pp. 399-430.
3. Domeney A.M., Arnt J., Costall B., Naylor R.J., Sanchez C., Smith A.G. (1994) Effect of sertindole on raised mezolimbic dopaminergic activity in the rat. Drug Development Res., 31, 175-185.
4. Gelder M., Dennis G., Mayou R. (1994) Oxford text book of psychiatry, Ed. Asoc. Psih. Liberi România, Buc. – Amsterdam, pp. 507-515.
5. Kane J.M., Marder S.R. (1993) Psychopharmacologic treatment of schizophrenia. Schizophr. Bull., 19, 287-302.
6. Marble A. (1993) Diabetic nefropaty, in: Strauss, M., Welt, L. Diseases of kidney, Edit. Little Brown, Boston, pp. 205-210.
7. Moussa B.H., Riederer P. (1997) Understanding Parkinson’s Disease, Scientific American, 1, 38-45.
8. Predescu V., Alexandrescu L. (1989) Psiholepticele. în: Predescu V. (red.) – Psihiatrie vol. I, Ed. Medicalã Bucuresti, pp. 480-553.
9. *** (1995) Psychofarmacology – The Fourth Generation Of Progress – Floyd E. Bloom, David J. Kupfer (eds.), Raven Press, New York.
10. Richelson E. (1985) Pharmacology of neuroleptics in use in United States, J. Clin. Psychol., 46, 8-14.
11. Sanchez C., Arnt J., Dragsted N., Hyttel J., Lembol H.L., Meier E., Perregaard J., Skarsfeldt T. (1991) Neurochemical and in vivo pharmacological profile of sertindole, a limbic-selective neuroleptic compound. Drug Development Res., 22, 239-250.
12. *** (1989) SAS/STAT User’s Guide, Version 6, 4th ed., vol. 1. Cary, NC, SAS Institute, 943.
13. Tamminga C.A., Dale J.M., Goodman L., Kaneda H., Kaneda N. (1990) Neuroleptic Induced Vacuous Chewing Movements as an Animal Model of Tardiv Dyskinezia: A Study in Three Rat Strains, 102, 474.
14. Wilson W.H., Claussen A.M. (1995) Seizures associated with clozapine treatment in a state hospital. J. Clin. Psychiat., 55 (5), 184-188.
15. Zosin G.D. (1978) Sindromul nefrotic. Ed. Medicalã Bucuresti, pp. 55-63.

***